nccn小细胞肺癌

概述 小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的 15%25%，约 98%归因于吸烟，而其余的则可能 由环境或遗传引起。2003 年，在美国，估计有 34000 例新发的小细胞肺癌病例被诊断。小 细胞肺癌因倍增时间快，增殖比高和早期发生广泛转移而区别于非小细胞肺癌。大约 67% 小细胞肺癌患者表现为明显的胸外转移病变，而另外的 33%表现为局限于胸内、单个照射 野能包括的局限性疾病。小细胞肺癌对化疗和放疗很敏感。 发病机制 小细胞肺癌是由胞质少，细胞边界不清，细颗粒核染色质，无核仁或核仁不明显的小 细胞构成的恶性上皮性肿瘤。小细胞呈圆形、卵圆形或纺锤形，胞核显著，有丝分裂多。 组织学确定的小细胞癌或混合鳞癌，腺癌或大细胞癌的小细胞肺癌。尸检证实高达 30%存 在有非小细胞肺癌分化的病灶，但在未治疗标本中很少有此发现。这使人们提出肺癌来源 于能向多方向分化的多能干细胞。 对蓝染的小肿瘤细胞的鉴别诊断包括小细胞肺癌、肺外小细胞癌、Merkel 细胞瘤、类 癌、不典型类癌、淋巴瘤、小细胞肉瘤及神经内分泌肿瘤。小细胞癌也可起源于肺外，如 鼻咽、胃肠道、泌尿生殖道。肺和肺外小细胞有相似的临床和生物行为，有很高的广泛转 移潜能。但肺外小细胞癌的恶性细胞无大分子 3p 缺失，这表明它们有不同的发病机制。 上皮细胞表达角蛋白。神经内分泌和神经细胞则表达多巴脱羧酶，降钙素，神经丝， 神经细胞粘附分子（NCAM） ，胃泌素释放肽（GRP） ，转铁蛋白和胰岛素样生长因子- 1（IGF1 ） 。GRP 和 IGF1 可能参与促进 SCLC 细胞生长的自分泌和旁分泌环。吸烟诱导胃 泌素释放肽受体表达和激发能引起支气管上皮细胞生长的自分泌环。 已发现许多由 SCLC 引起的肿瘤伴随综合征，包括神经和内分泌的肿瘤伴随综合征。 常见的神经综合征有 Lambert-Eaton 综合征、肿瘤伴随性脑脊髓膜炎和感觉神经病。 Lambert-Eaton 综合征由直接抗压力阀钙通道的抗体引起，表现为近端的四肢无力。肿瘤伴 随性脑脊髓膜炎和多发性神经功能缺陷性感觉神经病是因为患者产生的一种抗体（anti- Hu） ，对小细胞癌和人类神经元 RNA 结合蛋白存在交叉反应所致。SCLC 也能产生大量的 多肽激素，包括能分别导致库欣综合征和恶性肿瘤性低钠血症的促肾上腺皮质激素 （ACTH）和抗利尿激素。 由烟草和其它致癌物引起突变和刺激增生，经过多年可发展成为肺癌。可检测到多种 基因缺陷。有些是特征性的，可能与癌变过程有关，而其它是随机或续发事件。特征性的 病变有 3p 缺失，包含 3p1425 区域，它导致至少 3 个已知的抑癌基因失活。如何证实这些 基因尚未知，但几个候选的调节基因位于临近位置，包括 FHIT 和 RASSF1A。FHIT 是与 嘌呤代谢有关的蛋白产物，RASSF1A 是一种与 ras 蛋白有关的蛋白质，能调节细胞生长。 位于第 9 号染色体的 p16 丢失是另一个特征性病变。还存在视网膜母细胞瘤基因功能 区丢失（位于 13q14） 。约 60%SCLC 细胞株有检测不到的转录产物，其余的 40%存在异常 的基因产物，在新鲜肿瘤标本中也能观察到这些异常。大多数 SCLC 细胞株和新鲜标本可 检测到 P53（TP53）突变。SCLC 中常有 myc 系（C-myc，N-myc ，L-myc）癌基因扩增， 这些癌基因编码涉及转录调节的核 DNA 联合蛋白。研究表明 C-myc 基因扩增对 SCLC 患 者的生存期有不利影响。 临床表现分期和预后因素 SCLC 最初的典型表现为由增大的肺门肿块和巨块型纵隔淋巴结引起的咳嗽，呼吸困 难，体重下降和乏力，伴或不伴阻塞性肺炎。偶然也表现为外周的结节，无肺门或纵隔淋 巴结肿大的外周孤立性结节罕见。细针穿刺抽吸活检可能无法鉴别出 SCLC 与典型或不典 型类癌或者分化好的神经内分泌肿瘤。在这种情况，推荐先进行纵隔分期，再进行手术切 除。 小细胞肺癌分两期：（1）局限期，定义为病变局限于同侧半胸，能被单个照射野包括。 （2）广泛期或明显转移期。胸部放疗至少是一部分局限期患者的重要治疗手段。但有对侧 肺门、锁骨上淋巴结转移、恶性心包积液或胸腔积液者，通常排除在局限期治疗方案之外。 约 67%患者表现有明显的转移，包括肝、肾上腺、骨、骨髓和脑。 所有 SCLC，即使是经影象学诊断为局限期的患者，均需进行全身治疗。胸部放疗以 分期作为指引，它适用于局限期，但在广泛期中不是必须的。进行分期的检查包括胸部 X 线照片，体格检查，胸部、肝和肾上腺 CT 扫描，头颅 MRI 或 CT 扫描，骨扫描，单侧或 双侧的骨髓抽吸和活检（2B 级） 。作为选择，欧洲的许多临床试验采取根据症状对局限期 （一旦诊断为广泛期即中止）进行简单分期的策略。在美国，由于对经济合理性的要求不 断提高，这种策略可能会获得更普遍的应用。对于相对有创的骨髓检查，许多研究者认为 在其血清乳酸脱氢酶（LDH）正常的患者中的阳性率很低。在期患者中，只表现为骨髓 转移者的比例通常低于 5%。 只根据有症状或实验室检查提示进行分期在假阴性，这种观点反对应用这种类型的分 期。在碱性磷酸酶正常或无症状的患者中，骨扫描的阳性率高达 30%。诊断时，头颅 CT 或 MRI 显示 10%15%患者有中枢神经系统（ CNS）转移，其中 30%无症状。早期治疗脑 转移可减少慢性神经疾病的发病率。SCLC 生长非常快，大多数患者的诊断前症状，在 8 周内出现进展。分期过程不能使开始治疗的时间延迟超过 710 天，否则许多患者的病情可 能在此过程中变得严重。 功能状态差、体重减轻和疾病范围的肿瘤相关因素是提示预后不佳的最重要因素。局 限期中，期是预后好的因素，而 LDH 升高者预后不佳。广泛期中，转移脏器的数目与 预后呈负相关。尽管受转移脏器数目不同的影响，与其它脏器转移相比，有肝转移者预后 更差。在几个试验中女性的预后远远优于男性，但原因未明。有内分泌肿瘤综合征者一般 预后不佳。 初始评价 进行全面的初始评价所包含的项目是明确的。病史、体格检查和病理诊断是重要的。 另外还包括 X 线检查，胸部、肝、肾上腺 CT。做头颅增强 MRI 或 CT 是必需的，而 MRI 敏感性更高因而更优越。另外也推荐行骨扫描。 血液和其它实验室的基线检查项目如全血细胞计数（CBC） 、血小板计数、血清电解质、 肝功能、钙、LDH、血清尿素氮（ BUN） 、血清肌酐等被证实是最基本的检查，因为小细 胞肺癌患者往往病情较为严重。如有临床指征特别是考虑胸部放疗时应行肺功能检查，心 电图检查以及评价心功能。 尽管在文献和临床医生中有相当大的争议，许多治疗中心仍推荐在认为是局限期的患 者但不是明显为广泛期的患者中行单侧骨髓抽吸活检。选择患者进行骨髓抽吸活检的标准 包括对 LDH 或可能危及治疗安全性的伴随疾病的评估。骨髓检查可能会使 5%10%患者的 分期由局限期上调为广泛期，也会因此而改变治疗策略。 如果胸片发现胸腔积液，推荐行胸膜腔穿刺术。但治疗策略会随胸穿结果的不同而改 变。如果是渗出性胸液或癌细胞阳性，患者将归入广泛期的治疗模式。 化疗 由于 SCLC 通常表现为全身播散性病变，治疗策略的中心在于全身治疗。多种化疗药 物不论是单药或联合用药都有很高的有效率。更强烈的多学科综合治疗或联合化疗在局限 期的有效率达到 8%100%（完全缓解 50%70%） ，广泛期为 60%80%（完全缓解 8%30%） ， 然而中位缓解期仅约 68 月。确诊后，局限期和广泛期的中位生存期分别为 1420 月和 813 月。如复发，中位生存期约 4 月。约 40%局限期和少于 5%的广泛期患者能存活 2 年。 胸部放疗能使局限期患者的局控率由 10%提高至 40%60%，而且与生存期延长有关。 许多不同的化疗药物对初治和复发 SCLC 均有效。主要的药物有鬼臼乙叉甙和替尼泊 甙，顺铂和卡铂，异环磷酰胺，环磷酰胺，长春新碱和阿霉素。尽管亚硝基脲和氨甲蝶呤 也有效但它们不再常用。许多新药如紫杉醇类（紫杉醇，多西紫杉醇） ，拓扑异构酶抑制 剂（托泊替康，伊立替康） ，吉西他滨和长春瑞滨已被证实具有抗 SCLC 活性，正在进行的 大规模期试验将有助于确定这些药物在 SCLC 一线治疗中的作用。目前这些药物尚未常 规应用于治疗 SCLC。 目前的研究显示，鬼臼乙叉甙是加入含环磷酰胺化疗方案后能适当地延长生存期的主 要药物。延长口服鬼臼乙叉甙的给药时间有很好的耐受性而且对复发患者有效。但是，当 联合顺铂时，与传统的静脉使用 3 天以上鬼臼乙叉甙相比，延长口服鬼臼乙叉甙给药时间 不能使初治的广泛期患者获得益处。 由于在临床前实验有协同作用，发展了鬼臼乙叉甙加顺铂方案，并成为最常用的 SCLC 联合化疗方案。EP 方案优于单用 CAVcyclophosphamide，doxorubicin(Adriamycin)， and vincristine方案，它也是局限期患者同时胸部放疗时的供选化疗方案。由于鬼臼乙叉甙 和顺铂对粘膜毒性小，出现间质性肺炎可能性低，血液毒性适中。临床中常用卡铂替代顺 铂，特别是广泛期患者，以减少呕吐和神经毒性，但可能增加骨髓抑制。尚未有足够规模 的试验对局限期患者用卡铂替代顺铂正式进行评估。剂量和给药时间被认为是极其重要的。 近期发现将异环磷酰胺或环磷酰胺与蒽环类抗生素加人顺铂和鬼臼乙叉甙方案能适当 延长广泛期患者的生存期。在 2 个试验中，广泛期患者如加用异环磷酰胺或环磷酰胺与葱 环类抗生素，生存期获得延长。但加用异环磷酰胺的结果不一致，而且毒性增加。46 周 期化疗后的维持化疗(Maintenance chemotherapy)可轻度提高有效率，但不能延长生存期。 而且还发现毒性可累积，故不推荐维持化疗。 剂量和剂量强度 尽管 SCLC 开始时对化疗敏感但残留癌细胞不能被杀灭，这表明存在少量对细胞毒性 药物耐药的肿瘤干细胞。为克服耐药性，设计了由大量有效的细胞毒药物组成的、无交叉 耐药的交替或序贯治疗方案。但是，也许因为这些治疗方案的活性不足，随机试验未能显 示这些交替方案能延长无病生存期或总的生存期。利用药物的不同毒性，设计了多药每周 方案以提高治疗的剂量强度。 虽然病例是明显经选择的，但是早期的期试验的结果却让人充满希望，如广泛期 SCLC 的精确 5 年生存率达 9%。然而随机试验未能显示有生存益处，这也许因为与传统的 3 周方案相比，每周方案更多地减小剂量和延长了给药时间，从而减小了本应有的实际剂 量强度的差别，而且剂量、给药时机、方案在随机试验中各异，导致了对这些结果难以解 释。由于随诊时间不够，尚不能评估随后的无病生存期(稳定期) 的不同。最近有 2 篇随机 试验显示辅于粒细胞集落刺激因子(G-CSF 或 GM-CSF)的 2 周强化化疗方案(环磷酰胺，阿 霉素，鬼臼乙叉甙)优于传统的 3 周 CAE 方案。 已知许多化疗药物(特别是烷化剂 )和放射治疗在临床前体内和体外试验中的剂量一反 应曲线(dose 一 response curve)呈对数线形(Log-linear) 。 Cohen 等通过环磷酰胺、环己亚硝 脲和氨甲蝶呤证实 SCLC 细胞对化疗存在剂量一疗效关系，其它的试验也证实了此结论。 但大剂量化疗的作用仍有争议。Klasa 等行 meta 分析以确定单药或联合方案的剂量强度是 否与 SCLC 的疗效或生存期有关。假定所有药物疗效相同，而且不考虑药物间的交叉耐药 (或协同作用) 、给药时间和化疗周期数的影响的情况下，CAV、CAE 和 EP 方案的相对剂 量强度在较窄范围内(CAv， 0.8-1.0;CAE，0.6-1.7;EP，0.75-1.8)。增加 CAV 和 CAE 的相对 剂量强度与轻微延长广泛期患者中位生存期相关。 大部分评估化疗剂量强度的对照试验是在广泛期或分期杂乱的 SCLC 患者中进行的。 有几个试验表明，与传统剂量相比，接受大剂量化疗的患者能获得更高的完全和部分缓解 率以及适当地延长中位生存期。Arriagada 等报道，将 SCLC 患者随机分为 6 周期常规剂量 组和只适当增加第 1 周期剂量强度其余相同的试验组，试验组患者获得完全缓解率与生存 期益处，但原因未明。一般而言，随机试验显示与标准的全量化疗相比，小于标准剂量强 度的化疗有生存益处。然而，除非少数例外，比较增加 1-2 倍全量常规化疗以增加剂量强 度的试验未能证实能获得有效率和生存期的益处。 目前使用的细胞因子(如 GM-CSF 和 G-CSF)能改善化疗引起的骨髓抑制和减少中性粒 细胞减少性发热。累积性血小板减少仍是剂量限制性毒性。尽管包括 SCLC 患者的临床试 验有助于 FDA 批准细胞因子在临床中应用，仍无足够的证据表明维持剂量强度对延长无病 生存期或总的生存期有显著的效果。需进一步进行有关剂量强度的随机试验，相关临床试 验正在欧洲进行。但各种血小板生成素对可完成的剂量强度的影响仍有待进一步研究。 造血细胞因子和干细胞(骨髓或外周血干细胞) 移植可保护患者，以免其出现难于控制 的骨髓抑制并有助于在器官耐受限度内评价剂量一疗效关系。有几个小样本试验评价了骨 髓干细胞移植支持的高剂量强度化疗治疗 SCLC，证实能提高完全缓解率，但总生存率并 未提高。不幸的是，这些试验不但规模小，而且有较高的治疗相关性毒副作用和死亡率(高 于目前的方案)，这与患者的异质性而且缺少综合治疗有关。 骨髓干细胞移植支持的大剂量化疗在诱导治疗后出现完全缓解的局限期患者中最有希 望。约 1/3 的患者无进展中位随诊时间己达 3 年以上。在这些更早期的试验中一般选择生 理健壮患者，但仍有很高的治疗相关性毒副作用和死亡率，有些研究甚至高达 25%。研究 者推断此方案潜在的益处不能补偿其风险。只有 80 年代进行的一项小样本随机对照试验比 较了常规化疗与骨髓干细胞移植支持的大剂量化疗。此试验表明大剂量化疗能提高总有效 率、完全缓解率并延长缓解时间，但未能显示提高生存率。这可能部分与 18%毒性相关死 亡率和未行胸部放疗从而导致更高的胸部失败率有关。 大剂量的烷化剂和增强局部放疗的强化综合治疗是补充方案，Dana-Farber 癌症研究所 和 Beth Israel 医院的研究者报道了更现代的期临床试验，先予造血干细胞支持的大剂量 烷化剂联合化疗(环磷酰胺、亚硝脲氮芥、顺铂 )，再行胸部和预防性脑照射，大剂量化疗 后完全缓解或接近完全缓解患者，53%5 年后仍保持无疾病进展。除作为研究方案外，干 细胞支持的大剂量化疗不是生理健壮患者的常规治疗。 高龄患者 世界人口正在老化而且肺癌的发病率随着年龄增长而增加，至少 25%SCLC 患者年龄 大于 70 岁。临床试验中此类患者很少入组(大约只占入组的 1%)。最近许多试验开始进行 如何治疗这类患者的研究。很清楚，实际年龄无意义，生理年龄和诊断前功能状态更有助 于确定治疗方案。如果高龄患者诊断为 SCLC 的前几个月有日常生活能力，很明显，推荐 全量化疗(如有指征予放疗)。但可能骨髓抑制更强且降低器官功能，特别是化疗毒性与疾 病损害叠加的第 1 疗程。 应更多地预先考虑高龄患者的需要和支持系统(support systems)。但是高龄患者与较年 轻患者的预后相似。随机试验显示更温和的治疗(例如，鬼臼乙叉甙单药) 劣于联合化疗(如 顺铂/鬼臼乙叉甙联合方案)。已对多种治疗策略进行了评价。这些治疗策略包括 4 个周期 顺铂或卡铂加鬼臼乙叉甙方案(类似于用于较年轻患者的方案) ，卡铂的 AUC(曲线下面积) 剂量(考虑了老年患者肾功能减退问题) 。当卡铂的 AUC(曲线下面积)达到 6 时一些患者就 不能承受。Murray 等在年老或虚弱患者中应用短期、足量化疗，发现只予 2 个周期化疗的 近期与远期结果是完全可以接受的。但这些方案未直接进行比较。 挽救治疗 复发患者治疗后的中位生存期为 45 月。尽管有效的可能性和复发与最后一次治疗的 间隔时间高度相关，但二线化疗对许多患者有明显的姑息作用。如果间隔时间少于 23 月， 大部分药物或方案的有效率都很低，是难治性 SCLC。如果间隔时间更长，预计有效率为 20%50%。如果 CAV 作为一线化疗，则大部分 EP 二线化疗的有效率为 45%50%如果经 过 6 个月或更长时间。托泊替康与 CAV 相比，有效率和生存期相似。托泊替康毒性更小， 因此推荐作为二线化疗的供选药物。如果一线化疗是 EP，则 CAV 作为二线化疗的有效率 为 11%。鬼臼乙叉甙亦非难治性 SCLC 的有效药物，与在复发中的有效率 40%相比，其有 效率仅为 3%。放疗对伴疼痛的骨转移病变或引起阻塞的胸部肿块有很好的姑息作用。 新药 几种新药，包括紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞宾、吉西他滨、拓扑异构酶 I 抑制剂( 如 托泊替康，伊立替康)有明显的单药抗 SCLC 活性。为评价它们在治疗 SCLC 中的作用，正 在进行联合这些药物与目前所用方案的一线和挽救治疗的期临床试验。日本进行了一项 随机期临床试验，在广泛期小细胞肺癌中比较伊立替康加顺铂方案与鬼臼乙叉甙加顺铂 方案，并报道了初期结果。前者的中位生存期比后者长 4 月。 如何证实加用的新药是否有效的方法是有争议的。最常用和争议最少的方法是在非难 治性但复发的患者中评价新药。Ettinger 等主张在初治的广泛期患者中评价新药，但必需慎 重选择患者。例如，评价患者接受无活性的试验性药物美诺立尔(menogaril)或 EP 方案治疗 的疗效。此试验中 2 组总的生存期均未知，但增加的早期死亡(2 月内) 全部发生在试验组。 新药也应在难治性患者中进行评价。但发现有 20%30%有效率的抗肿瘤药物的可能性很低， 那些对难治性 SCLC 有效的药物如用于一线治疗能显示出益处。例如 EP 在对 CAV 耐药的 患者中有很高的有效率，异环磷酰胺偶能使对 EP 耐药的患者获得完全缓解。 其它新药包括免疫/抗原靶向药物如抗 -GD3BEC2 和能被 SCLC 患者的 NCAM(神经细 胞粘附分子)识别的 N901 免疫毒素。其它还包括通过针对 2All 的抗-GRP 抗体阻断旁分泌/ 自分泌环，酪氨酸激酶受体的小分子抑制剂(ST1571) ，治疗靶点为丧失功能的 p53 的药物。 放疗 胸部放疗 加用胸部放疗可延长局限期患者的生存期，中位生存期介于 1418 月。l 项包括 2000 例以上患者的 Meta 分析显示胸部放疗能使局限期患者的局部失败减少 25%30%，并相应 的增加 5%7%的 2 年生存率。采用传统的化放疗手段达到局部控制仍是个难题。局部复发 率高的原因可能包括更大的肿瘤负荷(10 91011 肿瘤细胞) ，其原发耐药的可能性增大; 可能 含有对化疗耐药的非小细胞成分;局部缺血造成的药物传运不佳; 以及与肿瘤缺氧有关的耐 药。而且，如果大剂量化疗提高了全身控制，发现初始失败位于局部的可能性增大。 胸部放疗的争议包括化疗和放疗的时序(即同时对序贯对交替) 、综合治疗中放疗开始的 时间(早期对后期)、照射野的范围(维持初始肿瘤照射野对随肿瘤缩小而缩小照射野)、放疗 的剂量和分割。加拿大国立癌症研究所(National Cancer Institute of Canada)完成了 1 项从化 疗第 2 周期或第 6 周期开始放疗的随机对照试验。早期放疗提高局部和全身控制，获得生 存上的提高。紧贴的照射野看来是适宜的。对阻塞后浸润的病变，根据化疗后肿瘤的大小 确定的照射野能达到足够的局部控制。第 2 项比较联合 EP 方案与早期(第 1 周期化疗时)或 后期同时胸部放疗的随机试验由 Japanese Cooperative Oncology Group 指导进行，初步结果 为早期胸部放疗患者生存期长于后期胸部放疗的患者。这证明同时胸部放疗优于序贯放疗。 根据 Turrisi 等制定的方案，美国东部肿瘤协作组(Eastem Cooperative oncology Group) 和放射治疗协作组(Radiation Therapy oncology Group)(ECOG/RTOG)对 412 名患者进行同时 化放疗，放疗总剂量 45 Gy，2 次/d，共 3 周或 1 次/d，共 5 周。2 次/d 方案食管炎发生率 更高，但获得生存益处，中位生存期 23 月对 19 月(p=0.04)，5 年生存率 26%对 16%，局部 失败率 48%对 61%。放疗的生物剂量越高越有效。对这些鼓舞人心的结果，需要提醒的是 有双侧纵隔淋巴结转移的患者，2 次/d 分割是个技术难题，因而此项试验选择的是更低级 别淋巴结病变的患者，其预后本身可能就更好，而且 l 次/d 的分割放疗没有使用最大耐受 剂量，因此超分割是否更优越仍不清楚。 无放疗的局部失败率为 90%，50 Gy，1 次/d 分割者为 60%，45 Gy，2 次/d 者为 48%。Choi 等完成了确定局限期 SCLC 患者在同时放化疗中标准的 1 次/d 放疗和 2 次/d 的 超分割加速放疗的最大耐受剂量(maximum tolerated dose，MTD)的 I 期试验。1 次/d 分割的 MTD 为 7oGy，2 次/d 分割的 MTD 为 45 Gy。北美协作组正在进行同时化放疗，放疗剂量 为 6366Gy 的期试验。预计还要进行随机试验来评估放疗的剂量。NCCN 临床指引推荐 在局限期患者中，放疗与化疗同时使用时，剂量为 1.5Gy，2 次/d，总剂量 4 5Gy 或 1.8Gy，l 次/d，总剂量最少为 5 0Gy。 预防性脑照射 临床上，在 SCLC 患者中，颅内转移的发生率达 39%，而尸检中证实约为 40% 50%。随机试验和非随机试验都表明预防性脑照射(prophylactic cranial irradiation，PCI)能有 效地预防脑转移(6%对 20%)。但各个研究尚不足于证实能获得生存优势。而且 PCI 会导致 后期神经性后遗症，特别是分割剂量大于 3 Gy(有或无同时化疗 )。 在通过提高全身控制而获得完全缓解的患者中，只出现 CNS 复发的为 17%28%。在 一项最大宗和分析最仔细的试验，Arriagada 等在达到完全缓解后的 294 例 SCLC 患者中， 随机对照 PCI 24 Gy/8 次与不再做治疗而只是观察。在观察组中，单脏器，首次复发脏器 为脑的 2 年累积发生率为 45%，而治疗组为 19%，总的 2 年累积脑转移发生率分别为 67% 和 45%。PCI 也能使脑转移死亡占单脏器复发死亡的比例由 35%降至 19%，行 PCI 与未行 PCI 者的 2 年生存率分别为 29%和 21.5%(P=0.14)。此研究权重不足于检测出 7%10%的生 存益处。尽管观察有局限性，但神经精神检查未证实给予 PCI 后，2 年内将因脑照射而出 现任何神经性的缺陷。化疗结束后再行 PCI 和低剂量分割 PCI 的毒性可能更低。 总的来说，如果生存期够长，很高比例的患者会出现脑转移。有症状的脑转移会导致 严重的病症，且通常不能完全由放疗解决。一项包括所有 PCI 随机试验的 Meta 分析报道， PCI 能使有症状的脑转移由 25%减至 5%。完全缓解的患者 (绝大部分为局限期)，PCI 提高 生存率 4%。这 4%的生存提高与接受胸部放疗者相似。 在决定是否给予 PCI 时，医生必须与患者进行平等的讨论。基于 Meta 分析，除非有 与 SCLC 有关的严重的神经性损伤或脑萎缩，强烈推荐 PCI 用于完全缓解的局限期患者， 对完全缓解的广泛期患者也应考虑。PCI 的推荐剂量为 24 Gy/8 次或 36Gy/18 次。 早期 SCLC 的外科治疗 SCLC 中，早期的比例少于 10%。临床分期 T1-2，No 的小细胞肺癌应评估有无手术切 除可能。应先行纵隔镜检查或外科手术进行纵隔分期，如无区域淋巴结转移则行手术治疗。 一般推荐手术加术后化疗，而不推荐单独的外科治疗(肺叶切除和纵隔淋巴结切除) 。 有术后辅助化疗患者总的 5 年生存率约 35%40%。无淋巴结转移的患者远好于有淋巴结转 移者。这些患者术后可单用化疗。纵隔侵犯，即使手术切除，通常预后不佳，对这类患者 推荐术后同时化放疗。先术前化疗再手术患者的 5 年生存率 35%65%。仍不清楚通过术前 化疗杀灭纵隔淋巴结肿瘤细胞下调分期是否有助于提高手术切除的疗效。 肺癌研究组指导