他克莫司应用于初次肾移植三年临床观察

他克莫司应用于初次肾移植三年临床观 察 黄丽萍 石根玉 周华 王振兴 武小桐 多中心研究表明，肾移植术后长期应用他克莫司与环孢素相比急 性排斥反应发生率更低，不良反应较少，在国内肾移植已应用他克莫 司有 67 年，本文总结分析比较初次肾移植患者应用他克莫司和环孢 素的临床资料，现报告如下。 1 资料与方法 11 临床资料：病例纳入标准：第 1 次肾移植，群体反应性抗体 阴性，肝功能正常，无慢性肝病，乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体 阴性，梅毒、艾滋病抗体阴性，妊娠试验阴性。排除标准：排除依 从性差的患者和预防性给予抗淋巴细胞球蛋白或单克隆抗体的患者。 2001 年 1 月至 2004 年 12 月符合纳入标准的患者共 207 例，A 组：他 克莫司组 40 例，男性 24 例，女性 16 例，年龄 1573 岁，平均 (4513)岁；原发病：慢性肾炎 26 例，慢性间质性肾炎 3 例，过敏性 紫癜肾炎 2 例，IgA 肾病 3 例，高血压肾病 1 例，糖尿病肾病 3 例，其 他 2 例。B 组：环孢素组 167 例，男性 100 例，女性 67 例，年龄 1869 岁，平均(4112)岁；原发病：慢性肾炎 141 例，慢性间质性 肾炎 6 例，过敏性紫癜肾炎 5 例，IgA 肾病 3 例，高血压肾病 7 例，糖 尿病肾病 4 例，其他 1 例。两组一般情况差异无统计学意义。 组织配型，A 组供、受者 ABO 血型相同者 163 例，相配者 4 例；B 组供、受者 ABO 血型相同者 37 例，相配者 3 例，两组术前人类白细胞 抗原(HLA)错配均为 25。 免疫抑制剂治疗：均联用霉酚酸酯(骁悉)(0.75g，每日 2 次， 23 个月后减为 0.5g 每日 2 次)和肾上腺皮质激素(A 组移植初期肾上 腺皮质激素相应减少，甲泼尼龙累积剂量较 B 组减少 11.5g，2 周后 维持剂量为泼尼松 10mg 每日 1 次，半年后逐渐减量至 57.5mg，每日 1 次维持；B 组 2 周后泼尼松维持剂量为 20mg，半年后逐渐减量至 10mg 每日 1 次维持)。 12 观察指标：分别监测体重、血压、尿量、血清电解质、血糖、 血脂、肾功能及肝功能、免疫抑制剂谷值浓度，同时监测急性排斥反 应和不良事件的发生，每 14 周监测 1 次，观察时间 642 个月。 13 方法：A 组：他克莫司起始剂量为 0.15mg(kgd)，每日 2 次 口服，于术前 12d 开始服用，术前 412h 停用，术后 12d，血肌 酐值下降继续服用，服药 3d 后查他克莫司谷值浓度，之后根据目标浓 度-术后 03 个月 815ugL，412 个月 58ugL，12 个月以后 35ugL 调整用药量。术后 1 个月之内每周，术后 23 个月每 14 周，术后 412 个月每月测定药物浓度。B 组：环孢素起始剂量为 68mg(kgd)，服药方法同他克莫司组，服药 5d 后查谷值或峰值 浓度，之后根据目标浓度-术后 03 个月谷值 250350ugL，峰值 12001600ugL；4 个月1 年谷值 200-300ugL，峰值 8001200ugL；12 年谷值 150200ugL，峰值 600800ugL；2 年后谷值 50150ugL，峰值 400600ugL 调整 用药量。 14 他克莫司浓度监测方法：采用酶联免疫吸附试验(ELISA)和微粒 子酶法监测。 15 统计学处理：定量数据以表示，率的比较采用 ?检验，均数 比较采用 t 检验，生存分析 Kaplan-Meier，使用 SPSS 11.0 统计软件 进行处理。 2 结 果 21 人肾存活率：他克莫司组 40 例，1、3 年人肾存活率为 97.595.0，95.092.5；环孢素组 167 例，1、3 年人肾 存活率为 95.894.0，94.692.8。 22 急性排斥反应发生情况：A 组发生急性排斥反应 6 例，发生率 15，3 例用甲泼尼龙治疗控制，2 例加用抗 CD3 单克隆抗体(OKT3)治 疗控制，1 例使用胸腺抗细胞的免疫球蛋白(即复宁)，排斥反应未逆转。 B 组发生急性排斥反应 42 例，发生率 25.2，其中 25 例用甲泼尼龙 治疗 22 例控制，肾破裂 1 例切除移植肾，肾功能未恢复切除移植肾 2 例，11 例用甲泼尼龙治疗无效后，给予 OKT3 治疗控制，6 例甲泼尼龙 治疗无效后，改用他克莫司治疗全部控制，控制后用环孢素治疗。两 组排斥反应发生率比较差异无统计学意义。 23 感染发生情况：A 组肺炎 2 例，发生率 4.8，1 例死于术后 2 周，同时合并急性排斥反应，均为细菌感染，1 例经治疗感染控制。B 组肺炎 34 例，发生率 20.4，其中巨细胞病毒活动感染 20 例，死亡 8 例，乙型肝炎病毒转阳性 2 例，两组肺炎发生率比较差异有统计学意 义(P0.05)。 24 肝损害情况：A 组轻度丙氨酸转氨酶(ALT)升高 1 例，无胆红素 增高病例，占 2；B 组 ALT 轻度升高 2 例，高胆红素血症 9 例，占 7，两组比较差异无统计学意义(P0.05)。 25 肾损害情况：A 组观察期内肾中毒 2 例，当时谷值浓度分别为 24.3ugL，17.8ugL；B 组肾中毒 8 例，经过调整用药后肾功能全部 恢复。 26 血糖增高：达到糖尿病标准 A 组 5 例，B 组 16 例，发生率分别 为 12.5，9.6，两组比较差异无统计学意义。 27 血脂变化：发生高血脂 A 组 2 例，B 组 14 例，发生率分别为 5，8，两组比较差异无统计学意义。术后 3 个月时甘油三酯 A 组 为(1.61.1)mmolL，B 组为(3.11.7)mmolL，两组比较差异有统 计学意义(P0.05)。 28 消化道和神经系统副作用：A 组轻度腹泻 2 例，颤抖 30 例，口 舌、手脚麻木 8 例；B 组腹胀 14 例，颤抖 36 例。 29 其他：见表 1。 3 讨 论 美国和欧洲多中心及国内的研究均表明，他克莫司长期应用肾移 植患者的人肾存活率与环孢素相比效果更好，急性排斥反应发生率 更低，长期肾功能稳定，高血脂和高血压发生率均低于环孢素组，但 移植后糖尿病的发生率较高。 他克莫司长期以来被认为与环孢素结构不同，但具有非常相似的 免疫作用机制：通过抑制神经钙蛋白来干预各种有关细胞因子基因转 录核因子，抑制神经钙蛋白的结果是早期 T 淋巴细胞活化基因转录被 抑制，影响白细胞介素(IL)-2 和其他细胞因子如 IL-3、干扰素(IFN)- 、肿瘤坏死因子(TNF)- 的生成，从而抑制 T 淋巴细胞的活化，抑 制排斥反应的发生。环孢素对细胞因子介导的 T 细胞活化几乎没有作 用，而他克莫司对由 IL-2 诱导的 CD4+T 细胞产生 IL-5 和由 IL-2 和 IL-7 刺激的 T 细胞增殖均有抑制作用，并可抑制 IL-7 高亲和力受体的 表达。由此，部分解释了他克莫司免疫抑制作用强于环孢素，急性排 斥反应发生率低的原因。本观察分析也发现使用他克莫司排斥反应发 生率更低，但与环孢素组相比差异无统计学意义。 由于强效的免疫抑制作用，是否增加感染机会是临床应用应该考 虑的因素，本临床试验观察感染的发生率较环孢素组明显减少，两组 比较差异有统计学意义，对提高患者长期存活率及提高生存质量有重 要影响。 他克莫司与环孢素均经过肝脏 P450 酶系代谢，一般认为他克莫司 的肝脏损害较轻。邱实等观察 8 例使用他克莫司和 26 例使用环孢素的 肾移植病例，他克莫司组未发现肝功能异常患者，而环孢素组有 6 例 肝功能异常患者，认为他克莫司与环孢素免疫抑制作用相似，但对肝 功能影响甚微。本组结果类似。 有关他克莫司肾损害的原因，Letko 等认为他克莫司可以通过抑制 一氧化氮，影响前列腺素 E2 与血栓环素类的平衡及增高移植肾局部肾 素血管紧张素系统的活性，导致移植肾血管阻力指数增加，从而引发 急性肾中毒。本研究中急性肾中毒 2 例，当时他克莫司谷值浓度均在 20ugL 以上，其中 1 例肾功能未恢复，提示他克莫司谷值浓度在 20ugL 以上时要高度重视肾中毒可能，及时调整药物剂量减少肾功能 丧失的可能。 他克莫司致糖尿病作用，多数人认为和他克莫司血浓度有关。Van Hooff 发现胰岛素敏感指数和他克莫司血浓度有关，他克莫司血浓度低 于 15ugL 时，较少发生高血糖。刘永等观察到在发生肾移植后糖尿 病时 48 周前有他克莫司高浓度 2028ugL 作用，说明他克莫司在 20ugL 浓度时，对胰岛 细胞产生毒性作用和明显的功能抑制。本 观察发现使用他克莫司后发生糖尿病的患者比例偏高，但与环孢素组 相比，差异无统计学意义。 高血脂在环孢素组较明显，甘油三酯的升高尤其显著。高血压、 体重增加、牙龈增生和多毛在他克莫司组观察期间不明显，患者感觉 生活压力较小，自信心增加，生活质量较好。 使用他克莫司消化道症状轻微，颤抖、麻木、感觉发热等症状明 显，但多能耐受