b细胞恶性肿瘤新的治疗靶点和治疗策略

B 细胞恶性肿瘤新的治疗靶点和治疗策略 主要进展： 慢性淋巴细胞白血病患者基因组分析发现如 Notch1 和 SF3B1 等基因 突变影响预后； 在以利妥昔单抗为基石的一线化学免疫治疗之后接着进行利妥昔单 抗维持治疗可显著提高应答质量并延长滤泡性淋巴瘤患者无进展生 存期； 对于晚期、高风险霍奇金淋巴瘤，降低治疗强度不能提高治疗效果， 需进一步研究分析确定最佳治疗强度； 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者，特别是非生发中心 B 细胞样亚型，可 从一线化学免疫治疗中加用硼替佐米获益。 2011 年我们对 B 细胞恶性肿瘤的认识进展：对慢性淋巴细胞白血病 的基因组学基础有了深入的了解；对于早期霍奇金淋巴瘤患者降低 治疗强度可使毒副作用更少；一线的利妥昔单抗维持疗法可改善滤 泡性淋巴瘤预后；加用硼替佐米可使某些选定的弥漫性大细胞淋巴 瘤患者获益。 慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种 B 细胞基因变异而对凋亡耐受引 发的 B 细胞克隆失常疾病。CLL 细胞的存活与周围的细胞（巨噬细 胞和树突状细胞），生化线索（趋化因子）和 CLL 细胞表达的特异 性受体的相互作用密切相关。2011 年已发表的三篇重要文献为 CLL 的发病机制提供了新的见解。Kikushige 等报告 CLL 产生克隆 B 细 胞的能力在造血干细胞（HSC）阶段就已获得，提示多能、自我更新 造血干细胞参与 CLL 的发病。这些发现可能导致针对这些 CLL 细胞 前体的新疗法的产生。 Puente 等首次报导了 CLL 的全基因组测序数据。分析了 4 个病例， 发现了 46 个体细胞突变。并进一步在 363 名 CLL 患者中确认有四个 基因频发突变：NOTCH1，XPO1，MyD88 和 KLHL6 基因。MyD88 和 KLHL6 基因突变主要发现于在 IGHV 可变区域的有大量体细胞超突变 的患者，而大部分 Notch1 和 XPO1 基因突变发生在那些没有 IGHV 突 变的患者。这些结果表明 Notch1、 MyD88 和 XPO1 基因突变可能参 与在 CLL 的临床演变。 在一项含 91 例 CLL 患者的类似研究中，王等人同时对所有 88 个外 显子和基因组进行大规模的测序。他们发现 9 个基因是显著频繁突 变，包括四个已有确定百分比的基因（在患者中，TP53 基因有 15，ATM 基因有 9，MyD88 基因有 10，NOTCH1 基因有 4）和 5 个尚未确定百分比的基因 （SF3B1，ZMYM3，MAPK1，FBXW7，DDX3X）。SF3B1 基因，在剪接体 的催化中心起作用，是第二个最常见的突变基因（在患者中占 15）。SF3B1 突变主要发生在染色体 11q 缺失的肿瘤，与预后不 良相关。作者还指出 SF3B1 突变可导致前体 mRNA 剪接的改变。 这三项研究都对 CLL 有重要的临床意义。首先，CLL 的干细胞起源 为传统化学免疫疗法未能治愈 CLL 的事实提供了一个合理的解释， 因为此类治疗可能无法有效地消灭可再生 CLL 细胞的造血干细胞池。 其次，我们对 CLL 的遗传基础的了解有所进步，这些进展将有助于 发现对这种疾病更有针对性的治疗方法。 过去 10 年里，某些类型的 B 细胞淋巴瘤总体生存期已有了显着改善。 这种改善主要是获利于使用利妥昔单抗（一种针对 CD20 的单克隆抗 体）。几个随机试验表明，对于滤泡性淋巴瘤不同的化疗方案加用 利妥昔单抗可以延长患者生存期；因此，以利妥昔单抗为基石的化 学免疫疗法是目前标准的一线治疗方案。病情恶化通常发生在初始 治疗后 3-5 年，曾有研究表明利妥昔单抗维持治疗可使疾病复发患 者临床受益。PRIMA 研究评估了利妥昔单抗维持疗法对滤泡性淋巴 瘤经一线治疗后的疗效。这项研究，共纳入 1019 例患者，都为对不 同化学免疫疗法（利妥昔单抗加环磷酰胺，长春新碱，阿霉素和强 的松R-CHO 方案；利妥昔单抗加环磷酰胺，长春新碱和强的松或 利妥昔单抗加氟达拉滨，环磷酰胺和米托蒽醌）有应答者，被随机 分配到两个组，一组接受利妥昔单抗维持治疗 2 年（375 mg/m 2，每 8 个星期一次），另一组无进一步治疗（观察组）。维持治疗的耐 受性良好。感染事件维持治疗组较观察组更常见，但多为轻度或中 度，只有少数患者因药物毒副作用退出。免疫球蛋白水平并未显着 下降，反复输注利妥昔单抗并未影响患者生活质量。维持治疗提高 应答质量，延长无进展生存期和无事件生存期。利妥昔单抗维持治 疗对总体生存期未显示效果，可能的解释是随访时间过短和受补救 治疗的影响。尽管如此，滤泡性淋巴瘤一线化学免疫疗法后仍应考 虑使用利妥昔单抗维持治疗，因为一线治疗的缓解期具有预后评估 价值。 霍奇金淋巴瘤患者中观察到的显著疗效，使研究人员考虑是否可降 低治疗强度以减少急性和长期不良事件，如不孕和继发性瘤。德国 霍奇金淋巴瘤研究组（GHSG）HD10 试验表明，两个周期 ABVD 方案 （阿霉素，博莱霉素，长春新碱和达卡巴嗪）联合其后的 20 Gy 的 受累野照射，与四个周期的 ABVD 方案联合 30Gy 受累野照射在期 或期病人和伴有利因素的患者疗效相当。降低治疗强度可视为治 疗早期、低风险霍奇金淋巴瘤新的标准方案。然而，降低治疗强度 在晚期霍奇金淋巴瘤（II-IV 期或 IIB 期伴结外病变或纵隔肿块） 是否适用，尚存争议。 Borchmann 等的 HD12 试验的结果有些令人失望，因为降低化疗强度， 从八个周期的高剂量 BEACOPP（博莱霉素，依托泊苷，阿霉素，环 磷酰胺，长春新碱，甲基苄肼和强的松）减为四个周期的高剂量 BEACOPP 加四个周期的基础剂量 BEACOPP 并没有减少毒副作用和治 疗相关的死亡率，却可能降低疗效。因此，GHSG 认为八个周期的高 剂量 BEACOPP 方案为晚期何杰金氏淋巴瘤的标准治疗方案，并且他 们在目前进行中的试验里进一步评估其他个体化、PET-控制剂量减 少策略。 Viviani 等人比较了晚期霍奇金淋巴瘤 BEACOPP 和 ABVD 方案。在这 项试验中，331 例患者接受高剂量 BEACOPP 四个周期，加上四个周 期基础剂量 BEACOPP 方案，或接受六至八个周期 ABVD 方案，两个组 均接受受累野照射。BEACOPP 方案治疗组，7 年无首次进展率估算为 85%，而 ABVD 方案治疗组为 73。然而，所有初始治疗后复发或未 达完全缓解的患者给予了多个周期的含异环磷酰胺化疗与卡氮芥， 依托泊苷，阿糖胞苷，马法兰化疗及自体造血干细胞移植。完成全 部治疗后，包括补救治疗，最初使用 BEACOPP 方案治疗组 7 年总体 生存率为 89，而 ABVD 方案治疗组为 84。因为总体生存率差异 不显著，作者得出结论，与 ABVD 方案相比，BEACOPP 方案病情控制 方面更有效，但在长期疗效上并不胜出。他们认为，虽然初始的 BEACOPP 方案可使大部分患者治愈，但此临床效益可能被一些长期 的不良事件所抵消，特别是骨髓毒性，感染和继发肿瘤。Viviani 等提出 BEACOPP 方案对于大部分患者为一过度治疗策略，建议针对 晚期或难治性霍奇金淋巴瘤使用 ABCD 方案。本研究已引发激烈的讨 论，密集 BEACOPP 方案在晚期霍奇金淋巴瘤治疗是否必要，因为少 有复发患者可用高剂量的补救治疗得以拯救。然而，这项试验证明 两种治疗方案的生存率的差异力度并不强并且 5的 7 年生存率差 异使得更倾向于 BEACOPP 方案。此外，中位数观察时间（61 个月） 偏短和患者人数偏少。因此，晚期或难治性霍奇金淋巴瘤的适宜治 疗强度仍有争议。 在非霍奇金淋巴瘤的分子发病机制认识上的进展已导致干扰淋巴瘤 发生信号途径的新型治疗药物的出现。例如，加用蛋白酶抑制剂硼 替佐米加强了作为弥漫性 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤一 线治疗方案 R-CHOP 方案的疗效。Ruan 等证明，特别是非生发中心 B 细胞样（GCB）亚型患者（一般为预后较差），加用硼替佐米可获 益。非 GCB 亚型的特点是一个抑癌基因的缺失激活了 NF-B