5.12 .免疫疗法引入20多年是如何一步步异化的

免疫疗法引入 20 多年是如何一步步异化的 专家表示，目前监管已跟不上技术发展节奏 来源：南方都市报 2016 年 05 月 12 日 版次：AA01 作者：吴斌 卫 佳铭 21 岁滑膜肉瘤患者魏则西的离世，让其生前曾接受的“免疫细胞疗法”成为 众矢之的。此前多年，包括 CIK、DC-CIK 等免疫细胞疗法虽未经批准，却在 医疗机构普遍开展临床应用。“魏则西事件”引起舆论关注之后，国家卫计委再 度明令叫停，要求自体免疫细胞治疗技术按临床研究规定执行。 然而，此次事件还远未画上句号。北京大学医学部免疫学系副主任王月丹 说，长远来看，肿瘤患者的治疗需求永远在那里，“挡是挡不住的，需要靠疏导” ，要让细胞免疫治疗的临床应用有合法途径。一位免疫学研究专家也向南都记 者表示，此次事件本质上反映了，目前监管能力已经跟不上前沿技术发展的节 奏。简单叫停也不足以走出此前“上令下不行”的“失控”状态。事件后续如何善终， 考验着相关主管政府部门的公信力。 狭义的癌症免疫疗法，即免疫细胞疗法。其原理是在体外培养扩增或激活 患者的免疫细胞，让它们具有抗肿瘤活性，然后再输回患者体内，以此来杀死 癌细胞。D C - C IK 免疫疗法，就是属于免疫细胞疗法这个大类，而且是该疗 法中“比较早期的一类” 。 广义的癌症免疫疗法，是指用机体的免疫原理发展起来的技术和方法来治 疗癌症。包括三大内容，基于细胞的方法（cell-b a s e dtherapies），抗体疗 法（an-t i b o d ytherapies），细胞因子疗法（cy to kin etherapies）。 上篇 免疫细胞疗法在国内的“异化”之路 5 月 9 日，一名昵称“微黏王子”的知乎网友称自己是广州某医院的骨肿瘤科 医生，曾建议魏则西接受靶向药物治疗。在接受南都记者采访时，“微黏王子” 透露，据则西本人描述，接受生物治疗后的一段时间里，则西的病情确曾有好 转，并回到学校上课。此前有媒体报道，魏则西生前曾接受的 DC-CIK 技术， 在国外早已过时且疗效甚微，却因监管漏洞沦为国内部分医疗机构的摇钱树。 “众矢之的的 DC 和 CIK 治疗的确是上一代的免疫治疗方法，但过时不等于过期， 毕竟国内最好的骨与软组织肿瘤治疗中心也没得到使用 PD-1、CA R-T 等最新 的免疫治疗的批准”，“ 微黏王子”如是说。 引进之初的疗效之争 癌症免疫疗法一直被认为是抗癌的转折点。与手术切除以及直接攻击癌细 胞的化疗和放疗不同，免疫疗法旨在增强机体正常免疫系统对抗肿瘤的能力。 免疫细胞疗法则是其中一类，主要包括 DC、CIK、N K -T、T、CA R -T 细 胞等疗法。不过，D C 和 CIK 细胞并非是最早进入中国的细胞免疫疗法。第一 代技术名叫 LA K 细胞，即淋巴因子激活的杀伤细胞。 北京大学医学部免疫学系副主任王月丹告诉南都记者，20 世纪 90 年代初， 北京、上海的很多医疗单位都已在开展 L A K 细胞的临床试验。但对于 LA K 细胞的疗效，业内的评价却莫衷一是。一位参与首批免疫细胞治疗临床试验的 专家向南都记者透露，LA K 细胞在当时作为一种新的疗法，确实处于辅助或配 角的地位，但具有一定的疗效，且对应不同癌症类别和患者个体效果会有所差 异。 1990 年 12 月，身患肺癌的贺女士在广州南方医科大学肿瘤中心接受了细 胞免疫治疗临床试验：先是进行局部的治疗，将 LA K 细胞和基因重组细胞因 子 IL-2 注入胸腔，并抽去胸水。 1991 年 4 月，当胸水彻底消除后，便开始全 身的生物免疫治疗，即将 LA K 细胞和白细胞介素 -2（IL-2）注入静脉。这种全 身性生物免疫治疗每年两个疗程，前后共进行了 5 年，并于 1996 年重新回到 工作岗位。距离接受治疗，一晃 26 年过去了，目前贺女士的身体状况依旧良 好，她自己笑称“和正常人没什么两样”。 南方医科大学中西医结合医院（南医大肿瘤中心） 肿瘤科 罗荣城 当时，这一案例还曾在业内引起一场关于免疫细胞疗法疗效的激烈辩论。 贺女士的主治医师、南方医科大学肿瘤中心罗荣城教授认为，该患者的成功康 复正是得益于免疫细胞疗法。他称，LA K 细胞对晚期恶黑、肾癌病人和癌症胸 腹水病人的有效率达 30%，其中还有相当一部分可以完全治愈。但肿瘤学界其 他专家当时则发出不同声音：手术及化疗后的胸水和心包积液属是正常反应， 并不意味着癌细胞仍然存在。这部分专家认为，事实上手术及化疗已成功清除 患者体内的癌细胞，而后来的生物免疫治疗是在此基础上进行的康复治疗。 监管权限数易其手 疗效之争尚未得出结果，免疫疗法在中国就吃了第一张黄牌。1994 年底， 当时卫生部下发关于禁止 LA K 细胞制剂非法临床使用的通知，禁止了 LA K 细胞制剂非法临床使用，只允许在批准的情况下进行临床试验。贺女士参 加的临床试验，因为获得了有关部门的批准，并未终止。 20 年前的那份通知，与国家卫计委近日重申自体免疫细胞治疗技术仅按临 床研究的做法似乎有些异曲同工。仔细研读原卫生部的通知可以发现，在 90 年代，人体细胞制剂按照“药政法规”来监管。1998 年机构改革，原药政管理局 脱离卫生部，与原国家经贸委管理的国家医药管理局合并，成立国家药品监督 管理局。2003 年，又在此基础上成立“ 国家食品药品监督管理总局 ”。这是细胞 免疫疗法的监管权首次易手。 2003 年 3 月，接过权杖的“食药监总局”制定了 人体细胞治疗研究和制剂 质量控制技术指导原则，要求人体细胞治疗在投入临床前，要经过毒性试验、 致癌试验在内的安全性评价和体内/体外的有效性评价。可惜好景不长， 2005 年国家食药监总局的一场人事地震后，不再对这一领域进行监管。直到 2009 年 3 月，原卫生部发布 医疗技术临床应用管理办法，将自体免疫细胞治疗 技术（或称细胞免疫疗法）列为首批允许临床应用的第三类医疗技术。即安全 性、有效性尚需临床研究进一步验证，属于严格控制管理的医疗技术，并规定 由卫生部门进行准入审批。 自此，细胞免疫疗法的监管权再度回到了卫生部门手中，其间经历了 4 年 的监管真空期。工商信息显示，魏则西事件中涉及的上海柯莱逊生物技术有限 公司成立于 2007 年，正值 2005 至 2009 年间监管主体不明的时期。按照中国 的医疗监管体系，药品审批是药监部门的职责，医疗技术则归属卫生计生部门 监管。但免疫治疗中涉及的技术如何认定一直是一个没有厘清的问题。一位专 家分析认为，管理失控的原因之一在于管理人员没有相应的知识水平，“不明白 这个事情是什么，管理手段只有停和开，不明白怎么开放，应该停哪些，应该 走什么样的流程。” “第三类技术”开绿灯？ 2015 年 7 月，国家卫计委取消了第三类医疗技术临床应用准入审批有关工 作，要求医疗机构对本机构医疗技术临床应用和管理承担主体责任。取消上述 准入审批工作之后，对于一部分安全性、有效性确切，但是技术难度大、风险 高，对医疗机构的服务能力、人员水平有较高要求，需要限定条件（比如造血 干细胞、肿瘤深部热疗和全身热疗技术等）；或者是另外一些存在重大伦理风 险，需要严格管理的医疗技术（比如性别重置技术），医疗机构应当限制临床 应用。 针对上述两类医疗技术，国家卫计委也发布了限制临床应用的医疗技术 （2015 版），而曾经列入“ 首批允许临床应用的第三类医疗技术目录 ”中的自 体免疫细胞（T 细胞、N K 细胞）治疗技术，则未列入上述 2015 版的医疗技术 限制名单中，根据要求“要按照临床研究的相关规定执行”。这里的“有关规定”指 的是医疗技术临床应用管理办法，根据这一办法，第三类医疗技术的临床 研究，应当由国家卫生行政部门组织并进行论证和伦理审查，也就是说第三类 技术的临床研究，必须报卫生计生委审核同意，并由卫生计生委组织，各医疗 机构自行组织的临床研究不能直接应用。 2015 年 7 月之后，临床应用的大门被暂时关上了，只留下 “临床研究”这一 扇窗。但临床应用的口子放开 6 年来，各地的实际情况已着实不容乐观。2013 年，一位业内人士曾向媒体透露，除了 3 家部队医院通过了中国人民解放军总 后勤部卫生部的审批外，目前，尚无一家单位获卫计委批准。但涉足这一医疗 南方医科大学中西医结合医院（南医大肿瘤中心） 肿瘤科 罗荣城 技术，以及酝酿开展这一技术的治疗机构在全国已有 300 余家。新近有媒体披 露，这一数据目前已增加至 500 家。 下篇 “刹车”之后免疫疗法路在何方 主管部门试图重新掌控局面的同时，不少癌症患者却因为国家卫计委这一 暂时的“ 一刀切” 做法心凉了半截。上海交通大学历史系主任曹树基教授的妻子 2014 年 2 月被诊断为直肠癌 4 期，并有肝部、肺部、坐骨等多处转移。在经历 了 13 次静脉化疗，8 次口服药化疗，2 次肝部射频消融手术之后，已经控制的 病情又出现了反弹。于是，不愿放弃的患者和家属开始寻找生物免疫治疗。他 们没有采纳流行的 C IK 疗法，而是在上海某公司进行名为 T C M 的过继性细 胞免疫试验治疗。正准备第五个疗程的时候，他们听到了国家卫计委叫停全国 所有细胞免疫治疗的消息。 不能“一棍子打死” 不仅仅是公司，国内几乎所有医院均已停止自体免疫细胞治疗技术的临床 应用，有些正在接受自体细胞免疫治疗、并获得一定疗效的患者突然面临叫停 感到非常困惑和不解，这些患者一般都是所有常规治疗手段失败、无药可选的 晚期肿瘤病人，因此非常着急。国内一肿瘤医院院长告诉南都记者，由于时间 仓促，一些病人难以接受，会有些意见，院方将会做好解释工作。 自体细胞治疗技术“刹车”之后，关于技术本身的争议却仍未有清晰答案。 “D C 就是 D C，C IK 就是 C IK，简单地放在一起用就感觉有些 不伦不类”，王 月丹向南都记者表示。在王月丹看来，用简单的 CIK 加入到 D C 中，以掩饰 D C 诱导技术中的缺陷，更像是“一种糊弄人的做法”。 南都记者在医学文献数据库 PubM ed 上搜索发现，关于 D C 的论文有超 过 6 万篇，关于 CIK 的论文也有 400 多篇，而搜索 D C- C IK，只有 41 条检索 结果，几乎清一色来自中国的研究。据清华大学博士何霆介绍，C IK 或者 D C -CIK 疗法此前在美国已经历了多年研究，但是相关临床试验在美国基本全 部宣告失败，没有得到上市许可。 安徽省一位细胞免疫疗法临床医生认为，说 C IK 一点效果也没有，是被淘 汰的技术，一棍子打死，“这个观点是不对的”。CIK 治疗有严格的适应症和禁忌 症，对某些特殊病种如淋巴癌、黑色素瘤是可能有效的，但并非绝对有效，更 非对所有恶性肿瘤有效。C IK 目前更多是作为一种辅助疗法， 结合传统的三大肿瘤治疗技术，可以帮助患者提高免疫力，减少重症感染 发生率、清除残留的微量肿瘤病灶、改善患者生存质量等方面有其独特优势。 甚至可以大大降低化疗后因抵抗力下降、重症感染高发、不得不使用强力抗生 素导致的高额医疗费用。 北大肿瘤医院软组织和腹膜后肿瘤中心主任郝纯毅则表示，黑色素瘤接受 免疫治疗的效果比较好，但对于很多肿瘤而言，免疫治疗目前还处于研究阶段， 并没有取得明显效果。D C-CIK 等肿瘤治疗技术对患者有多大好处，有治疗效 果的患者比例有多大？南方医科大学肿瘤研究所所长徐洋告诉南都记者，“这可 能还不是完完全全能定下来的事情”，临床医生也许会说 D C-CIK 细胞免疫疗法 效果很好，但目前我国还没有严谨的临床研究来支撑这样的说法，很多的病例 随访工作也没有去做。 新一代免疫细胞疗法 在未曾审核批准任何一家医疗机构临床应用与监管缺位的大环境下，劣币 驱逐良币，“撑死胆大的，饿死胆小的”的逐利心态下，细胞治疗技术在欺骗与 违法中一路走上一条具有本土特色的发展道路，最终登上了神坛并轰然倒下， 甚至让一种本来极有前途的癌症治疗方法，背负着负面形象进入公众视野。 与中国不同的是，C IK 技术的临床应用在国外基本没有开展起来，由于医 疗技术研发所需的投资非常大，如果无法获得批准产业化，就意味着亏损。 C IK 技术很快就被新的免疫治疗技术取代了。研究者找到了更好的选择，因而 将研究重心也转移到其他技术上面了。 南方医科大学中西医结合医院（南医大肿瘤中心） 肿瘤科 罗荣城 而在细胞治疗领域，国外也把研究重点放在一种名为 C A R -T 的新一代免 疫细胞治疗技术上。据媒体报道，宾夕法尼亚大学和诺华公司开发的 C A R -T 疗法“C T L019”（用于治疗急性淋巴性白血病）已经获得美国 FD A“突破性疗 法”的认证，市场预计 2017 年有望获得 FD A 批准作为一种通用治疗方法上市。 在临床试验数据网站 C 上，南都记者发现中国研究者注册 的关于 CA R-T 的临床试验有 35 项。其中大量都是在 2015 年下半年和 2016 年上半年注册的。开展临床试验的多为医院自有生物免疫治疗科室，其中时间 最早以及项目最多的是 301 医院的韩为东教授项目组，此外也有公司与医院合 作，组织开展的临床试验项目。 其中，一个最新的注册试验项目是广州复大肿瘤医院的陈继斌注册的。不 过他告诉南都记者，有关临床试验暂未能通过医院伦理委员会的审核。此外第 三军医大学西南医院、北京多赢时代科技有限公司联合国内多家医院的临床试 验也还未开始，还在准备过程中。 安徽医科大学第二附属医院血液科与安徽北大未名生物经济研究院合作， 对 C A R -T -CD 19 治疗复发难治性急性 B 淋巴细胞白血病进行的临床二期试 验已开展 7 月余，目前已有 10 名患者主动加入临床研究试验组。据项目负责 人介绍，最近还有印度和俄罗斯等境外患者多次与项目组联系，期望来中国治 疗。其过程主要包括招募、筛选受试患者，向患者充分解释治疗方案和研究内 容，患者签署知情同意书，采集分离 T 细胞，体外制备 CA R -T 细胞和回 输等过程，一般大约需要 2-3 周就能初步观察疗效，但确切的治疗效果至少需 要跟踪随访 6-24 个月。 “没娘的孩子”？ 从临床试验走向临床应用，下一步不知道去找哪个部门审批，这是很多研 究者面临的共同困局。临床研究人员不希望，细胞免疫技术经过此番折腾，到 最后还是一个“没娘的孩子”。据一些患者向前述临床医生反映，做移植、做造 血干细胞，常常是花了一两百万元，最后还是人财两空。但政府只要允许这种 技术存在，管理上规范，病人也就不会说什么。一项新的技术也许效果很好， 但只要出了一点点差错，政府管理不到位，医生就会被找麻烦，“关键是政府要 科学规范管理”。 魏则西事件不断发酵，理顺国家对自体免疫细胞治疗技术的管理体制是学 界目前最大的呼吁。多名肿瘤免疫治疗临床医生此前表示，向国家有关部门提 交的开展细胞免疫治疗技术临床应用的审批，上交到食药监总局和国家卫计委 都宛如“ 石沉大海” ，没有下文。政府机构对审批持审慎态度，迟迟未有医疗机 构获得“ 入场券” 的一个重要原