hmg-coa还原酶抑制剂的研究现状

第 1 页 共 8 页 HMG-CoA 还原酶抑制剂的研究现状 王 琳 （河北科技大学 2004 级药化 30号） 摘要： 3-羟-3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶是胆固醇合成的限速酶，它是胆固醇代 谢的最重要的酶之一。HMG-CoA 还原酶的抑制剂他汀类药物是目前广泛用于临床的降脂 药，它不但可降低血浆胆固醇水平，还可防止动脉粥样硬化。本文介绍了着重介绍了 HMG- CoA 还原酶的功能及其结构，同时介绍了 HMG-CoA 还原酶抑制剂他汀类药物的作用分 子机制和常用他汀类药物如洛伐他汀等的药代动力学性质。并且翔实的阐述了该类药物的药 理作用和不良反应。 关键词：HMG-CoA 还原酶 他汀类药物 构效关系 药理 不良反应 1.引言 动脉粥样硬化是一种在大动脉上脂类和纤维类成分堆积为特征的进行性疾病。它不单纯 是因衰老而导致的退行性结果，而是一种慢性炎症，在一定条件下可通过斑块破裂和血栓形 成而转化为一种确切的临床病症。它是引起心脏病和中风的主要原因，在西方国家死亡人数 中 50%与其潜在相关。血浆胆固醇水平的增高，特别是低密度脂蛋白胆固醇水平的增高是导 致动脉粥样硬化的重要原因 1。 人们早在 50年代就开始了对降血脂药物的探索。1955 年烟酸作为降血脂药物应用于临 床，以及 1977年上市的普罗布考属第一阶段。60 年代的胆汁酸吸附剂则属第二阶段。第三 阶段开始于 70年代贝特类药物的应用。随着对胆固醇生物合成途径的进一步了解，以及对 心血管疾病病因的更深层次研究，即分子水平的研究，人们已认识到，HMG-CoA 还原酶是胆 固醇生物合成的限速酶 2。 2.HMG-CoA 还原酶 2.1 HMG-CoA 还原酶的功能 HMG-CoA还原酶催化 HMG-CoA生成二羟甲基戊酸(MVA)，而后者是合成胆固醇所必须的前 体，因此 HMG-CoA还原酶是催化胆固醇合成的限速酶。除参与胆固醇代谢外， HMG-CoA还 原酶还参与其它化合物的代谢途径，如 Ras蛋白的合成。1998 年 VarDoren等还发现 HMG- CoA还原酶在发育过程中起重要作用，即它引导原始生殖细胞的转移 3。 2.2 HMG-CoA 还原酶的结构 HMG-CoA还原酶包含跨膜区、连接区和催化区三个结构域。跨膜区与催化区是高度保守 的，尤其是跨膜区。中国仓鼠与人的跨膜区的同源性高达 97.9%。跨膜区中包含一个由 167 个氨基酸残基组成的类固醇敏感区， 它与其它受固醇影响的蛋白质的同源性为 25%。当体 内的氧化固醇水平升高时，该区对加强 HMG-CoA还原酶转化固醇是必不可少的。人类 HMG- CoA还原酶催化区由三部分组成:N 末端N 区 ，长的L 区和短的S 区 。N 区 (AA460 527)最小，为 螺旋结构，其中 460 477残基具有柔性。它是酶催化部分与膜结合 的连接区。L 区(AA528 590和 AA 694 872)是 HMG-CoA还原酶的一个非常独特的结构，类似 于棱柱体，其中心元件由含 27个氨基酸残基的 螺旋(L10)构成，周围被三个亚区包围。 S区(AA592 682)位于 L 区中的 L2 和 3L 之间，构成 NADP(H)结合区。S 区和 L 区是由 连续的 链和一个被称为 cis环(AA682 694)的结构连接在一起， 其中 cis环包含一 个 HMG的结合区所必须的 cis 多肽 3。 3.HMG-CoA 还原酶抑制剂他汀类药物 3.1 他汀类药物降脂的分子机理 3 HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的限速酶，因而其抑制剂可降低血浆胆固醇的水平，而目 前临床上广泛使用的降胆固醇药他汀类药物，即是 HMG-CoA还原酶的抑制剂。它们能阻断 类异戊二烯的形成，即 HMG-CoA +2NADPH+2H+(R) 异戊二烯+2NADP+ CoASH，进而降低了 胆固醇的合成。内源性胆固醇水平的降低促进了与内质网膜结合的 SREBP水解，使后者转变 成有活性的带有螺旋-环形-螺旋-亮氨酸拉练的蛋白质，后者脱离内质网并移入细胞核，与 低密度脂蛋白受体基因(LDLR)的启动子结合，激活 LDLR基因的转录，使细胞 LDLR水平升高， 加强了 LDLR与血浆中的低密度脂蛋白(LDL)的结合，从而降低血浆 LDL的水平。除此之外， 他汀类药物也可促进 LDLR的合成，提高循环中高密度脂蛋白(HDL)和降低甘油三酯(TG)的水 平。 他汀类药物本身以非活性内酯形式存在，在体内被酶水解后才成为有活性的羟酸形式。 它们带有疏水基团，后者可能结合在 HMG-CoA还原酶活性区中的 HMG结合区，他汀类药物中 类似于 HMG的基团与 HMG-CoA还原酶 cis环中残基(Ser684，Asp690， Lys691，Lys692)之 HMG-CoA 还原酶抑制剂的研究现状 第 3 页 共 8 页 间形成大量的极性作用，这些众多的氢键和离子对导致他汀类药物中类似于 HMG的基团与 HMG-CoA还原酶之间电荷与结构的互补，使他汀类药物特异、紧密地结合 HMG-CoA还原酶， 从而在空间上阻碍该酶的底物与之结合。因此，他汀类药物通过与 HMG-CoA还原酶竞争性结 合，抑制后者的活性。但这一过程并不影响 HMG-CoA还原酶与 NADPH的结合。现已确定 HMG-CoA还原酶的羧基端与他汀类药物结合，从而在调节血浆胆固醇水平中起重要功能。 3.2 他汀类药物的种类 常用的他汀类药物有霉菌合成的，也有人工合成的。前者包括洛伐他汀、普伐他汀、辛 伐他汀和西立他汀等，后者包括氟伐他汀和阿托伐他汀等。辛伐他汀和美伐他汀除了具有与 HMG-CoA结构相似的基团外，还具有在结构上相似的内环，因此两者被归为一类，称 I型他 汀类药物。 、西立他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀具有较 I型更复杂的结构，被称为 II型他汀 类药物 3。其药代动力学性质如表 1所示。 表 1 常用他汀类药物的药代动力学性质 药物 口服吸收率 （%） 生物利用度 （%） 血浆蛋白结合率 （%） 半衰期 （h） 尿排泄率 （%） 达峰时间 （h） 普伐他汀 4 34 10-26 40-55 1.8 43-48 1 氟伐他汀 4 90 25 98 95 1.1-1.7 95 1.9 200g/L，尿肌 红蛋白为 125mg/L，肾功正常；患者停药，给与输液， 24h 后肌红蛋白尿消失，2 周后血清 肌红蛋白浓度恢复正常，其它症状消除。另 1 例则在用药 2 周后出现肌痛症状，全身触痛， 尿及血清肌红蛋白值均升高，肾功能有损害。停药后进行血透治疗，2 个月后恢复正常。 5.6氟伐他丁诱发心绞痛和晶体异常 氟伐他丁是当前使用的 4 种 HMG-CoA 还原酶抑制剂中唯一的化学合成品。据资料说明， 其安全性较其它 3 种同类药物高，副作用相对少，仅见胃肠道不适，头痛、失眠和肌炎，一 般不需停药。但曾见 1 例原有冠心病患者在用氟伐他丁治疗中诱发严重的心绞痛，另有 3 例 患者发生新的晶体异常。提示冠心病和眼疾患者使用氟伐他丁时应引起注意。 6.结语 他汀类降血脂药物是 90 年代发展较快的药物之一。它不仅通过抑制 HMG-CoA 而降低 体内胆固醇的合成，发挥降血脂作用，而且还具有非降脂的作用机制，可直接抑制血管平滑 肌细胞增生而防止动脉粥样硬化 11。目前大量临床研究已证明其疗效肯定，耐受性良好。 他汀类药物的发展和应用已是冠心病的防治进入了一个新时代，调脂治疗已被列为冠心病防 治的散打现代疗法之一，它对人类的贡献不亚于当年青霉素的发现。 参考文献 1傅志君,尤启冬 ,唐伟方,李志裕.他汀类药物作用模式和构效关系研究进展. 中国药学杂志，2003，38（6）：404-407 2丁洪，吴林森，陈永乐.四种半合成及全合成他汀类药物的研究与开发.药学进展，1999，23（2）：65-70 3童煜，苏智广，张思仲. 3-羟-3-甲基戊二酰辅酶还原酶及他汀类药物. 生命的化学, 2003,23(2):141-143 4洛雷鸣，刘国树. 他汀类药物的临床药理与应用.药物不良反应杂志，2001，3：145-150 5黄力，崔浩.洛伐他汀. 国外医学药学分册,2003,30(3):156-159 6竺平晖. 他汀类降血脂药匹他伐他汀钙.中国药业,2003,12(5):77-79 7李云，常海凤. 他汀类调脂药的药理及临床. 青岛医药卫生，2003，35（4）：292-293 8王蔚等. 他汀类降脂药的