免疫学书本整理1.0

概论 一、 绪论 1. 概述 1) 定义： 2) 类型： A. 固有免疫 B. 适应性免疫 a) 阶段：识别 增殖免疫 b) 分类： i. 体液 /细胞 ii. 初次/二次 iii. 主动 /被动 c) 特点： i. 特异性 ii. 获得性 iii. 排他性 iv. 多样性 v. 记忆性 vi. 转移性 vii. 耐受性 3) 功能： A. 免疫防御 B. 免疫自稳 C. 免疫监视 2. 免疫系统： 1) 中枢免疫器官 A. 胸腺 a) 组成：胸腺基质细胞，胸腺细胞 b) 微环境：TSC，细胞外基质，局部活性物质 c) 胸腺细胞分化： i. 分泌胸腺激素 ii. 产生细胞因子，调节胸腺细胞发育和细胞间相互作用 iii. 上皮细胞和胸腺细胞通过分子对结合发生相互作用 d) 功能： i. T 细胞分化，成熟的场所 ii. 胸腺基质细胞分泌的多肽，促进 T 细胞分化，成熟，调节外周 成熟 T 细胞 iii. 血 -胸腺屏障 B. 骨髓 a) 功能 i. 免疫细胞发生场所 ii. B 细胞分化成熟场所 iii. 再次体液免疫应答中抗体产生主要场所 2) 外周免疫器官 A. 淋巴结 a) 结构 i. 浅皮质区（B 细胞定居） ii. 深皮质区（T 细胞定居） iii. 髓质（髓索/髓窦） b) 功能 i. T/B 细胞定居 ii. 免疫应答发生场所 iii. 参与淋巴细胞再循环 iv. 过滤 B. 扁桃体 C. 脾脏 a) 结构 i. 白髓（淋巴鞘（T 细胞） ，鞘内淋巴滤泡（B 细胞） ） ii. 红髓（髓索，髓窦） iii. 边缘区 b) 功能 i. 免疫细胞定居 ii. 免疫应答 iii. 合成分泌补体 iv. 滤过 D. 黏膜免疫系统（MIS 或称 MALT） a) 功能 i. 物理屏障 ii. 局部特异性免疫主要部位 3) 免疫细胞 A. 淋巴细胞（T，B ，NK ） B. 抗原提呈细胞（树突状细胞，单核/巨噬细胞） C. 粒细胞（中性粒细胞，嗜酸性细胞，嗜碱性细胞） D. 其他（肥大细胞，红细胞，血小板） 4) 免疫分子 A. 效应分子（抗体，细胞因子） B. 膜分子（特异性抗原受体，CD 分子，黏附分子，主要组织相容性分子， 补体受体，细胞因子受体，黏附分子受体，模式识别受体，Fc 受体，死 亡受体） 3. 发展史 二、 抗原 1. 概念 1) 性质 A. 免疫原性 B. 反应原性 2) 抗原特异性 A. 分子基础 a) 表位 b) 结合价 B. 分类 a) 序列表位（线性表位，T/B） b) 构象表位（非线性表位，B ） 3) 交叉抗原与交叉反应 A. 共同抗原表位 B. 交叉反应 C. 交叉抗原 4) 半抗原-载体效应 2. 影响免疫原性因素 1) 抗原理化性质 A. 异物性 B. 化学性质 C. 分子量 D. 分子结构 E. 分子构象 eg：化学基团（数目，位置，空间构象）影响免疫原性与反应原性 F. 易接近性 G. 物理状态 2) 机体生物学特性 A. 遗传因素 B. 年龄、性别、健康状态 3) 抗原进入机体方式（量，途径，次数，频率，免疫佐剂） 3. 抗原种类 1) 依据抗原诱生抗体时对 T 细胞的依赖 A. 胸腺依赖性抗原（TD-Ag） （绝大多数） B. 胸腺非依赖性抗原（TI-Ag） a) TI-1（非特异性激活） （eg：LPS ） b) TI-2（交联 BCR） 2) 依据抗原与机体亲缘关系 A. 异嗜性抗原 B. 异种抗原 C. 同种异型抗原 D. 自身抗原 E. 独特性抗原 3) 依据抗原提呈细胞内抗原来源 A. 内源性抗原 B. 外源性抗原 4) 其他分类 4. 非特异性免疫刺激剂 1) 免疫佐剂 A. 种类 a) 生物性，卡介苗（BCG） ,（CP） ， （LPS ）,（GM-CSF） b) 无机物，氢氧化铝 c) 人工合成物，poly-I ，C d) 有机物，矿物油 B. 机制 a) 改变抗原物理性质，延长抗原滞留时间 b) 刺激单核-吞噬细胞，增强其对抗原处理与提呈 c) 刺激淋巴细胞分化，增强和放大免疫应答 2) 超抗原（Sag） A. 分类 a) 外源性 b) 内源性 B. 机制：一端与 TCR-V-CDR3 结合，一端与 APC-MHCII-外部结合 3) 丝裂原 A. 机制：与淋巴细胞表面丝裂原受体结合 淋巴细胞转化为淋巴母细胞 有丝分裂 三、 免疫分子与免疫细胞 1. 免疫效应分子：抗体（Ig） （分泌型，sIg ；膜型，mIg） 1) 分子结构 A. 基本结构（Y 字形；两相同轻链+ 两相同重链；二硫键连接） a) 重链/轻链 i. 重链（ H；450550aa）：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE ii. 轻链（L；210aa ） ： 、（正常人 ：=2:1） b) 可变区/恒定区 i. 可变区（V 区）：近 N 端 110aa 1. VH：占 H 1/4 2. VL：占 L 1/2 ii. 恒定区（C 区）：近 C 端 1. CH：占 H 3/4：不同型长度不一 2. CL：占 L 1/2：不同型长度一致 3. 功能： a) 激活补体 b) 穿越胎盘与黏膜屏障 c) 结合细胞表面 Fc 受体介导调理作用 d) ADCC e) I 型超敏 iii. 高变区（HVR ） ，互补决定区（CDR ） VH、V L 各含 3 个 aa 组成与排序可变的区域 负责识别与结合抗原 iv. 骨架区（FR） VH、V L 各含 4 个 c) 铰链区（C H1 与 CH2 之间） i. 1 个或数个二硫键连接，富含脯氨酸，使铰链区富柔性 ii. 易被木瓜酶，胃蛋白酶水解 iii. IgA,IgD,IgG 有，IgE,IgM 无 d) 结构域（110aa） （ 三明治） i. H 与 L 均可折叠成数个环形结构域 ii. 2 个反向平行 片层 iii. 片层中心两 Cys 由二硫键连接 B. 其他成分 a) J 链 i. 富 Cys ii. 浆细胞合成 iii. 连接单体 Ig 为多聚体 iv. A、M 含， D、E、G 不含 b) 分泌片（SP） i. 含糖肽链，多聚免疫球蛋白受体胞外段 ii. 黏膜上皮细胞合成与分泌 iii. 非共价结合 IgA 二聚体，化为 SIgA，分泌 iv. 保护 SIgA 铰链区 C. 水解片段 a) 木瓜酶 i. 铰链区近 N 端 ii. 裂解为 2 个抗原结合片段（ Fab） ，1 个可结晶片段（Fc） b) 胃蛋白酶 i. 铰链区近 C 端 ii. 裂解为 1 个 Fab2，一些 pFc（降解） D. 抗体异质性 a) 抗原多样性 b) 抗体类型 i. 类： H ii. 型：L 2) 生物学特性 A. 主要功能 a) 特异性识别，结合抗原 i. 中和毒素 ii. IgV 区结合抗原表位，IgC 区与效应细胞 Fc 受体结合 b) 激活补体 i. IgG13， IgM，补体经典途径 ii. IgG4，IgA，IgE，补体旁路途径 c) 结合靶细胞（G、E） i. 调理作用：G ii. 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）:G iii. 介导 I 型超敏反应：E iv. 穿过胎盘：G d) 黏膜免疫 B. 各种抗体特性与功能 a) IgG（75%85%） i. 再次体液免疫应答，抗感染的主力军 ii. 穿越胎盘屏障（1,3,4） iii. 纯化抗体，用于免疫诊断（1,2,4） iv. 激活补体，调理作用，ADCC（1,3） v. 自身抗体，II、III 型过敏 b) IgM（5%10% ） i. 单体（膜型） 1. BCR ii. 五聚体（分泌型） 1. 不能通过血管壁 iii. 血型抗体为 IgM iv. 发育中最早合成 v. 初次体液免疫应答最早出现 vi. 早期诊断感染 c) IgA（10%15% ） i. 单体（血清型） 1. 脾脏，淋巴结，骨髓内浆细胞合成 2. 抗菌，抗病毒，抗毒素 ii. 二聚体（分泌型） 1. J 链连接 2. 黏膜固有层浆细胞合成 3. SIgA 参与局部黏膜抗感染免疫 4. 母乳可得到 SIgA d) IgD（0.2%） i. 铰链区长，易被水解 ii. mIgD 是 BCR，是 B 细胞成熟的标志 iii. 活化 B 与记忆 mIgD 逐渐消失 e) IgE i. 黏膜下淋巴组织浆细胞分泌 ii. 亲细胞 iii. 介导 I 型超敏 iv. 参与抗寄生虫免疫 3) 人工制备抗体 A. 多克隆抗体 B. 单克隆抗体 C. 基因工程抗体 2. 补体 1) 激活 A. 经典途径 a) 激活物：免疫复合物，C 反应蛋白，DNA ，血清淀粉样蛋白 P 成分， 淀粉样蛋白多糖，LPS b) 过程 i. C1qrs活化的 C1qrs ii. C1q 活化 C1r，C1r 活化 C1s iii. （含 Mg 时）C1s 使 C4 裂解为 C4a（过敏毒素）与 C4b（介导 调节吞噬和免疫黏附作用，5%可用） iv. （含 Mg 时）C1s 使 C2 与 C4b 结合 v. （含 Mg 时）C1s 使 C4b2 裂解为 C2b 与 C4b2a（C3 转化酶） vi. C3 转化酶裂解 C3 为 C3a（过敏毒素）与 C3b（介导调节吞噬和 免疫黏附作用，5%可用） vii. C3b 与 C4b2a 结合为 C4b2a3b（C5 转化酶） viii. C5 转化酶裂解 C5，C5a（过敏毒素）和 C5b ix. 形成 C5b6789n（攻膜复合体，MAC）,胀破细胞 B. 旁路途径 a) 激活物：异物颗粒（细菌，酵母多糖，葡萄糖） b) 过程 i. C3 缓慢水解 ii. C3b 生理下降解，病理时（在异物颗粒旁不易被 I 因子灭活） iii. Mg 下，血清 B 因子与 C3b 结合为 C3bB iv. 活性 D 因子裂解为 C3bBb（C3 转化酶，易灭活） v. 与 P 因子结合为 C3bBbP,稳定 vi. 裂解 C3 vii. 形成 C3bBb3b（C5 转化酶） ，启动末端通路，合成 MAC C. 凝集素途径 a) 激活物：病原体表面糖结构 b) 过程 i. MBL-MASP1/FCN-MASP2 激活 ii. MASP2 类似 C1s，激活经典途径 iii. MASP1 裂解 C3，形成旁路途径 D. 特点比较 a) 经典途径： i. C1r，C1s 受 C1INH 抑制 ii. 出现于脊椎动物软骨鱼 iii. 适应性体液免疫效应机制 iv. 后期或第二次感染防御 b) 旁路途径 i. 无抑制 ii. 出现于棘皮动物海胆 iii. 固有免疫 iv. 早期抗感染 c) 凝集素途径 i. MASP 受 C1INH 与 2M 抑制 ii. 出现于尾索动物海鞘 iii. 固有免疫 iv. 早期抗感染 2) 补体调控蛋白（CCP）对补体激活调节作用 A. 针对经典途径前段： a) 负调控：C1 抑制剂（C1INH） 、CR1 （CD35） 、C4 结合蛋白（C4bp ） 、 膜辅蛋白（MCP/CD46 ） 、I 因子，衰变加速因子（ DAF/CD55） B. 针对旁路途径前段 a) 负调控：I 因子，H 因子，CRI ，MCP b) 正调控：P 因子 C. 针对 MAC a) 负调控：膜反应溶破抑制物（MIRL/CD59） 、同源限制因子/C8 结合 蛋白（HRF/C8bp ） 、S 蛋白（SP） 、群集素（SP40/40） 3) 补体生物学作用及意义 A. 作用 a) 细胞毒作用（抗菌抗病毒抗寄生虫，抗肿瘤免疫，自身免疫病） b) 调理作用（抵御全身性细菌感染和真菌感染） c) 炎症介质作用 d) 清除免疫复合物（C3b 与 IC 结合，黏附血小板和红细胞，被送至肝 脾被吞噬；C3b 与 Ig 共价结合降低 Fab 与抗原亲和力；C3b 插入 IC 分子网格） e) 启动 B 细胞应答 B. 意义 a) 机体抗感染防御重要机制 b) 参与适应性免疫应答 c) 参与炎症性疾病发生、发展 d) 补体系统与血液中其他级联反应的相互作用（凝血，纤溶，激肽） 4) 补体与疾病关系 A. 遗传性疾病 B. 感染性疾病（病原体逃避补体系统攻击） C. 炎症性疾病 D. 超敏与自身免疫病 3. 细胞因子（CK） 1) 细胞因子及其受体概述 A. 细胞因子来源与分布 a) 来源：（抗原，有丝原，感染，炎症，CK 可刺激） i. 免疫细胞：T 、B、NK、单核/巨噬 ii. 非免疫细胞：血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞 iii. 某些肿瘤细胞 b) 分布（一般可溶性分布于组织间质与体液，某些跨膜表达于膜表面 B. 细胞因子分布与命名 a) 白细胞介素（IL）: 免疫调节、造血、炎症 b) 干扰素（IFN）： i. 第一个 CK， ii. 干扰病毒复制， iii. 2 型（I 与 II） iv. 抗病毒，抗细胞增殖，调节免疫 c) 肿瘤坏死因子（TNF） i. 分为 TNF- 与淋巴毒素（LT ） ii. 调节适应性免疫，杀伤靶细胞，诱导细胞凋亡 d) 集落刺激因子（CSF） i. 包括 G-CSF，M-CSF ，GM-CSF，IL-3 ，SCF，EPO ii. 刺激造血，增强相应成熟细胞功能 e) 生长因子（GF） i. TGF、EGF、VEGF、FGF、NGF、PDGF ii. 促进细胞生长分化 f) 趋化因子 i. 对不同靶细胞有趋化作用 C. 细胞因子受体 a) 分类 i. I 型细胞因子受体家族（造血因子受体家族） ii. II 型细胞因子受体家族（干扰素受体家族） iii. 免疫球蛋白超家族 iv. III 型细胞因子受体家族（肿瘤坏死因子受体家族） v. 趋化因子受体家族 b) 细胞因子受体公有亚基 细胞因子受体家族 I 与 II 由细胞因子结合亚单位（私有链）和信号 转导亚单位（公有链）组成 2) 细胞因子特征与生物学作用 A. 特征 a) 多样性 b) 高效性 c) 局部性 d) 短暂性 e) 复杂性 i. 重叠性 ii. 双向性 iii. 网络性 B. 生物学作用 a) 参与免疫细胞分化与发育 i. 免疫细胞起源与分化 ii. T、B 的分化、发育 iii. 免疫细胞在外周组织分化 b) 免疫应答和免疫调节 c) 参与固有免疫和炎症反应 C. 效应机制 a) 细胞因子与相应受体结合，通过交联作用引起受体聚集 b) 激活蛋白酪氨酸酶，启动信号转导 c) 激活相关转录因子，启动基因转录，引起细胞应答 3) 重要的细胞因子 A. IL a) IL-1 i. 单核 /巨噬细胞等多种细胞产生受多种因素调节 ii. 有 IL-1 与 IL-1 两种 iii. 内源性致热源引起发热 iv. 促进 T、B 活化，增殖，分化，诱导 T 分泌 IL-2 和表达 IL-2R v. 促进单核/巨噬细胞表达细胞因子，黏附因子，多种炎症蛋白， 促进肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应 b) IL-2 i. 激活的 CD4+与 CD8+产生 ii. 促进 T 细胞分化为效应因子并产生细胞因子 iii. 促进 B 细胞增殖及抗体产生 iv. 间接抗瘤 c) IL-4 i. CD4+Th2 细胞产生，B 细胞增殖因子 ii. 促进 B 表达 MHCII 类抗体 iii. 促进抗原提呈，促进 Ig 产生与转化为 IgE（I 型超敏相关） iv. 促进 Th2 分化，抑制 Th1 和巨噬细胞功能 d) IL-6 i. 单核 /巨噬细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞，角质细胞， T，B 产生 ii. 促进 B 细胞增殖，分化，成熟，诱导抗体产生 iii. 诱导肝合成急性期蛋白，引起急性炎症 iv. 参与 T 细胞活化，促进 T 表达 IL-2 与分泌 IL-2R v. 协调其他 CK，促进骨髓造血干细胞生长，增强血细胞分化和集 落形成 vi. 促进骨髓瘤，抑制其他瘤，白血病，淋巴瘤，增强 NK 与 CTL 杀瘤 e) IL-10 i. Th2 产生，还有 Th0，Treg，某些 Th1，CD8+，单核/巨噬，B 细 胞淋巴瘤，肥大细胞，角质细胞 ii. 免疫负调控：抑制单核/巨噬产生的 TNF，IL-1，IL-6，IL-12 等 CK 和提呈抗原；促进单核/巨噬表达 IL-1ra，抑制炎症：抑制 Th1 细胞应答和 NK 活性 iii. 促进 B 增殖，表达 MHCII 分子，分泌 IgMGA，与 IL-4 协同刺激 B 分泌 IgE f) IL-17 i. Th17 产生 ii. 强致炎作用：诱生趋化因子招募中性粒，单核；刺激 IL-6 与 PEG-2，增强局部炎症；促进多种细胞成熟分化；上调共刺激分 子，MHC 表达，促进 DC 成熟；诱生 CSF；诱导黏附因子 B. 干扰素 a) I 型 i. 抗病毒抗肿瘤 ii. 分为 IFN-（单核/巨噬） IFN-（成纤维） IFN- IFN- IFN- b) II 型 i. IFN-，T 细胞产生， ii. 高亲和受体，广泛免疫调节：增强抗原提呈；促进 CD4+分化 为 Th1，抑制 Th2，B；增强巨噬细胞杀伤；激活单核/巨噬， NK 细胞，增强杀瘤 C. TNF a) TNF- i. 单核 /巨噬产生 ii. 可溶与跨膜 b) LT/TNF- c) 功能 i. 参与炎症反应 ii. 调节免疫应答 iii. 抗瘤 D. 趋化因子 a) 家族 i. 亚家族：趋化中性粒细胞，N 端 C-X-C ii. 亚家族：趋化单核细胞，N 端 C-C iii. 亚家族：趋化淋巴细胞， N 端 C iv. C-3X-C：趋化 T，单核 b) 分类 i. 内环境稳定相关的趋化因子：维持内环境稳定，参与淋巴归巢， 成熟 ii. 炎性趋化因子：募集效应细胞，参与协调固有免疫和适应性免 疫应答 c) 功能 i. 促进淋巴细胞生成和归巢 ii. 参与抗原提呈与 T，B 活化，诱导 T 细胞亚群分化 iii. 介导炎症反应 iv. 促进血管生成 v. 某些趋化因子受体是某些特定病原体侵入细胞受体 vi. 参与细胞转化、血管发生、蛋白酶分泌、从而在肿瘤生长、浸 润、转移发挥作用 E. TGF- a) 免疫抑制功能 b) 肿瘤免疫逃逸 c) 调节细胞生长、分化和免疫应答 d) 促进基质蛋白合成与分泌 e) 促进细胞表达整合素受体 f) 调节细胞与基质间作用 g) 促进创伤恢复 h) 参与胚胎发育 F. CSF a) IL-3： i. 多克隆集落刺激因子 ii. 促进造血 b) GM-CSF i. 刺激造血细胞增殖 ii. 增强粒细胞，单核/巨噬细胞功能 iii. 诱导黏附因子表达 iv. 促进细胞因子合成与分泌 c) M-CSF i. 局部发挥作用 ii. 促进单核/巨噬细胞增殖，分化 iii. 激活成熟的单核/巨噬细胞，进而抗瘤，参与炎症反应 d) G-CSF i. 刺激骨髓中性粒细胞前体增殖，分化 ii. 促进成熟中性粒细胞功能 iii. 全身作用 e) SCF i. 促进造血干细胞，祖细胞分化 ii. 刺激肥大细胞增殖 f) EPO i. 刺激红样前体形成 CFU-E，红样形成 BFU-E ii. 使红样前体分化为成熟红细胞 iii. 刺激巨核细胞增殖 g) TPO i. 诱导 CFU-MK 形成和生长 ii. 诱导 CD34+细胞向巨核细胞分化 iii. 增加外周巨核细胞和血小板数 G. VEGF a) 作为有丝原，促进血管生成和发生 b) 增加血管内皮通透性，致纤维蛋白凝结 c) 介导间质细胞形成成熟的血管基质，促进血管形成 d) 维护血管正常及完整 e) 促进不成熟骨髓细胞发育 f) 促进单核细胞趋化，迁移 g) 促红细胞形成 4) 细胞因子与临床 A. 疾病发生 a) 内毒素休克 b) 淋巴样及髓样肿瘤 c) 免疫相关疾病 i. 器官移植排斥 ii. 免疫缺陷 iii. 超敏反应 iv. 自身免疫病 B. 疾病治疗 a) 细胞因子补充 b) 细胞因子拮抗 四、 免疫细胞膜分子 1. CD 分子与黏附因子 1) CD 分子 A. 结构特点（多单体） a) 胞外区：1 个至数个结构，功能各异的结构域，介导与相应配体 /受 体结合 b) 跨膜区：疏水结构，大多数单次跨膜 c) 胞内区：不同信号转导基序 B. 作用特点 a) 通过受-配结合发挥作用，单独无作用 b) 有的受配结合作用和信号转导都有，有的只有其一，依赖 CD 偶联 C. 生物学功能 a) 参与免疫细胞分化，发育 b) 参与免疫识别，活化 i. T/B 活化第一信号 ii. T/B 活化第二信号 c) 参与免疫细胞效应 i. 介导细胞凋亡 ii. 其他 1. CD64： a) 促进清除免疫复合物和颗粒性抗原 b) 参与 ADCC c) 促进吞噬细胞释放炎性因子 2. CD32 a) 介导中性粒细胞，单核细胞吞噬和呼吸爆发 b) 下调体液免疫应答 c) 参与 IgG 通过胎盘 3. CD16 a) 促进吞噬 b) 介导 ADCC 4. CD89 a) 调理吞噬细胞吞噬 b) 促进超氧离子产生 c) 释放炎症介质 d) 发挥 ADCC 5. CD23 a) 调节 B 细胞合成 IgE b) 抑制 B 合成 IgE c) 促进 B 合成 IgE 2) 黏附分子 A. 类别 a) 整合素家族 i. 介导细胞与 ECM 相互黏附 ii. 介导细胞间作用 b) 选择素家族 i. 配体：寡糖基团 ii. 参与炎症，淋巴归巢，肿瘤转移 c) 免疫球蛋白超家族（IgSF） i. 配体： IgSF，整合素 ii. 介导 T-APC/靶，T-B 互相识别与作用 d) 黏蛋白样家族 i. CD34：配体：L-选择素 ,造血调控，淋巴归巢 ii. GlyCAM-1: 配体：L- 选择素 iii. PSGL-1：配体:P/E-选择素，介导中性粒细胞向炎症迁移 e) 钙黏蛋白 i. 调节胚胎发育与实体组织形成 ii. 肿瘤浸润与转移相关 B. 生物学作用 a) 参与炎症反应 b) 免疫细胞活化和效应 i. Th 与 BL 活化 ii. CD8+CTL 活化与效应 c) 淋巴归巢 d) 其他 C. 临床 a) 免疫缺陷 b) 自身免疫 c) 移植排斥 d) 肿瘤 i. 肿瘤表面黏附因子表达异常 ii. 肿瘤表面黏附因子定位异常 iii. 肿瘤表面黏附因子种类异常 iv. 黏附因子动态改变与肿瘤转移 v. 抗瘤 2. 主要组织相容性抗原（MHC/HLA ） 1) HLA 复合体基因组成与遗传特点 A. HLA 复合体基因组成（6 号染色体，4000kb） a) HLA I 型基因 i. 经典 HLA I 类基因：HLA Ia，参与提呈内源性抗原 ii. 非经典 HLA I 类基因：HLA Ib，免疫调控相关 b) HLA II 型基因 i. 经典 HLA II 类基因，外源性抗原提呈与免疫调控 ii. 抗原加工相关基因 1. 型蛋白酶体亚单位（PSMB）：内源性抗原加工 2. 抗原加工相关转运体（TAP）：内源性抗原加工过程中抗 原肽转运 3. HLA-DM 基因：外源性抗原加工 4. HLA-DO 基因：抑制 HLA-DM，负调控外源抗原加工 c) HLA III 基因 i. 补体成分，热休克蛋白，CK 编码基因 ii. 炎症相关基因 B. HLA 复合体遗传特点 a) 高度多态性 b) 单体性遗传 c) 连锁不平衡 2) HLA 生物学作用的分子结构基础 A. HLA 分子结构 特征 HLA I HLA II 多肽链 链，2m ， 链 多态性位点 1，2 1，1 T 结合位点 3（CD8） 2（CD4 ） 结合抗原肽 811aa 1030aa 表达 有核细胞 APC 类别 HLA-A、HLA-B、HLA-C HLA-DP、HLA-DR、HLA-DQ 功能 提呈内源性抗原 提呈外源性抗原 B. HLA 与抗原肽相互作用结构基础 a) 锚定残基 b) 共同基序 c) 特点（MHC 限制性） 3) 生物学功能 A. 加工和提呈抗原 B. 参与 T 细胞分化、发育 a) 阳性选择（胸腺皮质双阳性 T） b) 阴性选择（胸腺髓质单阳性 T） C. 参与调节 NK 细胞活性（MHC I） D. 参与免疫应答调控机制 4) HLA 与医学 A. 同种器官移植 B. 疾病相关 C. HLA 表达异常 a) HLA I 低表达：肿瘤免疫逃避 b) HLA II 高表达：自身免疫应答 c) 可溶性 HLA 分子（sHLA）：免疫调节 D. HLA 与输血 五、 免疫细胞 1. 固有免疫细胞 1) 单核/巨噬细胞（MPS） A. 分类 a) 骨髓前单核细胞 b) 外周血单核细胞（Mon） c) 组织巨噬细胞（M） B. 来源分布与特征 a) 来源分布： i. 造血干细胞在 CK 诱导下发育为前 Mon ii. 前 Mon 经单核诱生因子作用发育为 Mon 并进入血流 iii. 在外周存活数小时至数日穿越血管内皮至全身，成熟为 M b) 生物学特征 i. 黏附特性 ii. 表型特征（表面标志；表面受体） iii. 产生多种生物活性物质 C. 生物学作用 a) 参与机体免疫防御及自稳 i. 抗感染 ii. 免疫自稳 iii. 抗肿瘤 b) 加工和提呈抗原（APC） c) 调节免疫应答（分泌活性物质） d) 介导炎症反应（趋化因子影响下） i. 产生组织蛋白酶与弹力酶 ii. 溶酶体酶外漏 iii. 分泌各种炎症介质 D. 免疫病理 a) 超敏反应 b) 过度炎症致机体损伤 c) 促进某些胞内寄生菌与病毒感染（结核杆菌，HIV） d) 肿瘤相关巨噬细胞作用 2) DC 及其他抗原提呈细胞 A. DC（树突状细胞） a) 来源分布与特征 i. 来源 1. 髓样干细胞髓系 DC（MDC） 2. 淋巴样干细胞淋巴系 DC（LDC ）/ 浆细胞样 DC（Pdc） ii. 分布与特征 1. 分布：表皮，胃肠外皮，淋巴系统，外周血，非淋巴组织 间隙 2. 特征 a) 未成熟（imDC）：强抗原摄取加工，弱提呈 b) 成熟（mDC）：弱抗原摄取加工，强提呈 b) 生物学作用 i. 抗原摄取、加工、提呈（APC ） 1. 摄取（胞饮；吞噬作用；受体介导的内吞作用） ii. 免疫调节 iii. 参与诱导中枢与外周免疫耐受 1. 中枢（T 的阴性选择） 2. 外周（imDC 诱导 T 失能；imDC 分泌 IL-10，TGF- 抑制分 子） B. APC a) 专职 APC：DC，MPS ，B b) 非专职 APC：内皮细胞，成纤维细胞，上皮、间皮细胞，嗜酸粒细 胞 3) NK A. 来源分布与特征 a) 来源：骨髓中的淋巴样祖细胞 b) 分布：骨髓，淋巴结，脾，肺，肝 c) 特征：异质性 B. 生物学作用 a) 细胞毒（无须抗原致敏，只杀异常细胞） i. 穿孔素和颗粒酶引起靶细胞溶解 ii. Fas/FasL 途径介导靶细胞凋亡 iii. 释放细胞毒性 CK iv. 表达 IgG Fc 受体（ADCC） b) 分泌 CK c) 免疫调节 C. 杀伤性调节 a) 抑制性受体： i. 胞质段含免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM ） ii. 配体为 MHC I 或 MHC I-自身肽复合物 b) 激活性受体 i. 胞质段含免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM） ii. 糖类配体 4) 固有免疫样淋巴细胞 A. B-1 细胞 a) 在个体发育中出现早，由胚胎期或出生后早期前体细胞分化 b) 生物学特征 i. 自我更新的长寿细胞 ii. 主要分布于胸腔、腹腔、肠壁固有层 iii. 抗原识别谱窄，主要是多糖类 TI-2 c) 功能特点 i. 主要产生 IgM ii. 不发生抗体类别转换 iii. 固有免疫细胞 iv. 参与自身免疫病 B. T 细胞 a) 多样性少 b) 多数为 CD4-CD8- c) 分布于皮肤，黏膜，胸腺 d) 识别未处理的多肽抗原 e) 皮肤黏膜局部或肝脏抗感染 f) 参与免疫监视与免疫自稳 C. NKT 细胞 a) 表达 NK1.1 与 TCR-CD3 b) 定居于肝脏，骨髓 c) TCR 多样性有限 d) 抗原识别谱窄 e) 激活时分泌大量 Th1 与 Th2 型 CK f) 非特异性 2. T、 B 细胞 1) 来源与分化 A. 造血干细胞淋巴干细胞 祖 T、祖 B B. T 细胞（T）分化，发育 a) 阳性选择 i. CD4-CD8-细胞（DN 细胞）向深皮质区迁移 ii. DN 的 TCR， 基因重排和表达，发育为 CD4+CD8+（DP） iii. DP 经历阳性选择 1. 不能或高亲和 MHC，凋亡 2. 中亲和 MHC I，转化为 CD4-CD8+ SP 3. 中亲和 MHC II，转化为 CD4+CD8- SP b) 阴性选择 i. SP 向皮髓交界处迁移，进行阴性选择 1. 与 DC 或 M 表面自身肽-MHC 复合物高亲和，凋亡 2. 反之，存活 c) 成熟 T 细胞 i. 表达功能性 TCR ii. 属 CD4 或 CD8 SP 细胞 iii. 具有 MHC 限制性识别能力 iv. 一般不针对自身抗原应答 C. B 细胞分化，发育 a) 中枢发育 i. 祖 B 细胞：淋巴干细胞相继发生 VH 区 D-J，V-DJ 基因重排，表 达 Ig 与 Ig ii. 前 B 细胞：祖 B 发生 VL 区 VJ 重排，合成膜型 Ig，表达 pre- BCR，CD19，CD20 ，MHC II iii. im B：表达完整膜型 IgM，发生阴性选择（BCR 高亲和自身抗原， 凋亡） iv. m B：表达 mIgM 与 mIgD，表达 CD19，CD21，CD81 组成的辅 助受体 b) 外周发育 i. mB 受抗原刺激，在特异性 T 下激活 ii. 进入增殖状态并形成生发中心，超频突变，亲和力成熟，抗原 受体编辑 iii. 大部分 B 分化为浆细胞，少数分化为长寿记忆性 B 细胞 2) T 淋巴细胞 A. T 细胞表面标志 a) TCR b) CD i. CD3：稳定 TCR，传递信号，促进 T 细胞活化，含 ITAM ii. CD4：Th 重要表面标志，也表达于某些 APC。结合 MHC II，HIV 受体 iii. CD8：CTL 重要表面标志，部分 T 与 NK 表达，结合 MHC I， 参与 CTL 第一活化信号 iv. CD2（淋巴细胞功能相关抗原 2（LFA-2）/绵羊红细胞（SRBC） 受体）表达于 T，胸腺细胞，NK 表面。人 CD2 配体是 CD58（LFA-3 ）增强细胞间黏附，介导 T 细胞激活 v. CD28：所有 CD4+与 50%CD8+，T 细胞活化第二信号 vi. CD152（细胞毒 T 细胞抗原 4（CTLA-4）:负调控 T 细胞介导的免 疫应答 vii. CD25（IL-2R） ，活化 T 细胞表面标志 c) 其他 i. MHC（所有 T 表达 MHC I，活化 T 表达 MHC II） ii. CKR iii. 有丝原受体 B. T 细胞功能亚群 a) 按 TCR 肽链分类 i. T ii. T b) 按 CD4CD8 分类 i. CD4+（主要是 Th） 1. 辅助 B 活化产生抗体 2. 辅助 CD8+活化 3. 激活 M 细胞，增强其杀伤胞内菌和抗原提呈能力 4. 少部分是 CD4+CTL ii. CD8+（主要 CTL） 1. 分泌穿孔素，颗粒酶 2. 通过 FasL/Fas 凋亡靶细胞 3. 分泌 TNF- 等 c) Th 亚群 i. Th0（未分化 Th）：分泌低水平 IL-4，IFN- ii. Th1： 1. IFN-，IL-12 促进 Th0 分化为 Th1 2. 分泌 IFN-，IL-2 ，TNF 3. 促进细胞免疫应答（增强吞噬细胞，参与细胞毒和迟发型 超敏） 4. IL-2 促进 CTL 活化 iii. Th2： 1. IL-4 诱导 2. 分泌 IL-4，IL-5，IL-6，IL-3，IL-10 3. 促进体液免疫应答（诱导 B 分化为浆细胞，趋化 B、粒细 胞 4. IL-4 促进 B 合成抗体向 IgE 与 IgG4 转化 iv. Th17 1. 分泌 IL-17A，IL-17F ，IL-6，TNF 等炎症 CK 2. 在慢性感染和自身免疫病中起作用 d) 状态分类 i. 初始 T 细胞 ii. 效应性 T 细胞（Te ） iii. 记忆性 T 细胞 e) 抑制性功能亚群 i. 天然 Treg（CD4+CD25+Foxp3+Treg） 1. 本身缺乏增殖能力 2. 天然免疫抑制 a) 直接接触靶细胞抑制 b) 抑制靶细胞增殖 c) 下调 APC 表达共刺激因子，干扰 T 活化 ii. 诱导 Treg 1. 分类（Tr1（表达 IL-10）与 Th3（诱导分化 Th3，抑制 Th1/2） C. B 淋巴细胞 a) 表面标志 i. BCR 1. imB 表达 mIgM 2. mB 表达 mIgM 与 mIgD 3. 接受抗原刺激后，mIgD 消失 4. 记忆性 B 不表达 mIgD ii. CD 1. CD79（Ig）/CD79（Ig） a) 标志区含 ITAM b) 提供 B 活化第一信号 2. CD19/CD21/CD81 复合物 a) CD19 在除浆细胞外 B 细胞表面 b) CD21（CR2）：静止 mB 表面 c) CD81：多种血细胞， HCV 受体 d) 调节 BCR 活化阈值 3. CD40 a) B、DC 表面 b) 配体 CD40L（CD154）:T 细胞 c) B 细胞活化共刺激信号 d) CD80(B7-1)，CD86(B7-2) ：与 CD28 结合提供第二信号 4. CD275：CD28 家族成员 iii. 其他 1. MHC 2. CKR 3. CR a) CR1(CD35):促进 B 活化 b) CR2(CD21):EB 病毒受体 4. Fc 受体 5. 有丝原受体 b) B 细胞亚群 i. B-1（CD5+） ii. B-2（CD5- ） 1. 分类 a) 边缘区 B(MZB):表达 CD9，不循环，周期短，对血源性 颗粒抗原快速应答 b) 滤泡 B（FOB）: 针对 TD-Ag 产生应答，分泌高亲和力 特异性抗体 2. 功能 a) 被激活分化为浆细胞，产生高亲和抗体 b) 识别，结合，摄取，加工，提呈抗原 c) 免疫调节 六、 免疫应答 1. T 细胞介导的细胞免疫应答 1) APC 向 T 提呈抗原 A. APC a) DC：T 细胞区 b) M ：T 细胞区，淋巴输入管附件，摄取微生物和颗粒性抗原 c) B：淋巴滤泡，摄取提呈可溶性抗原 B. 过程 a) MHC I 途径 i. 内源性抗原在蛋白酶体内加工处理 ii. 抗原肽与 MHC I 结合（内质网） iii. 内源性抗原肽被提呈被 CD8+ b) MHC II 途径 i. 外源性抗原在内体/溶酶体内加工处理 ii. 抗原肽与 MHC II 结合 iii. 外源性抗原肽被提呈被 CD4+Th 细胞 c) 交叉 i. 内源性抗原交叉提呈：MHC IICD4+，自噬 ii. 外源性抗原交叉提呈：MHC ICD8+，针对某些病毒 d) CD1 途径（针对糖脂类抗原） i. CD1 类 MHC I ii. CD1 不滞于内质网 iii. 疏水通道与烃基结合 2) T 细胞识别抗原及其活化增殖分化 A. 识别 a) T 与 APC 非特异结合 i. 短暂，可逆 ii. 识别特异性抗原肽 b) T 与 APC 特异稳定结合 i. CD3 传递信号，稳定结合 ii. CD4/CD8 加强结合 B. 活化增殖分化 a) 信号 i. 第一信号：pMHC（活化必需，不能增殖分化） ii. 第二信号：APC 的 B7（自身抗原不诱导产生）与 T 的 CD28 结 合，表达 IL-2 和 IL-2R iii. 第三信号：APC 的 IL-1，IL-6，IL-12，T 的 IL-2 b) 调控 i. T 活化的反馈调节 1. 共刺激分子：CD40L 2. 共抑制分子：CTLA ii. 活化诱导的细胞死亡（AICD） c) 分化为效应细胞 i. 过程： 1. T 增殖 4,5 天后，分化为效应 Th/CTL， 2. 部分 Th 留在淋巴组织帮助 B，大多去感染部，少数记忆 ii. 功能 1. 合成细胞毒素，蛋白酶，CK 2. 表达 FasL，缺乏 L-选择素，高表达 CD2、LFA-1，不表达 CD54RA 3. 杀伤细胞无须共刺激因子 iii. CD4+分化（ Th0Th1/Th2/Th17/Treg） iv. CD8+分化 1. Th 细胞非依赖激活（直接激活） ，高表达 DC 诱导 2. Th 细胞依赖激活（间接激活） C. T 的生物学功能及机制 a) CD8+CTL 功能及机制 i. 效靶细胞结合（形成免疫突触） ii. CTL 极化 iii. 致死攻击 1. 脱颗粒途径 2. 死亡受体途径 iv. 释放 IFN-，TNF b) Th1 i. 对巨噬细胞 1. 介导 M 活化 2. 清除无杀菌能力，慢性感染的巨噬细胞 3. 诱生、募集巨噬细胞到感染部位 ii. 其他 1. 产生 IL-2，放大免疫效应 iii. B 1. 辅助 B 产生 IgG1，IgG3,，进一步促进巨噬细胞 c) 生物学意义 i. 抗感染 ii. 抗肿瘤 iii. 免疫损伤 2. B 细胞介导的体液免疫应答 1) 对 TD 抗原应答 A. B 识别摄取加工 a) BCR 直接识别特异 TD（无 MHC 限制） b) B 对 TD 加工处理提呈 c) B、T 联合识别 B. B 活化增殖分化 a) 第一信号：BCR 识别 B 表位；共受体复合物与抗原上的 C3d/dg 结合 b) 第二信号：激活的 ThCD40L 与 B 的 CD40JIEH c) 细胞因子（第三信号）：激活的 Th 分泌 d) 活化 B 的转归：一部分移到淋巴髓质，成为浆细胞（分泌 IgM） ；大 部分在淋巴滤泡内增殖形成生发中心，成为浆细胞（分泌 IgG） C. 生发中心（GC）内 B 的分化与形成 a) 生发中心形成 i. 暗区：迅速增殖的 B ii. 亮区：较慢增殖的 B，Tfh，FDC iii. 冠状区：未活化的 B iv. 提供 B 分化微环境 b) B 分化成熟机制 i. 体细胞高频突变 ii. Ig 亲和力成熟 iii. 抗原受体编辑 iv. 抗体类别转化 c) GC 的 mB 的转归 i. 浆细胞（第二周）：淋巴髓质/ 脾红髓，短寿；骨髓，长寿 ii. 记忆 B（第三周）：脾脏， 2) 初次应答与再次应答 A. 初次 a) 潜伏期（23 周）对数期 平台期下降期 b) 早期分泌 IgM，后期产生 IgG B. 再次 a) 对抗原敏感性提高 b) 应答快 c) 应答强度高 d) 主要产生 IgG e) 抗体亲和力高 3) B 对 TI 应答（仅产生 IgM 抗体，无免疫记忆） A. TI-1（B 细胞丝裂原； G-的 LPS，G+的磷酸壁） a) 高剂量 TI-1：非特异激活多克隆 B b) 低剂量 TI-1：仅激活表达特异性 BCR 的 B 分泌特异抗体；B-1 活化 B. TI-2（细菌来源多糖多聚物） a) 重复单一表位：交联 BCR，分泌 IgM b) 含 PAMP，诱导 Ig 类别转化为 IgG 3. 适应性免疫应答特点 1) 特点 A. 特异性 B. 获得性 C. 排他性 D. 多样性 E. 记忆性 F. 转移性 G. 耐受性 2) 机制 A. 特异性 a) BCR/TCR 多样性分子基础 i. BCR 胚系基因结构 1. V、J 基因编码 VL 2. V、D、J 基因编码 VH 3. C 基因编码 C ii. TCR 胚系基因结构 b) BCR、TCR 基因重排 i. BCR 1. 仅胚系 B 重排 2. VDJC（H 链）先重排，VJC（L 链）再重排 ii. TCR 1. 同 BCR c) BCR、TCR 多样性产生机制 i. BCR 1. 多基因片段 2. 组合多样性 3. 连接多样性 4. 体细胞高频突变 ii. TCR 1. 同 BCR（无体细胞高频突变） B. 记忆性 a) T i. 来源： 10%的高峰期效应 T 分化为 Tm ii. 分类：中枢记忆细胞，效应记忆细胞 iii. 机制： TCR 亲和力增强；对 B7 依赖性降低；分泌过多 CK b) B i. 数量可增长 10100 倍，产生抗体亲和力增加 ii. 表达 mIg 与 MHC II 水平增高 iii. 抗原提呈能力增强，低浓度抗原可激活 Th C. 耐受性（免疫耐受） a) 概念：机体免疫系统接触抗原后所表现的特异性免疫无应答或低应 答 b) 诱导条件 i. 抗原因素：抗原性质；抗原剂量；免疫途径；其他 ii. 机体因素：免疫功能状态、免疫系统发育成熟程度；遗传背景 c) 形成机制 i. 中枢免疫耐受 1. 克隆清除（未成熟淋巴细胞阴性选择） 2. 克隆流产（前 B 细胞接触抗原抑制发育） ii. 外周免疫耐受 1. 克隆清除 2. 克隆忽视（组织屏障/低亲和） 3. 克隆失能（信号通路关闭/ 缺乏共刺激因子） 4. 克隆抑制 d) 建立与维持：持续供给耐受原；免疫抑制成年机体 e) 终止：耐受原被清除，自身免疫病 f) 意义：临床疾病 4. 固有免疫 1) 组分 A. 屏障结构 a) 皮肤黏膜屏障 i. 物理屏障 ii. 化学屏障（分泌液内杀菌与抑菌物质） iii. 生物学屏障（共生菌） b) 内部屏障 i. 血 -脑屏障 ii. 血-胎屏障 iii. 血 -胸腺屏障 B. 效应分子 a) 补体 b) 溶菌酶 c) CK d) 抗菌肽 e) 其他 C. 效应细胞 2) 机制与特点 A. 机制 a) 识别对象（分子模式） i. 病原相关分子模式（PAMP） ii. 损伤相关分子模式（DAMP） b) 识别方式（依赖于模式识别受体的模式识别，PRR ） i. 特点：有限多样性；相同特异性；介导快速 ii. 分类：膜型；分泌型（可溶型） B. 特点 a) 快速反应 b) 泛特异性 c) 无性别增殖分化克隆 d) 维持时间短且无免疫记忆 3) 意义 A. 机体抗感染第一道防线 B. 参与维持机体自稳 C. 参与适应性免疫应答 a) 启动：第一信号；第二信号；CK b) 效应： i. B：补体形成 MAC，过敏毒素；I 型超敏；调理吞噬与 ADCC ii. T：参与 IV 型超敏；Th17 募集中性粒细胞介导炎症与组织损伤 c) 调节 i. 影响免疫应答类型：Th1 与 Th2/体液与细胞 ii. 影响免疫应答强度 D. 参与免疫病理 a) 抗肿瘤 b) 移植排斥 c) 炎性疾病 5. 黏膜免疫 1) 黏膜免疫系统（MIS/MALT） A. 组成 a) 肠黏膜相关淋巴组织（GALT） i. 肠壁内次生淋巴组织：集合淋巴结（PP 结） ；孤立淋巴结；阑 尾肠上皮细胞和微褶皱细胞（M 细胞） ii. 肠系膜淋巴结 iii. 弥散免疫细胞：LPL ，