bnp与心力衰竭

BNP 与心力衰竭 钠尿肽系统 钠尿肽（natriuretic peptide，NP ）家族包含四种激素，A、B、C 和 D，它们都有一个 由 17 个氨基酸的二硫环状结构（图 14.1） 。在心力衰竭中起到反调节作用，通过利钠、利 尿和舒张血管的作用来调节心血管的平衡。 第一个被发现的钠尿肽是心房钠尿肽（AVP） ，早期试验发现当心房舒张时可引发利 钠作用，利用电子显微镜可以发现心房中存在分泌型颗粒。当 Bold 及同事将心房细胞提取 物注入大鼠后发现了利钠和血管舒张，证明了其重要性，这种分泌颗粒的产物就被命名为 心房钠尿肽。 1988 年发现了 B 型钠尿肽（ BNP） ，首次从猪脑中分离出来，所以也被称为脑钠肽。 有活性的 BNP 包括 32 个氨基酸，由左心室分泌，心室压力、心室容积和心脏负荷是其释 放的主要刺激因素。其他刺激因素包括缺血、内皮素和生长因子 TGF。 图 14.2 展示了 ANP 和 BNP 的主要作用，包括利钠，舒张血管、抗增殖，抑制交感系 统和肾素- 血管紧张素系统活性，而在 HF 中两者是处于过度激活状态的。 另外两种钠尿肽是 C 型钠尿肽（ CNP）和 D 型钠尿肽（DNP） 。CNP 主要存在于中枢 神经系统和血管内皮中。CNP 利钠利尿作用有限，但是有强力的舒血管作用。DNP 是最初 是由 Green Mamba(一种眼镜蛇 )的毒液中分离出来的，可以强力舒张从机体分离预收缩的 啮齿类动物的动脉和犬的冠状动脉1 。 编码 ANP 和 BNP 的基因位于 1 号染色体的短臂上。BNP 基因是一种快反应基因，当 受到刺激后即可重新合成。相反，ANP 一般储存在分泌颗粒中，当左心房压力增加时便释 放到循环系统中。图 14.3 是 BNP 的分子结构。前 BNP 原是 BNP 的最初形式，后转变成 BNP 原，再在弗林蛋白酶的作用下裂解成为 32 个氨基酸有活性的 BNP 和 76 个氨基酸无 活性的 NT-proBNP，以 1:1 比例产生。当左心室灌注压和室壁压力升高时，心室中的肌细 胞和成纤维细胞便会合成 BNP 原。 钠尿肽通过与三种不同的受体 A、B、C 结合发挥作用，在肾脏、血管内皮、肾上腺、 中枢神经系统和心脏中均存在它们的受体。当钠尿肽与受体 A 和 B 结合相互作用是可以引 起细胞内 cGMP 的产生。其产生的正性舒张功能推测与促进钙离子进入肌细胞内相关。 CNP 通过与 B 型受体结合发挥作用，无利钠利尿作用，有舒张血管的作用，并起到促进血 管生长的作用。 钠尿肽通过两种机制从机体循环中清除。第一种是通过受体介导的内吞作用和溶酶体 降解途径，另外一种是通过神经内肽酶的降解作用（图 14.4） 。有活性的多肽的半衰期较无 活性的 N-末端钛段短，也就是说 BNP 的半衰期是 20 分钟，而 NT-proBNP 的半衰期可达 60-120 分钟。 血浆中 BNP 的浓度受心血管病理之外的其他多种因素影响。女性较男性高，在脂肪组 织中偏低，随着年龄增长会升高，可能与进行性神经元丢失相关。当心脏结构或功能异常， 或肾脏功能不良时会使循环中 ANP 及 BNP 水平升高。 测定血浆中 NP 浓度的意义对于临床主要存在以下四个方面：诊断、无症状心脏功能 障碍的筛查、HF 的预后评估及治疗监测。 图 14.1 图 14.3 诊断 我们已经得知 HF 病人的钠尿肽血浆浓度升高，更重要的是，在无症状性左心收缩功 能障碍（即 HF 前期）的病人中钠尿肽的血浆浓度也会升高。HF 患者无论心室收缩功能正 常与否，钠尿肽的浓度都会升高。在心梗后左心功能不良的患者钠尿肽浓度也会升高。考 虑到钠尿肽对诊断 HF 的帮助，我们则需要评估一下这项诊断方式的灵敏性和特异性。 急性心衰 Davis 等首次报道了 BNP 在事故或急诊室中辨别呼吸困难是由 HF 还是慢性阻塞性肺 部疾病引起方面的价值。BNP 浓度大于或等于 22pg/mL 时，诊断 HF 的发生的灵敏度为 93%， 特异度为 90%。美国一些大型研究也证明了此点， BNP 诊断呼吸困难是由 HF 引起的 ROC 曲线的曲线下面积 AUC 达 0.97。因此 BNP 对诊断 HF 的准确度及区分急性呼吸困难的病 因的准确度是比较高的。 初级护理和门诊病人的慢性心衰 Cowie 等证实了钠尿肽在诊断急性 HF 病例的价值。金标准是三位心脏病专家小组对 于临床和超声心动图的信息的概述。BNP 在诊断 HF 中准确率最高，超过 ANP 和 N- ANP。当 BNP 浓度大于或等于 22pg/mL 时诊断 HF 的灵敏度是 97%，特异度是 84%，真 阳性率为 70%，真阴性率为 97%。另有研究表明，ANP 可在一定程度上反映患者早期舒张 功能减退11 。有趣的是，在这项研究中发现用 BNP 来检测 HF 比用胸部 X 射线方法发 现心胸比例增高要更有效。最近这项工作的结果也通过英国一项多中心试验得到进一步证 实，该试验发现 BNP 和 NT-pro-BNP 在排除初级护理中预测到有心衰的病人方面的准确度 差不多2 。但是 BNP 单独预测收缩功能异常或舒张功能异常的能力不及超声心动图，因 此只分析左心室功能异常时，BNP 不能区分是舒张功能还是收缩功能障碍12 。 心梗后 Struther 的小组首次证实了 BNP 浓度升高较 ANP、各种临床评分系统和超声心动图更 能准确的检测到心梗后病人左心室射血分数低于 40%。Richards 等随后比较了钠尿肽的不 同形式对诊断心梗后 HF 的价值。结果发现 BNP 和 NT-proBNP 在诊断的灵敏度和真阴性 率方面较 ANP 高。BNP 单独诊断 HF 的准确率也比较高，灵敏度 85%和真阴性率 93%。 早期研究多采用放射免疫测定法，而现在则采用更加人性化的方式，即用 ELISA 方法 检测 BNP 和 NT-proBNP，临床上也具备即时检验 BNP 的条件。两种最常见的浓度测定 （BNP 和 NT-proBNP）标准见于表 14.1。 大量研究都证实 BNP 较 ANP 在检测 HF 方面更具有优越性，但是，最近也由研究发 现 pro-ANP 分子链的中间区域与 BNP 具有类似的检测准确度3 。钠尿肽在诊断方面的显 著特征是它们的真阴性率较高，也就是说，如果 NP 浓度偏低，则排出 HF 或左心功能障 碍的可能性就越大。而 NP 浓度升高则需要进一步检测心肾功能来确诊 HF。有关钠尿肽的 诊断应用已经应用于临床，并列入欧洲和美国临床指南4 。 图 14.4 图 14.5 筛查 有关钠尿肽用于筛查无症状性疾病的研究还比较少。钠尿肽用来筛查可治疗阶段的 HF 和无症状 LVSD 的依据是什么呢？ 首条证据来自于北格拉斯哥的 MONICA 研究，2000 名年龄在 25-74 的男女进行了超 声心动图检测，当 LVEF 小于或等于 30%时定义为 LVSD，这部分人占 3.1%，其中 1.4% 为无症状性 LVSD。BNP 的 AUC 为 0.884，较 N-ANP 高。此研究中采用半岛放射免疫分 析法合并 BNP 浓度大于 17.9pg/mL。对于全人口采用这种方式筛查是不经济的，但是对于 有此类疾病倾向的人群进行筛查是有意义的，如年龄大于 55 岁并有缺血性疾病表现的人群， AUC 可达 0.88。这与其他已确定的筛查方法相比还是比较好的，如用 PSA 筛查前列腺癌 （AUC 0.92） ，用胸透筛查肺癌（AUC 0.85） ，用宫颈细胞学检测筛查宫颈癌（AUC 0.70） 。 最近美国一项研究对奥姆斯特德市的人口（1869 人，年龄45 岁）进行了无症状性 LVSD 筛查，采用了更先进快捷的方式来检测 BNP 和 NT-proBNP 的浓度，LVEF 小于或等 于 40%为阳性，结果与以前的研究类似，而且 BNP 和 NT-proBNP 的筛查率差不多5 。 而且这项研究对于一些老年个体或女性个体也非常有效，因为钠尿肽是随着年龄升高的， 女性也较男性浓度高，本身就限制了筛查工具的使用。浓度点采用的是 BNP 大于或等于 66 pg/mL，NT-proBNP 大于或等于 228 pg/mL。而且试验证实对于收缩或舒张功能的测定 可采用同一标准。Hobbs 等对英国人口中两种钠尿肽的检测进行了比较，结果差不多。在 一般人群中，也可采用检测 BNP 的方式排除左心功能障碍，AUC 大于 0.85，真阴性率大 于 0.90。 关于是单独应用 BNP 检测还是合并 ECG 检测来作为筛查工具还存在争议。很多对于 普通人群的筛查或检测 HF 的研究中都发现 ECG 对于 LVSD 的筛查并无任何帮助。但是， 最近 Ng 等人针对 1360 名 45-80 岁的人口进行了调查，发现如果存在缺血性疾病病史或 ECG 出现异常的，可以将筛查 LVSD 的数目从单独应用 BNP 的 44 人降低到 7 人。 Hedberg 等也采用 BNP、ECG 或 BNP&ECG 的筛查方式对 407 名 75 岁以上人群进行了筛 查，发现两者合用对于排除左心功能障碍能有效。ECG 单用假阳性率更低，所以对于 ECG 异常的时候再检测一下 BNP 浓度更加有意义。但是在真正临床上，确定 ECG 真正正常会 有点难度，所以多采用 BNP 浓度测定作为筛查第一步。 大多数研究中检测 BNP 多是检测的血浆浓度，最近一项研究发现尿 N-BNP 检测的 AUC 与血浆 N-BNP 检测类似，所以将 BNP 的血浆浓度检测与尿浓度检测结合起来可提高 检测准确性，但是还需要进一步研究尿浓度检测是否可代替血浓度检测。 对于 BNP 检测筛查无症状性 LVSD 的研究结果多为阳性，但是不能一概而论。在 Framingham 队列研究中，左心功能不全的 AUC 男性只有 0.76，女性只有 0.56。对于收缩 功能障碍（LVEF 小于或等于 40%，节段缩短率小于 22%）AUC 男性为 0.79，女性为 0.85。值得指出的，在该研究中对于 LVEF 的测定更加精准，采用的是 Simpson 的双平面 原则，而其它研究没有，所以得出的结果更有利。 在筛查中一项不得不考虑的因素就是筛查手段是否经济。在北格拉斯哥的 MONICA 前瞻性研究中，Nielsen 等报道筛查高危人群（有高血压和/ 或 ECG 异常的人群）可以降低 筛查 LVSD 的成本达 26%（成本比例 BNP：超声心动图为 1:20） 。Heidenreich 也再对总人 口采用 BNP 检测和超声心动图方法筛查 LVSD 的 meta 分析中也提到到了此事，指出当人 群中 LVSD 发病率大于 1%时，BNP 检测之后再进行超声心动图检查是划算的。 综上，我们可以得知 BNP 可以被检测且准确度高，可以检测总人口或高危人群中的无 症状性左心功能障碍。但问题是为什么我们不采用这种筛查方法呢。原因诸多，首先是成 本问题，很多医疗系统只检测和治疗很明显的心力衰竭，根本不在意无症状阶段。其次我 们没有足够的关于筛查无症状性 LVSD 的信息知识，BNP 的筛查浓度及年龄、性别等都需 要确定。此外，在筛查过程中可能会将其他疾病列入阳性组，因为 BNP 并不是心脏病和肾 损害的特异性标记物。但是，BNP 作为一个标记物的价值在于我们可以发现更多的异常。 也许我们不做此项检查的主要原因是我们不认为筛查会改善患者的最终结果。 预后 大量数据都表明钠尿肽是良好的 HF 预测标志物，而且大量研究也证实了钠尿肽是各 个等级 HF 预后不良的独立预测因子，从无症状性左心功能不良到 NYHA 等级 IV 级的 HF。事实上，钠尿肽与我们过去采用的各种检测方法（包括 NYHA 等级、LEVF、氧气流 量峰值、血清钠离子浓度、QRS 时长、血浆儿茶酚胺和内皮素浓度）相比，是迄今我们获 得的最好的独立预测标记物。 钠尿肽除了可以预测 HF 的死亡率之外，还可以有效的预测突发性心源性死亡。在 Berger 等对 452 位有 LVSD 的病人做的一项研究中发现，BNP 浓度高于中位值是唯一的独 立预测突发性心源性死亡的指标。 钠尿肽的预测作用也可以用来考虑病人是否可以做心脏移植术，最近一项研究发现 NT-proBNP 浓度高于中位值是可以预测这些病人死亡率的独立指标（图 14.6） 。我们如何 将试验得到的各项信息应用于临床还不清楚。我们是否应该应用一条预测指标，还是 BNP 和 NT-proBNP 的浓度检测也作为评估预后的临床评分标准，这些都不确定。 关于钠尿肽的浓度对于 CHF 病人的再入院率的影响也进行了相关研究，最近， OPTIMIZE-HF 研究就观察了从 225 所医院中出院的 3 万多名 CHF 患者，这些患者的住院 时间小于 4 天，30 天后的再入院率达到了 21.3%，研究发现如果在出院后 1 周内进行临床 相关随访可降低 30 天内再入院率，首要的随访指标即为血 BNP 浓度250pg/ml 13 。之 前也有类似报道，出院病人如果 6 个月随访期内 BNP 浓度升高提示着预后不好（死亡或再 入院） 14 15 。 图 14.7 治疗监测 从钠尿肽可以评估预后推出了其检测病人治疗情况的观点可以从三个方面进行考虑。 第一，通过 BNP 浓度测定可以大致上确定病人的危险等级，对于高危病人加强治疗。第二， BNP 浓度测定可以帮助以失代偿性 HF 入院的病人确定出院准备服务。第三，通过对一个 个体不断的测定 BNP，可以协助下临床治疗方案，包括治疗滴定。 从急性 HF 的研究中得到的信息可以帮助确定单次测定或连续测定 BNP 的价值。 Cheng 等对 72 个以失代偿性 HF 入院的病人进行了试验，发现临床死亡终点或因心衰 重新入院的病人一般在检测期间其 BNP 浓度升高。而那些 BNP 浓度降低的则不存在临床 终点。因此，对于有失代偿性 HF 的病人连续检测其 BNP 浓度，观察是否有下降对临床是 有帮助的。 Logeart 等对一个推导和验证队列的研究发现，检测 BNP 浓度是最好的预测失代偿性 HF 再次入院的预测指标，当小于 300pg/mL 时则再次入院几率偏低。而且， BNP 下降的程 度越大，预后越好。所以，当失代偿性 HF 病人，连续检测 BNP 浓度且出院 BNP 浓度低 于 300pg/mL 时对于出院准备服务特别重要。在这种情况下，BNP 的连续检测相对于多普 勒超声心电图来讲更有价值。 在慢性心力衰竭中有关 BNP 连续检测的数据较少。在 Val-HeFT 试验中发现 BNP 浓度 显著降低的病人死亡率较低。在 Cox 比例危险模型中，根据病人的 NT-proBNP 浓度分为 四组，两个时间点，四个月的时间检测较单次测定提供了较好的预测信息6 。Gardner 等 发现在慢性 HF 中，NT-proBNP 的浓度高于中位值说明预后不良，随访 4 个月中 NT- proBNP 浓度升高也说明预后不良7 。可以看出，在慢性 HF 中，连续检测较单次检测获 得的信息更好的反映预后。STARS 研究中也观察到，利用监测 BNP 来调整治疗方案可以 有效延长患者的寿命16 。 治疗调定 在我们采用药物或装置来治疗 HF 时，它们对于钠尿肽浓度存在怎样的影响呢。利尿 剂可以降低钠尿肽的浓度，而也有报道显示地高辛可提高钠尿肽的浓度。有证据表明 ACEI 类药物和 ARB 类药物均可降低钠尿肽的浓度。Tsutamoto 报道 37 位有 CHF 的病人 用螺内酯治疗 4 个月后，与安慰剂组相比，显著降低了钠尿肽的浓度。但 RESOLVD 试验 中，用美托洛尔治疗 24 周后，与安慰剂组相比，其钠尿肽浓度升高，虽然有临床方面的改 善，如左心功能提高、死亡率下降、血管紧张素 II 和肾素浓度降低。但是在一项非随机性 日本研究中，再次观察了 52 名 HF 患者应用美托洛尔和安慰剂之后其钠尿肽浓度的变化， 结果发现应用美托洛尔可降低 ANP 和 BNP 的浓度。最新的研究也表明短期应用 -受体阻 断剂可以提高 BNP 浓度，但长时间应用后，BNP 浓度随后下降，这也与长期应用可逆转 重构的作用是一致的。 现在存在两种推测学说思想。第一种推测 肾上腺素受体激动剂在最初通过其负性 肌力和负性频率的作用来提高 BNP 浓度，随后药物对左心室功能的良性作用出现，BNP 浓度降低。第二种学说提出药物对心肌功能的改善作用于其能够提高钠尿肽浓度相关。 不管 受体阻断剂的作用如何，HF 患者应用 ACEI、螺内酯和 肾上腺素受体激动 剂均可降低 BNP 浓度。心脏的再同步治疗也可以降低 BNP 浓度。问题是我们能否将钠尿 肽浓度作为用药物或装置治疗 HF 的判断点。 现在有几项针对上述问题随机性研究。Murdoch 等将 20 名心衰病人随机分成两组，一 组采用常规治疗，另外一组采用根据 BNP 浓度的变化不断优化治疗方案。研究发现采用第 二种治疗方案可更有效的抑制 RAAS 系统的活性。Richard 小组也采用同样的方式将 69 名 HF 病人随即分成两组，发现根据 NT-proBNP 的改变来调整治疗方案的一组 6 个月内的死 亡率和再入院率更低。 随后，几个规模更大的试验进行了报道，在 STARS-BNP 试验中，病人分为最优临床 治疗组和以 BNP 浓度低于 100pg/ml 为治疗标准的治疗组，结果发现第二组中 ACEI 药物 和 肾上腺素受体激动剂的用量更大，在随访 15 个月中临床死亡终点事件率和入院率也 显著降低2 。 Battlescarred 研究也报道了类似的结果，该研究将 364 名 HF 病人（无论有无收缩功能 障碍）分为三组：NT-proBNP 导向治疗组、常规治疗组和强化治疗组。结果发现激素导向 治疗组的一年死亡率（9.1%）和强化治疗组的一年死亡率（9.1% ）显著低于常