专家讲座-盖保东-放射性粒子治疗胰腺癌

专家讲座 放射性粒子治疗胰腺癌 盖保东 杨冬艳 马庆杰 130033 长春，吉林大学中日联谊医院 1 概论 胰腺癌是恶性程度极高的常见消化系肿瘤，国外的研究资料表明胰腺癌发病率逐年上 升，近 30 年来已增长 37 倍，达 10/10 万人，超过胃癌发病率，2002 年统计胰腺癌病死 率居恶性肿瘤的第 4 位 1，病人的 1 年生存率仍低于 25%，可手术切除者的 5 年生存率也 不超过 5%，局部进展期和伴转移的胰腺癌病人中位生存时间分别为 610 个月和 36 个 月，期胰头癌手术切除率几乎为 0，5 年生存率也几乎为 02。中国是本病高发区域， 国内统计胰腺癌为癌症死亡原因的第 5 位，上海市区 1999 年统计发病率已增至 1011/10 万 人 3。中国抗癌协会胰腺癌专业委员会统计 1990 年2000 年 8 省 2 市 14 家三级甲等医院 2340 例胰腺癌病人临床流行病调查资料，结果显示：根治性手术切除比例为 20.9%，中位 生存时间为 17.1 个月；姑息性手术比例为 45.8，中位生存时间为 9.0 个月；探查手术比 例为 10.3，中位生存时间为 4.5 个月；未手术占 23.0，中位生存时间为 3.0 个月 4，胰 腺癌手术切除率和 5 年生存率在过去 20 年中并无明显变化 5。 胰腺癌起病隐蔽，81.6%病人就诊时已属于晚期，根治性手术肿瘤难以切除彻底，胰 腺癌生物学行为活跃、恶性度高，局部治疗风险大、并发症多，且近年来病人群体年龄的 上升，因此晚期胰腺癌的治疗成为临床难点 5,6。 2 分期 NCCN 胰腺癌 V.1.2009 版 TNM 分期使用的是美国癌症联合协会（American Joint Committee on Cancer，AJCC ）胰腺癌 TNM 分期，由于只有一小部分胰腺癌病人可以进行 了胰腺切除手术（包括区域淋巴结清除） ，所以本胰腺癌 TNM 分期既是临床分期，也是病 理学分期。 原发肿瘤（T） TX：不能判断 T0：无原发肿瘤证据 Tis：原位癌 T1：原发肿瘤未超出胰腺，最大直径小于等于 2 厘米。 T2：原发肿瘤未超出胰腺，最大直径大于等于 2 厘米。 T3：肿瘤超出胰腺，但未侵及腹腔干或肠系膜上动脉。 T4：肿瘤侵及腹腔干或肠系膜上动脉（晚期原发性肿瘤） 。 区域淋巴结(N) NX：不能判断 N0：无区域淋巴结转移 N1：有区域淋巴结转移 远处转移（M） MX：不能判断 M0：无远处转移 M1：有远处转移 分期如下： 0 期 Tis N0 M0 IA 期 T1 NO M0 IB 期 T2 N0 M0 IIA 期 T3 N0 M0 IIB 期 T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N1 M0 III 期 T4 任何 N M0 IV 期 任何 T 任何 N M1 3 治疗原则（NCCN 胰腺癌 V.1.2009 版） 3.1 临床可疑胰腺癌或有证据表明胰管和/或胆管扩张或狭窄 应做胰腺 CT 检查：在影像上发现包块者若无远处转移证据需行外科会诊、内镜检查、 腹部超声检查、肝功能检查、胸部放射线检查，之后考虑手术治疗，参考 3.2；若发现有远 处转移，参考 3.12。 在影像上未发现包块者若无远处转移证据需行肝功能检查、胸部放射线检查、腹部超 声检查和/或 ERCP 检查以指导临床诊断，如果考虑诊断为胰腺癌建议外科会诊，手术治疗， 参考 3.2；若发现有远处转移，参考 3.12。 3.2 检体及影像学检查未见远处转移的胰腺癌 无黄疸的病人手术前检测 CA19-9，可手术切除的参考 3.3；有可能手术切除的参考 3.4 和 3.5；局部进展，无法手术切除的参考 3.7。 出现黄疸的病人若表现为胆管炎及发热使用抗生素等对症治疗，治疗后与无胆管炎及 发热病人相同处置，手术前检测 CA19-9，可手术切除的参考 3.9；有可能手术切除的参考 3.9 和 3.10；局部进展，无法手术切除的参考 3.10。 3.3 术前判断可手术切除无黄疸的胰腺癌病人 进行临床分期，高危胰腺癌病人可行腹腔镜探查，明确临床诊断，之后进行剖腹探查 手术，可手术切除者后续治疗参考 3.6；无法手术切除者若有局部转移参考 3.7，远处转移 参考 3.13。 3.4 术前判断有可能手术切除无黄疸者 可使用有计划的新辅助疗法或有计划的手术切除，如果计划使用新辅助疗法需行超声 引导下肿瘤活检，腹腔镜探查分期，使用新辅助疗法、切除肿瘤、肿瘤局部扩散、远处转 移等情况参考 3.5。 3.5 若活检阳性 可使用新辅助疗法，期间反复做胸腹部影像学检查及腹腔镜检查；若活检阴性则反复 做胸腹部影像学检查及腹腔镜检查以明确诊断。使用新辅助疗法治疗后可手术切除的后续 治疗参考 3.6，无法手术切除的参考 3.7。 对于考虑肿瘤可切除的行剖腹探查术，可手术切除的后续治疗参考 3.6，无法手术切除 的治疗参考 3.7。 对于肿瘤局部扩散者参考 3.7。 对于远处转移者参考 3.12。 3.6 治疗前作 CT 扫描和 CA19-9 检查 有远处转移者参考 3.12；对无证据表明远处转移和复发者使用系统的吉西他滨（5-Fu 为基础）化疗或单独使用化疗，包括吉西他滨（首选）或 5-Fu 或卡培他滨，每 36 个月复 查一次持续 2 年，之后每年 H&P 症状评估、CA19-9 水平、CT 扫描，复发者参考 3.13。 3.7 对于局部扩散无法手术切除且无黄疸及远处转移的病例 之前若未做肿瘤活检需行活检，明确胰腺癌诊断，一般状态较好的病人可选用系统的 以吉西他滨为主的化疗和放疗或只使用吉西他滨或以吉西他滨为基础的联合治疗，若病人 一般状态仍较好可选用氟嘧啶和奥沙利铂，若病人一般状态较差则采取支持治疗；病人一 般状态较差可直接使用吉西他滨或仅支持治疗。 如果病人活检结果不确定，重复活检，如果之前未做过可考虑腹腔镜下活检，活检阳 性，采用上述治疗；不确定，再次活检；确定为其他肿瘤，按 NCCN 指南给予适当治疗。 3.8 可以手术切除，黄疸，无远处转移病人 先行肿瘤分期，行剖腹探查手术，手术切除者参考 3.6，不能手术切除参考 3.11 或 3.12。 3.9 有可能手术切除，黄疸，无远处转移病人 可使用有计划新辅助疗法或有计划的手术切除，如果计划使用新辅助疗法需行超声引 导下肿瘤活检，腹腔镜探查分期，之后可能切除肿瘤，或肿瘤局部扩散、或远处转移等情 况参考 3.10。 3.10 若活检阳性可使用新辅助疗法后植入临时性胆道支架 期间反复做胸腹部影像学检查及腹腔镜检查；若活检阴性则反复做胸腹部影像学检查 及腹腔镜检查以明确诊断。使用新辅助疗法治疗后可手术切除者参考 3.6，无法手术切除者 可做胆道支架或胆道引流或十二指肠引流（预防性十二指肠引流）或酒精腹腔神经丛阻滞， 参考 3.11 和 3.12。 考虑肿瘤可切除者行剖腹探查术，可手术切除者参考 3.6，术中无法手术切除者和肿瘤 局部扩散者可做胆道支架或胆道引流或十二指肠引流（预防性十二指肠引流）或酒精腹腔 神经丛阻滞，参考 3.11 和 3.12。 远处转移者参考 3.12。 3.11 对于局部扩散，黄疸，不能手术切除者 需行肿瘤活检，明确胰腺癌者参考 3.12；活检结果不确定者行暂时胆道支架治疗，反 复活检，若确定胰腺癌参考 3.12，不确定者再次活检，确定为其它肿瘤者，按 NCCN 指南 给予适当治疗。 3.12 确定为胰腺癌 不能手术切除者若远处发现转移，如果有黄疸应行胆道支架治疗，一般状态较好的病 人可选用吉西他滨或以吉西他滨为基础的联合治疗，进而可以选用氟嘧啶和奥沙利铂或支 持治疗；一般状态较差的病人可选用吉西他滨或支持治疗。 若远处无转移则应用胆道支架，一般状态较好的病人可选用系统的以吉西他滨为主的 化疗和放疗或只使用吉西他滨或以吉西他滨为基础的联合治疗，若病人一般状态仍较好可 选用氟嘧啶和奥沙利铂，若病人一般状态较差则采取支持治疗；病人一般状态较差可直接 使用吉西他滨或仅支持治疗。 3.13 手术后复发者 行局部活检，局部复发者以前未做化学放射治疗可考虑使用或做支持治疗；远处转移 和/或没有局部复发者，可给予化学放射治疗控制局部疼痛，与初次治疗后 6 个月比较疼痛 加重者按原治疗给予系统治疗或支持治疗，与初次治疗后 6 个月比较疼痛减轻者交替替代 系统化疗或支持治疗。 4 放射性粒子治疗胰腺癌适应症 放射性粒子治疗胰腺癌属于放射治疗范围内，在国内应用较国外广泛，从目前临床观 察数据统计，放射性粒子可以应用于各期胰腺癌的治疗，均有一定的治疗效果，甚至好于 手术疗效，但我们建议对于术前评估可以手术切除的胰腺癌应采取手术切除为主 7。 放射性粒子治疗胰腺癌适应症： 不能手术切除的，预计生存期大于 3 个月的胰腺癌病人 胰腺转移灶及局部转移淋巴结 不愿意接受胰腺癌切除手术的病人 预计生存期小于 3 个月，为缓解持续性上腹部疼痛可慎重选择本治疗 对于原发肿瘤最大径大于 6cm 的病例应慎重选择本治疗 放射性粒子治疗胰腺癌禁忌症： 有证据证明肿瘤已经广泛转移 恶液质，不能接受放射性粒子胰腺癌组织间植入治疗 5 粒子治疗剂量 放射治疗越来越多应用于局部进展期胰腺癌（包括辅助治疗） ，放射治疗的最大合适剂 量至今没有达成明确共识。NCCN 胰腺癌 V.1.2009 版认为以 5-FU 为基础的放疗作为一种 辅助疗法是可接受的治疗选择。手术切除肿瘤后辅助放射治疗剂量推荐 45-54Gy，未能切 除肿瘤的放射治疗剂量推荐为 50-60Gy。 放射性粒子组织间植入治疗胰腺癌目前尚未有明确的最佳推荐治疗剂量。国内放射性 粒子治疗胰腺癌术前治疗计划制定的匹配周边剂量即处方剂量为 65-160 Gy 不等 8,9，国外 Perez 等报道其最小周边剂量为 136.6Gy7 ，超过 NCCN 指南推荐外放疗剂量，有利于胰 腺癌的治疗。 6 放射性粒子治疗胰腺癌规范 6.1 术前准备 6.1.1 心理准备 放射性粒子治疗胰腺癌多为高龄晚期病人，确诊后,病人及家属心理刺激 较大，呈现焦虑、恐惧、压抑等心态，放射粒子植入治疗是一较新技术，加重了病人及家 属的心理负担。针对病人及家属的顾虑应向其详细说明本疗法的治疗原理、操作过程、优 势、术后防护、辅助治疗等情况，使病人及家属以积极的心态接受治疗。 6.1.2 一般状态准备 胰腺癌病人出现梗阻性黄疸比例较高，因此对黄疸时间长，肝功能较 差的病人术前经皮肝穿胆道引流是必要的，协同药物保肝治疗，短时间内可以恢复肝功能 至可以承受麻醉、手术水平。梗阻性黄疸常常出现维生素 K3 缺乏，手术过程中易出血， 因此术前应给予补充。其它术前准备同普通外科手术术前常规准备。 6.1.3 非开放式手术术前 3 天应用肠道消炎药，术前 24 小时禁食水，行胃肠减压，并应用 抑制胃酸药物及抑制胰酶分泌药物，术前 6-12 小时清洁肠道，手术前 30 分钟静脉注射抗 生素一次。 6.1.4 术前治疗计划 手术前根据 CT 检查结果评价肿瘤，手术切除肿瘤可能性较小的病例 均根据 CT 影像学资料进行三维立体数字化影像重建，根据胰腺肿瘤病灶大小、位置以及 与周围正常组织间的关系，精确制定、绘制出立体的图标、等剂量曲线、吸收剂量指示， 同时给出临床需要的放射源的初始剂量率、施源器进针坐标和深度指示，并打印出治疗计 划表格，术前治疗计划是手术过程中的操作指南。 6.2 手术 6.2.1 开放式手术 开放式手术包括：胆肠吻合旁路手术加放射性粒子植入术；胆肠吻合旁 路手术+胃肠吻合旁路手术+ 放射性粒子植入术；剖腹探查放射性粒子植入术；肿瘤床或肿 瘤残余病灶放射性粒子植入术。 探查过程与传统手术相同，判断无法手术切除胰腺肿瘤时可行胆肠吻合旁路手术加放 射性粒子植入术，如果发现肿瘤侵犯十二指肠，预计消化道短期内可能出现梗阻和/或已经 有上消化道梗阻的可行胆肠吻合旁路手术+胃肠吻合旁路手术+放射性粒子植入术。胰腺肿 瘤可姑息切除，但有少部分肿瘤残余，可在肿瘤床及肿瘤残余病灶内植入放射性粒子。放 射性粒子不仅植入胰腺原发肿瘤，周围的转移灶，肿大淋巴结也需要植入治疗。 放射性粒子植入手术操作顺序为：腹腔探查显露肿瘤，显露、横向剪断总胆管，远端 缝闭，近端缝合支持线待用，若行胃肠吻合旁路手术，行胃肠吻合。Roux-en-y 空肠袢准备， 空肠- 空肠横轴半周侧侧吻合，空肠空肠壁之间缝合使成 Y 型，超声引导肿瘤及周围病灶 植入放射性粒子，之后行胆管空肠吻合。放射性粒子植入穿刺区域涂抹少量医用耳脑胶， 再以可吸收止血纱布包裹肿瘤穿刺面，防止胰瘘发生。胰腺肿瘤周围、胆肠吻合口周围常 规放置引流管 10。若胰腺肿瘤可姑息切除，但有少部分肿瘤残余，应先行肿瘤床及肿瘤残 余病灶内植入放射性粒子，之后做消化道重建，消化道重建尽量使用吻合器操作以减少手 术时间。 开放式手术行放射性粒子植入手术推荐使用术中超声，超声探头越小越便于操作，术 中超声可以明确肿瘤的侵犯范围、位置、与重要血管和脏器的关系，同时可以探查到术前 难以发现的转移肿瘤，在穿刺过程中术中超声可以实时观察穿刺针的位置，防止误穿大血 管、胰管。 6.2.2 非开放式手术 非开放式手术包括：经皮穿刺放射性粒子植入术；经皮穿刺放射性粒 子植入胆道支架手术。 放置胆道支架应在植入放射性粒子之前，放置胆道支架后观察病人黄疸消退情况，定 期复查肝功能，决定下一步治疗时间。 不论在超声或 CT 引导下行经皮穿刺放射性粒子植入手术实时的生命体征监测是十分 必要的，应有专人观察监护指标，有问题及时处理。由于许多非开放粒子植入手术是在 CT 室或超声室完成，CT 室或超声室一般没有吸氧管道、抢救设备、抢救药物等，因此临床医 生应准备相关物品以备不时之需。 经皮穿刺放射性粒子植入术可在局麻下进行，如果条件允许最好采用连续硬膜外麻醉 或全身麻醉，硬膜外和全身麻醉有利于穿刺操作，提高粒子植入精度。经皮穿刺过程中应 仔细观察穿刺路径上的血管和胰管，避免伤及，经皮穿刺过程中是无法进行止血和处理胰 瘘的，因此操作应比开腹手术更加仔细。胰腺的解剖位置深在，胰腺肿瘤经常有一部分位 于胃大弯侧后方，为了达到术前治疗计划要求，穿刺路径常常需要通过胃壁，术前检查预 计穿过胃壁的病例手术前应给于抑制胃肠蠕动药物及解痉药物，尽量减少胃肠蠕动以利于 手术操作。 不论在超声或 CT 引导下行放射性粒子植入应在手术中即刻完成术后治疗质量验证， 验证有问题时立即根据治疗计划系统的指示进行补种粒子，避免再次操作增加病人的心理 和经济负担。 6.3 术后处理 6.3.1 开方式手术术后处理除需要必要的术后防护外同传统手术。术后短期内病人一般状态 允许的情况下复查 CT，作术后质量验证，若发现存在粒子分布不均，局部剂量不足等情况 可及时补种或辅助加用外照射。 6.3.2 非开放手术术后 24 小时内应密切观察病人生命体征及自觉症状，术后第一天复查腹 部超声或 CT，可以及时发现穿刺区是否有出血及积液，若有积液可作诊断性穿刺，必要时 可放置引流管引流并对症治疗。 穿刺路径未经过胃壁的非开放手术术后应持续给予胃肠减压、禁食水、全胃肠外营养、 抑制胰酶分泌药物 72 小时，之后若病人胃肠道功能恢复，饮食可由清流食逐渐过渡到普食。 穿刺路径经过胃壁的非开放手术术后还应加用抑制胃酸分泌药物，禁食水时间可适当延长 至 5-7 天。 6.3.3 放射性粒子植入治疗胰腺癌术后并发症 6.3.3.1 胰瘘 穿刺过程中损伤胰管所致，若引流管引流液或腹水中淀粉酶浓度大于血清淀 粉酶浓度 3 倍以上,引流量每日超过 50ml ,并表现出腹膜刺激征和/或进行性腹痛和/或经影 像学证实可诊断胰瘘存在 11。发现并证实有胰瘘存在后应及时引流胰液，同时使用抑制胰 酶分泌药物，多可治愈。穿刺过程中避免损伤主胰管是防止胰瘘的最有效手段。 6.3.3.2 腹胀、恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道症状，甚至胃瘫，与传统胰腺癌胆道旁路手 术比较症状重，持续时间长，其原因为：放射性粒子植入区域距胃、十二指肠及胆肠吻合 口较近，可引起胃、十二指肠、小肠放射性炎症，使用胃肠动力药物及胃肠道粘膜保护剂 治疗症状可在短期内缓解。 6.3.3.3 术后腹水 腹水检查排除胰瘘，给予充分营养支持及生长抑素治疗后腹水可逐渐吸 收，其原因为：营养状况差，低蛋白腹水。粒子对肿瘤组织的放射性损伤产生腹水。 为了充分显露肿瘤，分离肿瘤周围组织时损伤较小的淋巴管。粒子植入区域距离门静 脉较近，肿瘤组织出现放射性水肿后压迫门静脉，使门静脉系统回流不畅，引起短暂的门 静脉高压，产生腹水。 6.3.3.4 粒子迁徙至肝脏、肺 系穿刺植入粒子时粒子误入门静脉和下腔静脉系统所致，无 需特殊处理。 感染、出血、乳糜瘘等并发症临床少见，经对症治疗后一般均可治愈。 6.4 放射性粒子植入治疗后的辅助治疗 吉西他滨 1000mg/m2 超过 30 分钟静脉注射，每周一次，连续使用 3 周，休息一周， 连续给药 3 周期被认为是标准的化疗方法，若病人一般状态较好可选用氟嘧啶和奥沙利铂 治疗 12,13。 6.5 复查与随访 放射性粒子植入治疗后病人应在术后 1、2、4 个月来院复查，做胰腺 CT 和 CA19-9 检 查以了解治疗效果，明确病人是否有局部肿瘤进展、复发、转移等情况，之后的 2 年内每 36 个月复查一次。 6.6 术中、术后医护人员及家属的放射性防护参见相关章节。 7 临床疗效 不同国家、地区胰腺癌的生物学行为不尽相同，我国胰腺癌病人发病年龄较国外明显 年轻，平均为 57.1 岁，男女比为 1.9:14，因此与传统治疗方法比较，明确我国应用放射性 粒子治疗胰腺癌病人的疗效尤为重要。检索国内已经发表的相关文献，统计应用放射性粒 子治疗胰腺癌病人的中位生存期或生存率及调查病人术后的生活质量，并与传统治疗方法 比较可以确切了解本治疗的可行性。 7.1 文献检索 选择中国知网 CNKI 数据库，检索时间为 1994 年至 2009 年，检索词分别为“胰腺癌+ 粒子”、 “胰腺癌+125”、 “胰腺癌+碘”、 “胰腺癌+籽源”，检索到的论文共计 71 篇，同一治疗组 发表的不同类型论文（如临床分析与护理体会）筛选后保留一组统计数据，去除综述性及 基础实验性文章， 。经筛选得到临床报告类论文 31 篇，总结 31 篇论文的数据得到如下结果。 7.2 对比数据 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会 2004 年回顾性分析 1990 年至 2000 年 8 省 2 市 14 家 三级甲等医院诊治的 2340 例胰腺癌病人临床流行病调查资料，其中根治性切除 489 例 （20.9% ），包括标准的 Whipple 术、保留幽门胰十二指肠切除术或胰体尾癌切除术，中位 生存时间为 17.1 个月；姑息性手术 1071 例（45.8），包括胆肠旁路、胃空肠吻合术和内 脏神经酒精封闭术等，中位生存时间为 9.0 个月；探查手术 242 例（10.3）中位生存时间 为 4.5 个月；未手术 538 例（23.0），中位生存时间为 3.0 个月。在全部有 TNM 分期的 病例中期和期的患者有 18.4%(311 例) ，而期和期的患者则占 81.6%(1381 例) 4。 可手术切除病例按 NCCN 评价手术切除可能性分析为期病例以下，489 例，中位生 存时间为 17.1 个月。 期以上病例包括：姑息性手术 1071 例，中位生存时间为 9.0 个月；探查手术 242 例， 中位生存时间为 4.5 个月，（其中未手术组 538 例，考虑为临床终末期病例，未统计在内） ，平均中位生存期为 8.17 月。 7.3 放射性粒子植入治疗胰腺癌对病人生存期的影响 31 篇相关论文中 20 篇有明确随访结果并统计生存期，报告病例 481 例，其中 155 例 病人 TNM 分期为期 2 例， 期 42 例，期 78 例， 期 33 例；其余 326 例病例均为 期以上，未作详细描述。统计病人做放射性粒子治疗的中位生存期为：期、期 18.2 月， 期以上病人 11.8 月，均超过传统治疗方法。 7.4 放射性粒子植入治疗胰腺癌疼痛的疗效 31 篇相关论文中 19 篇明确记载病人疼痛及治疗后缓解情况，报告病例 391 例，其中 320 例病人出现上腹部及腰背部疼痛，经放射性粒子治疗后 268 例疼痛不同程度缓解，总 有效率 83.7%，显著高于其他治疗方法。 参考文献 1 Mulder I, Hoogenveen, Rudolf T, et al. 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