06麻醉与肝脏

第 6 章 麻醉与肝脏 肝脏是机体中最大的实质器官，在维持机体内环境稳定中起重要作用，麻醉和麻醉药 对肝脏的影响，以及肝脏功能改变可能对麻醉产生影响，始终为麻醉科医师所关注。 第 1 节 肝脏解剖与生理 一 肝脏的解剖 肝脏是人体最大的实质性脏器，位于腹腔右上部，占右季肋部、腹上部一部分以及左 季肋部一小部分，其大小因人而异，一般左右径（长）约 25.8cm，前后径（阔）约 15.2cm，上下径（厚）约 5.8cm，肝脏重 1200-1500g，约占成人体重的 1/36。肝脏是由肝 实质和一系列管道结构组成。肝内有两个不同的管道系统。一个是 Glisson 系统，另一个 是肝静脉系统。前者又包含门静脉、肝动脉和肝管，三者被包裹于一结缔组织鞘内（称 Glisson 鞘） ，经肝脏脏面的肝门（称第一肝门）处出入于肝实质内。这三者不论在肝门或 肝门附近，都是在一起走行的。肝静脉是肝内血液的输出道，单独构成一个系统，它的主 干及其属支位于 Glisson 系统的叶间裂或段间裂内，收集肝脏的回心血液。没有独立的肝 静脉，左右中肝静脉经肝脏后上方的腔静脉窝（称第二肝门）分别直接注入下腔静脉。 过去人们常常以肝脏膈面的镰状韧带分界，将肝脏分为左、右两叶。这种肝脏的分叶 法与肝内血管分布并不相符合，因而不能适应肝脏外科的需要。现在临床上广泛采用的是 从门静脉系统分布提出的肝脏分叶、分段的概念。通过对 Glisson 系统或单独对门静脉系 统的灌注腐蚀标本进行肝内结构的研究表明，肝脏内存在有明显有裂隙，从而形成各叶段 间的分界线。肝脏有 3 个主裂，2 个段间裂和 1 个背裂，并依此将肝脏分成 5 叶 6 段。正 中裂将肝分成左、右两半肝；左半肝又被左叶裂分成左外叶和左内叶，右半肝又被右叶间 裂分成右后叶和右前叶；背裂划出了尾状叶。此外，左外叶被左段间裂分为上下两段，右 后叶也被右段间裂分为上、下两段；尾状叶被正中裂分为左、右两段，分别属于左、右半 肝。这种肝叶的划分法，对于肝脏疾病的定位诊断和安全地施行肝脏手术都有重要的临床 意义( 图 7-1)。 二 肝脏的血液循环 肝脏的血液供应非常丰富，是唯一有双重血液供应的器官；其一是门静脉，主要接受 来自胃肠和脾脏的血液；另一是腹腔动脉的分支之一肝动脉。门静脉与肝动脉进入肝 脏以后，反复分支，在肝小叶周围形成小叶间静脉和小叶间动脉，进入肝血流窦中（肝毛 细血管） ，再经中央静脉，注入肝静脉，最后进入下腔静脉而回心脏。 正常人心排血量的 25%进入肝脏， 肝血流量每分钟约为 1275- 1790ml/1.73m2，100ml/min/100g，其中 70%-80%来自门静脉，仅 20%-30%来自肝动脉，而 供应肝脏的氧含量则相反。肝动脉输入血量不多，但其压力高15.6kPa（120mmHg），血 中含氧量多，氧张力为 85%；因门静脉血流已经门脉前器官与组织（胃、肠、脾、胰）等 的充分摄氧（图 6-2） ，故门静脉压力为 0.78-1.56kPa(6-12mmHg)，氧张力仅约 30%。因此 肝脏所需的氧，主要来自肝动脉，一般认为肝动脉供给肝脏所需氧量的 60%-80%。 图 6-1 肝脏的分叶分段 图 6-2 肝脏的血液循环 2 门静脉位于肝十二指肠韧带内，其右前方有胆总管，前方有肝动脉。在肝门横沟处分 为左、右干入肝。门静脉左干一般可分为横部、角部、矢状部和囊部。整个左半肝和尾状 叶左段的门静脉血管均由这四个部发出，门静脉右干较左干短而略粗，沿肝门右切迹进入 肝实质分布于整个右半肝。 门静脉由肠系膜上静脉和脾静脉汇合而成：前者收集空肠、回肠、升结肠和横结肠的 静脉血液；后者除收集脾脏的血液外，还接受肠系膜下静脉的血液。肠系膜下静脉又收集 降结肠、乙状结肠及直肠上部的静脉血液，胃、十二指肠和胰头的血液又通过胃冠状静脉、 幽门静脉、及胰十二指肠静脉直接注入门静脉。门脉血流虽然氧含量较低，但其富含胃肠 道吸收而来的营养成分，其流量受到门脉前腹腔器官动脉血流的直接影响。肝血窦前括约 肌（毛细血管前）调节门脉血流的肝内分布，而决定门脉系统的压力的根本部位是门脉后 括约肌。门脉前后括约肌的平衡决定了肝血管内的压力。静脉壁平滑肌调节静脉的顺应性 及血流量。调节血管阻力及顺应性的括约肌及血管壁平滑肌均受通过 受体起调节作用的 交感神经支配。 门静脉系统的两端属毛细血管网，因而构成身体内独立的循环系统，它与体循环之间 有四处主要交通支，即胃冠状静脉与食管下端静脉丛吻合；肠系膜下静脉到直肠上、下静 脉与肛门静脉吻合；脐旁静脉与腹壁上、下深静脉吻合，在腹腔后，肠系膜静脉分支与下 腔静脉分支相吻合，这些吻合支在平时很细小，血流量很少，临床意义不大，但在门静脉 高压时，则吻合支扩大，大量门静脉血液流经此吻合支进入体循环，特别是食管下端静脉 扩大，壁变薄，可引起破裂大出血。 肝脏又是一个巨大的贮血器官，肝静脉阻力的升降往往伴随着肝内血容量的急剧变化。 这种贮血功能也受交感神经的调节。例如，术中大出血时，肝脏可以“挤出”500ml 额外 的血液进入体循环。麻醉药物对植物神经功能都有抑制作用，而亦干扰了这种代偿作用。 所以在出血得不到及时补充时，易导致机体的失代偿状态。肝病患者均对儿茶酚胺敏感性 降低，血中胰高糖素浓度升高。所以这类患者通过交感神经调节作用代偿出血及低血容量 的能力降低：（1）血液从肌内及腹腔循环转移至心脑等重要脏器；（2）血液从腹腔贮血 部分进入中央循环：（3）毛细血管系统的收缩。 肝动脉从腹腔动脉发出后，称为肝总动脉，到达十二指肠第一部之上方，先后分出胃 右动脉和胃十二指肠动脉，此后本干即称为肝固有动脉，在肝十二指肠韧带内与门静脉， 胆总管共同上行。肝固有动脉位于胆总管内侧，门静脉前方，在其进入肝门之前，即分为 左、右肝动脉。肝动脉在肝内的分支、分布和行径，基本上与门静脉一致，但要比后者不 规则得多。肝动脉血流的调节的主要部位在于肝动脉的细小分支。通过其局部及内在的机 制调节肝动脉血流以代偿门脉血流的变化，这一现象又被称为“动脉缓冲应激” 。门脉血流 下降往往伴随着肝动脉血流的代偿性增高以保持肝脏的氧供（肝细胞功能所必须）及总肝 血流（主要在肝脏代谢的外源性及内源性化合物的廓清所必须） 。这种肝动脉血流的自动调 节作用涉及神经、肌肉、代谢等机制及门脉血流的流量及其化学成分的变化。如门脉血流 中 pH 及氧含量下降，即使门脉血流不变也会伴随肝动脉血流增加的效应。 “洗出”理论提 示肝组织自生的腺苷起了重要的桥梁作用。当门脉血流下降时，这种有扩血管作用的腺苷 在肝内就会蓄积，从而导致了肝动脉的扩张。而门脉血流升高时加快了这种扩张因子的洗 出，而对肝动脉效应就减弱。 肝静脉系统的形态结构、分支、分布较 Glisson 系统简单，变异情况较肝动脉复杂。 肝静脉系统包括左、右、中三支主要肝静脉和一些直接开口于下腔静脉的小肝静脉，又称 为肝短静脉，三支主要肝静脉则靠近肝脏的脏面，直接注入下腔静脉的左、右前壁。在肝 3 内肝静脉的行径与门静脉、肝动脉和肝管相互交叉，如合掌时各指相互交叉一样。肝右静 脉走在右叶间裂内，肝中静脉走在正中裂内，肝左静脉的主干虽不在左叶间裂内，但其叶 间支仍走在左叶间裂内。肝静脉血流直接影响心脏的血液回流量，所以它是决定心排量的 一个主要因素，而肝静脉血流几乎不受代谢因子及其本身血管平滑肌作用的影响，所以决 定肝血流的最根本的因素就是 受体介导的交感神经功能。肝脏及肝脏的血管系统对调节 体液平衡也起到极其重要的作用，即使肝静脉压很小的变化，也会使大量的液体转移至淋 巴或直接漏出肝脏表面进入腹腔，其中约含 80-90%的血浆蛋白质。 三肝脏的神经 在肝十二指肠韧带内，有丰富的植物神经纤维，形成神经丛，可分为肝前丛与肝 后丛。 肝前丛的交感神经来自左腹腔神经节，其节前纤维来源于左侧交感神经干第 7-10 胸神经节。 副交感神经直接由左迷走神经发出。肝后丛的交感神经来自右腹腔神经节，节前纤维来源 于右侧交感神经干第 7-10 胸神经节，副交感神经由右迷走神经发出，穿过右腹腔神经节内， 分布到肝后丛。肝前后丛均发出分支到肝外胆道系统，大部分神经纤维随肝动脉进入肝内。 肝脏内神经分布很丰富，随血管的分布而分布，在血管及肝小叶间形成神经丛，进而分 布到肝小叶内，形成分支状神经末梢附于肝细胞及肝窦状隙内皮的表面。肝动脉和门静脉 由交感神经支配，而胆管系统则同时受交感和副交感神经调节。 此外，右膈神经的感觉纤维也分布于冠状韧带、镰状韧带及附近的肝包膜内，尚有部分 纤维与肝前后丛结合,随肝丛的纤维分布到肝内及肝外胆管系统。因此，肝胆疾患引起的肝 区痛和胆绞痛，可放射至右肩部。 四 肝脏的代谢功能 肝脏可合成及分泌许多不同的物质，其中最重要的就是胆红素。当红细胞膜破裂，释 放出的血红蛋白被网状内皮细胞吞噬。释放出珠蛋白后即成为血红素，血红素在微粒体血 红素加氧酶的催化下生成胆绿素，胆绿素在胆绿素还原酶的作用下生成游离胆红素释放入 血浆。并与血浆白蛋白形成复合体，便于在血液中运输或进入肠液，血中胆红素以“胆红 素白蛋白”的形式运输到肝脏，很快就被肝细胞摄取。肝细胞的这种摄取功能很强，大 约只需 18 分钟就可从血浆中清除 50%的胆红素，因此，肝功能正常时血浆中胆红素浓度很 低。肝细胞的内质网含有胆红素葡萄糖醛酸基转移酶，它可催化胆红素与葡萄糖醛酸结 合，形成胆红素葡萄糖醛酸。胆红素经上述转化后，即从极性很低的脂溶性游离型变为极 性较强的水溶性化合物，容易从胆汁排泄入小肠，很少部分则直接经肝窦状隙入血。结合 胆红素进入肠道后在肠道细菌的作用下，先脱去葡萄糖醛酸再逐步还原成胆素原族化合物 即尿、粪胆素原，粪胆素原在肠道下段与空气接触后被氧化成粪胆素，随粪便排出。 高胆红素血症可分为非结合型高胆红素血症和结合性高胆红素血症。前者可能由于胆 红素过度合成或肝脏对胆红素的转运障碍所致，例如溶血、大血肿、红细胞的无效合成。 后者主要由于肝胆管阻塞引起的肝脏对胆红素清除障碍所致。任何影响肝脏摄取及结合胆 红素的疾病均会引起高胆素血症。例如新生儿黄疸、遗传性 Gilbert 氏病和 Crigler-Najjar 综 合症等。非结合型高胆红素血症可能会引起严重神经功能障碍很快引起致死性肝性脑病， 而结合型高胆红素血症没有显著神经毒性。 胆红素对很多生物酶均有毒性。这种毒性作用可见于异常高浓度的胆红素血症，并经 补给白蛋白后得到改善。胆红素可影响线粒体的氧化磷酸化，胆红素神经毒性的机制可能 由于胆红素与介导的 ATP 酶的活性变化及蛋白合成及细胞生长的抑制所致，胆红素更可能 影响生物膜的功能。 肝脏在碳水化合物代谢方面主要起到血糖稳定作用，即餐后将单糖转化为糖原而贮存 即糖原合成作用，而在饥饿状态下，将糖原分解为葡萄糖即糖原分解作用或将非糖物质转 4 化为葡萄糖即所谓的糖原异生作用。所以肝功能障碍时易引起低血糖，糖耐量降低及血中 乳酸、丙酮酸增多。 肝脏与机体的蛋白质代谢的关系极为密切。它是人体合成和分解蛋白质的主要器官， 也是血浆内蛋白质的最重要来源，肝脏合成的蛋白质包括肝的组织蛋白、各种酶蛋白、纤 维蛋白原、凝血酶原、凝血因子和大部分血浆蛋白。肝内蛋白质的分解可能主要在溶酶体 中进行，分解为氨基酸，大多数必需氨基酸是在肝内代谢，而支链氨基酸主要在肌肉内通 过转氨基作用而降解。所以肝功能障碍时易引起低蛋白血症，增加游离药物的浓度，增强 药物的作用。并引起血浆氨基酸特别是芳香族氨基酸含量增高，导致肝昏迷而对镇痛镇静 药物特别敏感。 肝脏的其它代谢功能包括脂类代谢、铁的储存、维生素及其他一些物质的代谢以及肝 脏的吞噬免疫功能。 五 肝脏的药理学作用 肝脏的药代动力学主要是指通过生物转化或以原型分泌入胆汁的方式清除外源性或内 源性化合物。肝脏的药物清除受不同机制的影响，最主要的影响因素有肝血流的变化及肝 细胞生物转化及分泌功能，后两者称为内在廓清，肝血流及肝细胞功能对肝病患者或经历 肝脏手术的病人尤其重要，其他影响药代的因素包括药物结合功能即游离药物与结合药物 的比例以及药物的分布容积。这些机制对一个进行性肝病患者来说也很重要。 有关进行性肝病患者应用咪达唑仑的药代动力学研究各家研究报导结果各异。有一研 究证明在肝硬化患者该药的清除半衰期是降低的，而另一研究则证明影响较小。单次剂量 芬太尼及丙泊酚在肝病患者与正常肝功患者之间其药代动力学无差异，仅清除半衰期略有 差异。这一结果提示在进行性肝病患者重复多次应用该类药物后，其药物清除速率减慢， 有增加药理作用之虑。另外，由于与蛋白结合比例减少特别是在内源性结合抑制剂胆红素 蓄积时，由于游离药物增加，而使药理作用增强。在进行性肝病患者应用咪达唑仑时药理 作用增强就属这样的情况。 就硫喷妥钠而言，在肝硬化患者其总血浆清除率及表观分布容积不变，所以其清除半 衰期不延长。硫喷妥钠清除不依赖于肝脏的血流。但是，由于非结合游离药物浓度增加， 所以单次剂量应用该药显示较强的药理作用。 有关肝病患者吗啡的药代动力学研究多有矛盾。有研究发现肝病患者与健康志愿者之 间吗啡药代动力学无甚差异，但也有报道肝病患者与健康志愿者相比，吗啡及其代谢产物 的清除半衰期是延长的。 一些研究表明，肝硬化患者尤其是有肝昏迷史者比普通人群对吗啡及氯丙嗪更加敏感， 也有研究表明同样血浆浓度的地西泮在严重肝病患者比普通人群显示更强的药物作用。但 是，有证据表明，严重肝硬化及门脉高压病人对儿茶酚胺的敏感性实际上是降低的。门脉 高压病人血浆胰高糖素是升高的，胰高糖素会降低血管对儿茶酚胺的敏感性，所以肝硬化 病人不象正常人那样对儿茶酚胺敏感。也就是说这类病人吗啡及苯二氮卓类药物应减量， 一些血管活性药如加压素等应增加剂量。 严重肝硬化患者需要更大剂量的筒箭毒碱和泮库溴铵才能达到普通病人相同程度的肌 松。因为肝硬化患者筒箭毒碱和泮库溴铵有较大的分布容积，主要由于该类病人有较高浓 度的 球蛋白，这种与球蛋白结合的筒箭毒碱和泮库溴铵增多，而游离药物相对较少。 一方面，许多肌松药均从胆汁分泌，在肝硬化及阻塞性黄疸病人其分泌速度显著减慢,从而 使肌松药的作用时间明显延长。 第 2 节 麻醉药物在肝脏的代谢 肝脏是维持生命活动，进行物质代谢和能量代谢的重要脏器。而围手术期患者使用的 绝大部分药物都要在肝脏进行生物转化，参与相反应的主要酶类是由一个庞大的基因家 5 族编码控制的依赖细胞色素 P450 的混合功能氧化酶系统，其中主要成分是细胞色素 P450。1958 年由 Klingberg 和 Crfinkle 鉴定出它在还原状态下与 CO 结合，在波长为 450nm 处有一最大吸收峰，故名之。此酶涉及的底物广泛，可代谢数千种化合物，包括内 源性物质（如脂肪酸、类固醇、前列腺素和酮类）和大部分外来物质（如食物添加剂、各 种药物及致癌物） 。药物作用受种属、性别、年龄、应激状态及合并用药等因素的影响早为 人所知，药理作用的差别与肝 P450 活性密切相关。细胞色素 P450 还具有广泛的生物学意 义，与疾病、肿瘤易感性及机体耐药性的产生有着密切关系。 麻醉药通常有数条代谢途径，其目的是将脂溶性的、有活性而无法排出的药物转变成 水溶性的、灭活的物质从而能够通过肾脏或胆道排出体外。药物代谢通常涉及两相反应， I 相反应包括氧化、还原、羟化和水解主要通过细胞色素 P450 进行氧化或羟基化反应。这 些酶的代谢产物可能活性已较小也可能反应性较好甚至是有毒物质。通常 I 相反应产物尚 需进一步行 II 相反应，即与谷胱甘肽，葡萄糖醛酸或硫酸根等结合。咪达唑仑就是一个典 型的通过 I、II 相反应代谢的药物，即先转化为 1-羟基咪达唑仑，再转化为 1-羟基咪达唑 仑葡萄糖醛酸（图 6-4） 。 另一些麻醉药物则主要通过 II 相反应代谢，如吗啡代谢为吗啡 3-葡萄糖醛酸（M-3- G）及吗啡-6-葡萄糖醛酸（ M-6-G） ，值得注意的是许多药物有数条代谢途径，事实上药物 常在这些途径中转换代谢方式。 P450 及其它 I 相反应酶的表达较 II 相反应酶要少而且更易受各种病理生理因素的影响， 如前者含量减少，后者将缺乏底物而导致药物不能代谢。因此药物代谢的速度主要由 I 相 反应酶的量及功能决定。 咪达唑仑 1-羟基咪达唑仑 I 相代谢 药物 代谢产物 I 氧化 葡萄糖醛酸 还原 糖苷 羟化 硫酸根 水解 甲/乙基化 氨基酸 脂肪酸 吗啡 代谢产物 II 葡萄糖醛酸吗啡 1-羟葡萄糖醛酸咪达唑仑 图 6-3 药物代谢途径示意图 一 P450家族 P450家族包括 CYP1A1、CYP1A2 和 CYP1B1 三种同工酶蛋白，与大多数化学致癌 物的“增毒”作用有关,与临床常用麻醉药物的代谢关系不大。 二 P450家族 P450家族是目前已知的细胞色素 P450 同工酶中最大最复杂的家族，包含着 2A、2B 、2C、 2D、2E 和 2F 等众多亚族，其中以 CYP2D6 和 CYP2E1 与麻醉药的代谢关 系密切。 CYP2D6 能代谢多达 60 多种常见临床药物，包括抗焦虑药、镇咳药、抗心率失常药 6 和抗高血压药等，典型的底物如可待因、曲马多、卡托普利、美托洛尔等等。CYP2D6 的 一个突出特点是遗传多态性，7-10%的白种人由于无效的等位基因而成为慢代谢者（ PM） ， 在中国人和日本人中 PM 约占 1%。Jerling 等研究表明纯合子高代谢者（EM）口服苯二氮 卓类药物奋乃静后的清除速率是 PM 个体的 3 倍。另外，可待因转化为吗啡也由该酶催化， 因此，在白种人群中 10%的 CYP2D6 功能缺陷者，其可待因镇痛作用就极差。这种遗传多 态性在临床上可表现为药物作用强度和时效的显著差异，甚至在特定情况下 PM 者还会发 生药物蓄积中毒现象。 CYP2E1 在人和哺乳动物的肝脏中表达个体差异较小，该酶主要参与乙醇、丙酮、氯 仿等小分子的代谢。临床常用的卤族类挥发性麻醉药虽大部分以原型排出体外，但尚有部 分经 CYP2E1 催化代谢，其中最典型的是氟烷。后者在体内约有 12-20%的代谢率，根据不 同的氧分压，CYP2E1 通过两条途径代谢氟烷：在氧充足的条件下，氟烷由 CYP2E1 催化 降解为稳定的终产物三氟乙酰乙酸（TFAA） ；如氧分压下降，氟烷还原代谢显著，与 CYP2E1 结合后被一个单电子还原，释放出溴离子，既形成 CF3CHCL 自由基，并可进一步 还原为 2-氯-1,1- 二氟乙烯（CDE ）和 2-氟-1,1,1-三氟乙烷（ CTF） 。安氟烷和异氟烷在体内 代谢率较低，约为 2.5-8%，最近 Kharasch 等用 CYP2E1 特异性抑制剂戒酒醇证实异氟烷主 要通过 CYP2E1 分解为三氟乙酸和无机氟。七氟烷在体内的生物转化率较安氟烷和异氟烷 低，地氟烷则几乎不通过 P450 催化而主要以原型排出体外。 另一个值得注意的现象是卤族类挥发性麻醉药不仅是 P450 的底物还能诱导肝药酶。 已经证实氟烷，安氟烷、异氟烷和七氟烷使肝细胞色素 P450 酶活性增加，表现为氧化反 应产物无机氟和有机氟化物的血中浓度明显增加。 三 P450家族 CYP3A 是人肝脏中含量最丰富的 P450 形式，在某些个体可达到总 P450 含量的 60%。该亚族主要有 CYP3A3/3A4、CYP3A5、CYP3A7 四种同工酶，其中 CYP3A3/3A4 为 主要组成形式，肝脏中尤以 CYP3A4 为主。它主要通过 C-或 N-脱烃和 C-羟化反应来完成 药物的代谢。该酶底物覆盖面极广，如地西泮、咪达唑仑、芬太尼、阿芬太尼、胺碘酮、 奎尼丁、硝苯吡啶、丙咪嗪以及免疫抑制剂环孢霉素 A 等。可以说从致癌物黄曲霉素 B1 到大多数临床口服药物的生物转化，都有 CYP3A 的参与。因此一般认为它是参与口服药 物首过效应的主要酶系，也是造成药物间相互作用的重要原因。 丙泊酚在肝内主要与葡萄糖醛酸和硫酸根结合或降解为醌类代谢产物， CYP3A4、CYP2C9 、CYP2A6 等多种 P450 同工酶均能代谢丙泊酚，只是代谢率较低而且 在底物浓度明显高于临床血药浓度时这一效应才有意义。临床剂量的丙泊酚能抑制阿芬太 尼和舒芬太尼的氧化代谢。丙泊酚通过对 CYP3A4 的竞争性抑制作用能显著降低咪达唑仑 的清除速率。 第 3 节 麻醉对肝血流及肝氧供氧耗的影响 肝脏本身调节血管张力的作用甚微。肝血流量的变化取决于：体循环的动脉压（肝 动脉压） ；内脏血管阻力（门静脉压） ；中心静脉压（肝静脉压） 。麻醉和手术对这三者 都可能有影响，从而使肝血流减少。健康人在麻醉和手术中，肝血流虽减少，但不致引起 肝脏缺氧、乏氧代谢或对肝功能产生明显影响。可是，对肝血流量已经受损害的肝硬化病 人，这种医源性肝血流量减少极为有害。肝血流量的减少可以解释潜伏期或已罹病毒性肝 炎病人为何全麻后会发生暴发性肝坏死。所以在肝脏手术或肝病病人的非肝脏手术中，应 尽量维持肝血流量的稳定。 肝血流量与肝灌注压成正比，而与内脏血管阻力成反比。也就是说，全身循环状态的 变化是影响肝血流的主要因素。肝病病人由于有以下诸多方面的特殊性，所以在麻醉和手 术中更易造成对全身循环的影响而间接影响肝血流：解剖特点：正常肝脏血管丰富，其 7 血流量占心排血量的 25%，肝脏血管解剖特点又使术中控制失血困难。门静脉高压：肝 硬化病人在其硬化病理过程中丧失大量血管，从而造成许多小肝静脉闭塞，血流回流受阻， 导致门静脉高压。胃肠道周围血流多处形成门脉-体循环分流，静脉回流多，所以机体处于 继发性高心排血量的循环状态，术中失血明显增多，渗出尤其突出。凝血障碍：肝细胞 病变病人往往存在凝血及抗凝机制的缺陷。蛋白质合成抑制使纤维蛋白原、凝血酶原、第 V、VII、IX 和 X 因子减少。严重门脉高压合并脾肿大时，还可有血小板减少症。单纯阻塞 性黄疸使维生素 K 吸收障碍，导致凝血酶原缺乏。腹水：大量腹水造成腹内压增高，CVP 增加，呼吸受限，胸内压升高，病人感到窘迫或不适。术前数小时应放腹水，但麻醉科医 生应警惕突然放腹水而致腹内压迅速降低，造成一过性静脉回流突然减少，而使心排血量 减少，血压下降。阻塞性黄疸和心动过缓：阻塞性黄疸病人因胆盐的作用可引起心动过 缓，若未用阿托品，术中牵拉内脏时心动过缓将更为明显。 此外，除麻醉药本身对肝血流影响外，两个因素最值得加以考虑：其一是交感神经的 活动。凡增加交感神经活动的因素，使内脏血管收缩，血管阻力增加者，均可使肝血流量 下降。如麻醉过浅，气管插管或手术操作造成的应激可使内脏血流减少而影响肝血流。而 麻醉过深，造成循环过度抑制，则可导致继发性肝血流量下降。其二是缺氧和二氧化碳蓄 积。二氧化碳对肝脏血管床的直接作用使其扩张而增加肝血流量：但二氧化碳可兴奋交感 神经中枢，使内脏血管阻力增加，从而减少肝血流量。有报道认为，在氧化亚氮-氧麻醉合 并二氧化碳蓄积时，主要表现为二氧化碳对内脏血管的间接作用，而减少肝血流，氟烷麻 醉合并二氧化碳蓄积时，主要表现出二氧化碳对内脏血管的直接作用，而使肝血流量增加。 氧化亚氮-筒箭毒碱麻醉时，过度通气形成低碳酸血症使肝血流量减少，可能是由于过度通 气本身反射性地引起内脏血管收缩的结果。 几乎所有的麻醉药都对肝脏产生一定的影响，只是影响程度轻重不等而已。 一 吸入全麻药 氧化亚氮-氧麻醉时，肝血流量无明显改变。乙醚麻醉时，有引起肝血流减少的报告， 但也有一些实验结果提示肝血流量不变，甚至有所增加。其他吸入麻醉药几乎都使肝血流 量不同程度地减少。氟烷使肝动脉血流和门静脉血流均显著减少,这是继发于氟烷心排血量 （CO）和平均动脉压（MAP）的抑制所致。但是有研究证明，氟烷使肝动脉血流的下降程度 超过 MAP 和 CO 的下降程度，同时证明氟烷可使肝动脉阻力增加，肝内血管阻力升高，肝微 循环血流减少，血流速度缓慢。此外，对氟烷麻醉病人进行肝动脉造影发现，肝动脉血管 床明显收缩，说明氟烷所致肝血流下降，除继发于 MAP、CO 下降外，还与增加肝循环阻力 有关。 有关安氟烷对肝血流影响的研究不及氟烷广泛。一般认为安氟烷稍优于氟烷。安氟烷 可通过门脉前血管的直接扩张作用而使门脉血流减少。对肝动脉血流的影响，结果不一。 有报道肝动脉血流于浅麻醉时无改变，深麻醉时则减少。 异氟烷对血流动力学影响的研究显示其血管扩张作用明显。异氟烷对门静脉前血管床 和肝动脉均有扩张作用，从而使门脉血流减少，肝动脉血流增加，两者互补的结果使总肝 血流相对稳定。 七氟醚的血流动力效应类似异氟烷。有报告 1.5MAC 七氟醚可使犬肝动脉及门脉血流 分别减少 25%和 27%。 二 静脉麻醉药 静脉注射硫喷妥钠，安泰酮（althesin）和依托咪酯（etomidate）均可使总肝血流 下降。大剂量静脉注射可能系通过循环的过度抑制而降低肝血流量，而较低剂量则可能通 过对肝动脉和肠系膜动脉的直接收缩而降低肝血流量。其他巴比妥类静脉麻醉药仅在深麻 醉时因动脉压下降而使供肝血流减少。氯胺酮具有心血管兴奋作用，而使肝血流量增加。 8 神经安定镇痛麻醉时，循环功能相对稳定，肝血流量无显著改变。 三 局部麻醉药 局麻药用于脊麻和硬膜外腔阻滞时，对肝血流量的影响与阻滞平面有关，并随外周动 脉压下降而减少达 23%-33%。有报道感觉阻滞平面在胸 4以下，肝血流量约下降 20%；高于 胸 4则下降较显著。Kennedy 等观察到硬膜外腔阻滞时，肝血流量的改变因局麻药中是否含 有肾上腺素而异。使用不含肾上腺素的 2%利多卡因，阻滞平面达胸 5时，肝血流量减少 26%， 他们认为这是由于血中利多卡因（2-3mg/L）引起内脏血管阻力增加的结果。而当使用含肾 上腺素（1:20 万）的 2%利多卡因时，由于吸收入血液循环中肾上腺素的作用，心排血量增 加，内脏血管阻力减少，肝血流量维持不变；30min 后，肝血流量随平均动脉压下降而减 少 23%。各种麻醉停止使用后 1-2h 内，肝血流量恢复到麻醉前水平。 四 麻醉对肝氧供、氧耗的影响 麻醉对肝氧供的影响，也是通过影响肝血流量和影响门脉前组织摄氧两条途径。 有关吸入麻醉药对肝氧供的影响的研究表明，氟烷显著减少肝氧供。1.5MAC 氟烷麻醉 后，肝氧供减少 50%左右。氟烷对门脉前组织的氧耗无明显影响，而肝氧耗减少。氧供和 氧耗比无明显改变或轻度下降。对氟烷麻醉时肝氧耗减少的原因及意义有不同解释。有人 认为，肝氧耗受氧供制约，供氧减少后，氧耗自然下降，以免肝细胞缺氧，属机体的保护 性反应。也有人认为肝氧耗量下降与氟烷对肝细胞器结构和功能的损害有关。安氟烷麻醉 时肝氧供较氟烷略好，肝氧耗无改变或轻度减少。异氟烷麻醉时，肝氧供最佳，肝氧量保 持不变，甚至增加。七氟醚使氧供氧耗指标改变的意义以肝氧耗量最重要，因其反映肝细 胞活动情况。异氟烷和七氟醚不抑制肝细胞氧耗，说明两药对肝细胞内呼吸及代谢影响不 大。吸入麻醉药对肝血流动力，氧供、氧耗的影响，以氟烷最强，安氟烷次之，异氟烷和 七氟醚较小。临床遇肝功能减退病人需行麻醉时，以选择对肝血流动力，氧供耗影响较小 的药物为好。 第 4 节 吸入麻醉药与肝功能 一概述 氟烷最初应用于临床的时候被认为是一种非常安全的药物，最初的动物研究认为氟烷 几乎没有什么肝脏毒性，早期的临床研究也支持这种观点。但 1958 年报告了第一例吸入氟 烷麻醉后引起的肝坏死。到 1963 年，5 年之中全世界就报告了 350 例“氟烷性肝炎”的病 例。临床上可以粗略地把氟烷肝毒性分成两型。一种是麻醉后约 20%的病人引起轻度的肝 功能紊乱，临床上以 AST、ALT、GST 等肝酶增高为主要表现，为型氟烷性肝炎，可能与 氟烷的还原代谢，以及产生自由基和脂质过氧化作用有关。更严重的是约有 1/3500040000 例氟烷麻醉病人术后会引起暴发性肝坏死，临床上表现为高热，黄疸和严 重的转氨酶升高，即型氟烷性肝炎，可能与氟烷的氧化代谢和自身免疫反应有关，约 75%的 病例无法控制病情而死亡。氟烷性肝炎的诊断标准主要有：1.麻醉后 3 星期内出现不明原 因的发热、黄疸；2.术前无肝病史；3.排除其他肝毒性原因（肝脓肿、术中低血压、病毒 性肝炎、巨细胞病毒及 Epstein-Baer 病毒感染） ；4.用酶联免疫吸附法（ELISA）检测到血 清中抗三氟乙酰乙酸(TFA)抗体。 现广泛使用的安氟烷、异氟烷等其他卤族吸入麻醉药与氟烷相比，虽然肝毒性的发生 率有明显下降，但并未完全根除，而且这类药物与氟烷有相似的发病机制。安氟烷、异氟 烷等卤类吸入麻醉药在肝脏内只有氧化代谢途径，形成的肝损害类似于型氟烷性肝炎。 。 由于吸入麻醉药肝毒性临床表现的复杂性，以及各派研究者所使用的动物模型、研究方法 与途径的不同，形成了许多解释卤族戏入麻醉药肝毒性机制的观点。最主要的有代谢激活 学说、免疫学说和钙失衡学说。 9 二. 氟烷的肝毒性机制 卤代类挥发性麻醉药肝毒性具有相似的发病机制。为了开发新的吸入麻醉药，预见其 肝毒性的类似性，最终避免其肝毒性的发生，所以对其肝毒性机制的研究一直是世界麻醉 学领域的一大热门课题，概括起来主要有如下几种学说： （一）代谢激活学说 持此观点的学者认为，氟烷肝损害主要与其还原代谢有关。即所谓的代谢激活学说。 其基本要点为：（1）代谢激活。 （2）低氧。 （3）共价结合。 （4）脂质过氧化反应。 1代谢激活：各种因素所造成的细胞色素 P450 酶的激活，常见的如苯巴比妥、聚氯联苯 及氟烷自身的诱导，而使氟烷代谢增加。 2低氧：内质网周围氧分压需近 1mmHg 时，氟烷还原代谢加强。 3还原代谢产物的共价结合：低氧时氟烷代谢产物以共价键结合成 CF3CHCl 自由基并与肝 细胞膜磷脂脂肪链结合引起肝细胞膜功能障碍，同时 CF3CHCl 自由基与细胞色素 P450 共价 键结合，使细胞色素 P450 失活。 细胞色素 P450 是氟烷代谢的主要催化酶，氟烷在低氧条件下生成的还原性代谢产物首 先与细胞色素 P450 共价结合使其活性降低。CF 3CHCl 自由基共价结合所致的细胞色素 P450 的失活，并不直接引起肝细胞死亡。 4脂质过氧化反应： CF3CHCl 也能夺取多聚不饱和脂肪酸亚甲桥的氢而形成 CF3CH2Cl 的 共轭烯结构，同时释放出脂肪酸自由基；CF 3CHCl 自由基也能结合到脂双键的一个碳原子 上，使邻近的碳原子成为一个活性基因，从而形成脂肪酸自由基。在厌氧条件下 CF3CHCl 自由基形成率最高，但氧分压太低此自由基又不能激发脂质过氧化反应。所以，要使自由 基 CF3CHCl 激发脂过氧化反应，氧分压须低到足够能产生 CF3CHCl（10mmHg） ，而又要高到 足够自由基 CF3CHCl 激发脂肪酸自由基形成。 CF3CHCl 激发脂质过氧化反应导致质膜破坏及蛋白的失活，造成细胞内膜结构如内质网、 线粒体损伤，溶酶体酶释放，膜离子梯度破坏最终导致肝细胞死亡。 总之，代谢激活造成氟烷代谢增高是氟烷性肝炎发生的诱因，而低氧使氟烷还原代谢增 多，生成的 CF3CHCl 自由基与微粒体膜不饱和脂肪酸形成共价结合是氟烷性肝炎发生的关 键步骤，由 CF3CHCl 激发的脂质过氧化反应是肝细胞死亡的直接原因。 （二） 氧化代谢免疫学说 近年来的研究认为，卤类吸入麻醉药的肝毒性,包括安氟烷、异氟烷等吸入麻醉药，特 别是型氟烷性肝炎，与免疫学机制有密切的联系。氟烷性肝炎的免疫学机制主要认为氟 烷在氧充足的前提下在肝脏内经 P450 2E1 酶氧化代谢生成，在这反应过程中形成的卤化中 间产物能结合肝细胞内某些蛋白的赖氨酸残基，形成 TFA 蛋白复合物，这些内源性肝蛋白 由“自我”改变为“非我”肝细胞，最终导致肝坏死（图 6-4） 。 （三）钙失衡学说 有关氟烷性肝损害的经典学说，包括还原代谢激活学说和氧化代谢免疫学说，都不能完 满地解释氟烷性肝炎发病的全过程。所以，近几年又提出了钙失衡学说。 Farrell 等应用豚鼠模型发现，在豚鼠吸入氟烷后 24 小时，肝脏 Ca2+总量升高，肝脏微 粒体 Ca2+释放增加，而且这些变化程度与肝脏小叶中心坏死程度呈正相关。Taizzo 等应用 图 7-4 氟烷诱导肝细胞产生免疫应答的过程 10 化学发光 Ca2+探针 Fura-2 发现氟烷、安氟醚、异氟醚均能使原代培养大鼠肝细胞内游离 Ca2+增加，以氟烷最为明显。Taizzo 等还证实氟烷可增加恶性高热敏感猪的离体肝细胞和 离体大鼠肝细胞内贮存钙释放增加从而增加胞质游离钙。上海东方肝胆外科医院俞卫锋等 运用 45Ca2+标记及 Ca2+电镜细胞化学的方法证实氟烷一方面可使肝细胞内储存主要是内质 网释放 Ca2+增加，另一方面还促使肝细胞从细胞外摄取 Ca2+增加，表现为胞质游离钙及线 粒体钙负荷增加。预防性应用钙通道阻滞剂地尔硫卓（diltiazem ） 、尼卡地平（nicardipine） 、 维拉帕米（verapamil ）等，均可看到有降低肝损害的发生率及肝损害的严重程度。其实， 氟烷性肝炎的钙平衡失调学说与代谢学说并不矛盾，是互相联系互为补充的。发现钙通道 阻滞剂可抑制氟烷还原代谢，使激发脂过氧化反应的氟烷还原代谢中间产物 CF3CHCl 生成 减少，从而对氟烷性肝炎的发生起预防性保护作用。氟烷作为一种氧化剂，可能通过氧化 质膜或内质网膜 Ca2+-Mg2+-ATP 酶的二硫键或其他还不明的机制使胞质游离 Ca2+升高，后 者又激动氟烷还原代谢形成 CF3CHCl 自由基激发脂过氧化反应，造成细胞膜损伤；而细胞 膜屏障的破坏，又可使胞质游离钙的进一步升高。这种胞质游离 Ca2+升高与氟烷激发脂过 氧化反应的恶性循环的形成可能是氟烷性肝炎发生发展的基础。 三.其他卤族吸入麻醉药的肝毒性作用 安氟烷、异氟烷和地氟醚等卤族吸入麻醉药在体内只有氧化代谢途径（图 6-5） ，它们 都是通过肝脏内 P450 2E1 同功酶代谢，在体内的代谢率低于氟烷，分别为 2.4%、0.2%、0.02%。这些卤族吸入麻醉药在 P450 2E1 同功酶中氧化代谢也生成类似于氟 烷代谢中间产物的物质，同样可以结合肝细胞内的某些蛋白，在一定条件下可以激发机体 的免疫反应。只不过由于这些卤族吸入麻醉药在体内代谢率低，在一般情况下其中间产物 结合的肝蛋白可能达不到刺激机体免疫应答所需的阈值浓度。但对于一些高敏病人来说， 可能吸入很少的卤族麻醉药就会引起肝损害。 安氟烷、异氟烷和地氟醚等卤族吸入麻醉药，与氟烷有相似的结构，其肝毒性虽然减 少，但仍不能排除。吸入这些麻醉药引起肝毒性的病人以前不少都接受过氟烷，因此两者 可能有非常密切的联系。免疫学实验证实了安氟烷、异氟烷代谢过程中都能产生与 TFA 蛋 白类似的化合物，这些化合物能被氟烷性肝炎病人的血浆识别，因此可以提出这样一个解 释：个体吸入氟烷诱导免疫应答，再次吸入其他卤族吸入麻醉药后产生了“交叉致敏”现 象，即以前形成的抗体能够与现在生成的“非我”物质发生免疫反应，最终引起肝损害。 单独吸入安氟烷、异氟烷等不易引起肝毒性。 氟烷性肝炎病人大多数发生于再次接受氟烷麻醉术后，甚至有 28 年后再次使用氟烷麻 醉，术后死于急性肝功能衰竭。而其他的卤族吸入麻醉药引起的肝毒性以前也吸入过氟烷。 TFA 蛋白在诱导机体免疫应答过程中生成了一部分的记忆淋巴细胞，即形成了免疫记忆。 这种免疫记忆长期存在，这些记忆细胞下次接触特异性抗原后就能迅速增殖分化，发挥免 疫效应。因此，虽然儿科病人氟烷麻醉后肝损害的发生率比成人少 20 倍，但是仍有专家建 议儿童手术时尽量避免使用氟烷麻醉，以减少以后再使用卤族吸入麻醉药时可能引起的肝 毒性作用。 七氟醚的代谢产物为六氟异丙醇，其在人体内生成率极低，且与葡萄糖醛酸结合后失 活，生成的葡萄糖醛酸化合物- 六氟异丙醇几乎无毒性。七氟醚的代谢产物没有 TFA 生成， 图 6-5 安氟烷、异氟烷、地氟醚的氧化代谢及与肝细胞的酰化反应 11 因此，七氟醚几乎没有肝毒性。图 6-6 是对吸入麻醉药肝毒性机制的一个总结。 图 6-6 吸入麻醉药肝毒性机制 第 5 节 静脉麻醉药与肝功能 静脉麻醉药以及麻醉性镇痛药对肝脏的作用还未被深入研究。在狗的研究中发现，依 托咪酯静脉持续点滴可有时间依赖性肝动脉血流下降。但是，这些变化可能继发于其对全 身血流动力学的影响，依托咪酯及安泰酮可剂量依赖性地降低心排量及平均动脉压。但也 有报道认为依托咪酯及安泰酮在不影响心排量及平均动脉压的剂量范围即有降低肝动脉血 流量的作用。 在应用依托咪酯、丙泊酚、硫喷妥钠、咪达唑仑及安泰酮麻醉下进行小手术后未发现 有肝功能试验的异常，而氯胺酮麻醉时则发现血清中肝酶升高。而在同样上述药物麻醉下 行大手术后则可发现血浆中肝酶的明显升高。 麻醉镇痛药均能使 Oddi 氏括约肌痉挛而使胆道内压升高及剧烈腹痛。而在术中胆道 造影中未能证实这一结果。一般认为应用麻醉镇痛药发生 Oddi 氏括约肌痉挛的发生率将近 3%。在等效剂量下，芬太尼及吗啡增加胆管内压的作用最强，而盐酸哌替啶及镇痛新则此 作用较弱。Nalbuphine 则无 Oddi 氏括约肌痉挛作用。 有关进行性肝病患者应用咪达唑仑的药代动力学研究各家研究报导结果各异。有一研 究证明在肝硬化患者该药的清除半衰期是降低的，而另一研究则证明影响较小。单次剂量 芬太尼及丙泊酚在肝病患者与正常肝功患者之间其药代动力学无差异，仅清除半衰期略有 差异。这一结果提示在进行性肝病患者重复多次应用该类药物后，其药物清除速率减慢， 有增加药理作用之虑。此外，由于与蛋白结合比例减少特别是在内源性结合抑制剂胆红素 蓄积时，由于游离药物增加，而使药理作用增强。在进行性肝病患者应用咪达唑仑时药理 作用增强就属这样的情况。 就硫喷妥钠而言，在肝硬化患者其总血浆清除率及表观分布容积不变，所以其清除半 衰期不延长。硫喷妥钠清除不依赖于肝脏的血流。但是，由于非结合游离药物浓度增加， 所以单次剂量应用该药显示较强的药理作用。 有关肝病患者吗啡的药代动力学研究多有矛盾。有研究发现肝病患者与健康志愿者之 间吗啡药代动力学无甚差异，但也有报道肝病患者与健康志愿者相比，吗啡及其代谢产物 吸入麻醉药 肝血流干扰学说 肝氧供/氧耗失衡学说 吸 入 麻 醉 药 代 谢 方 式 还原代谢 氧化代谢 代谢激活学说 免疫学说 钙失衡学说 型 氟烷性肝炎 型 氟烷性肝炎 吸 入 麻 醉 药 肝 毒 性 肝线粒体 直接毒性学说 12 的清除半衰期是延长的。 三 麻醉药物对其他药物药代动力学的影响 麻醉药物能减慢许多其他药物的清除，主要是通过降低肝细胞代谢及分泌药物或减少 肝脏的血流而起作用。例如，氟烷显著降低咪达唑仑和丙泊酚的肝脏清除，氟烷麻醉时， 利多卡因的清除率显著降低，而安氟醚及氟烷对氨茶碱的清除影响不大。有关氟烷减慢其 他药物清除的报导很多。 安氟烷对硫喷妥钠的药代动力学影响甚微，异氟烷在这方面研究很少，但有报导异氟 烷可抑制氟烷的氧化代谢。氧化亚氮延长依托咪酯的半衰期，而咪达唑仑延长氯胺酮的半 衰期。 第 6 节 外科应激与肝功能 即使肝功能完成正常的病人大手术后亦可能呈现暂时的肝功能紊乱，多表现为血清 胆红素增高，血清中的肝功能内特有的酶异常，此种肝功能异常以术后 13 天最为显著， 710 天内恢复正常，对于这种术后肝功能异常与所使用的麻醉药物和不同的麻醉方法间并 没有明确的关系。麻醉手术后肝脏非器质性的暂时功能改变，实际上是机体在麻醉和手术 时经受应激反应的一部分，术前的肝功能的紊乱程度比麻醉更为重要。术前