冠心病的治疗策略

当前，冠心病主要有非侵入性和侵入性两大类治疗方法，前者包括药物治 疗和运动康复，就药物治疗而言，-阻滞剂、他汀、抗血小板聚集药被认为 对延长寿命至关重要或可能重要(AC 抑制剂)，夜间心率可利于症状评价，钙 通道拮抗剂对此有相似的重要作用。某些新药可表现额外益处：伊伐布雷定可 选择性减慢心率，曲美他嗪和雷诺嗪促进葡萄糖氧化而影响代谢。动力性和抗 阻性机能康复中的长期运动可减少心绞痛的发作频率，至少可以改善心梗患者 的生存。侵入性治疗分为两部分：非血管再通治疗：包括体外球囊反搏术和脊 髓刺激术，两者在常规治疗中均未明确定位，激光心肌血运重建术实际上已退 出舞台。目前正试用一种实用方法来选择药物治疗还是血管再通治疗：如果没 有左主干病变、没有左前降支近段多支血管病变、也没有负荷性心肌缺血及顽 固性心绞痛时不考虑血管再通治疗。不容忽视的是保守治疗和侵入性治疗都可 以较大程度的缓解症状，在很多情况下可改善预后，能充分掌握和运用两种方 法是关键。 1 冠心病(CAD)的内科治疗包括两方面： 1.1 药物治疗 12 其他方式 最重要的是运动康复和拥有健康的生活方式 ，特别是戒烟。近来，内科治 疗越来越被重视，原因是多个设计巧妙的应用性研究和试验显示，内科治疗有 与外科和介入治疗相同的益处。任何一种治疗都应着力于以下几点： 改善预后，特别是避免死亡 改善生活质量、预防发病及伤残。 该综述将着力探讨上述两个方面，另外，也讨论一下侵入性治疗中的非血 管再通治疗。 2 药物治疗 (PT) PT 可以说主要包括如下几种药物的使用： 2.1 硝酸盐类 1867年引入临床，在被批准使用的多个划时代的药物中它们最早，其主要 作用特色是强烈的血管扩张作用，静脉为主，轻度扩张动脉，通过上调内皮细 胞 NO 的生成实现。 由于减少静脉回流可降低血压和左室充盈压，因此根据 Laplace 氧耗方程可降低心率-压力产生，最终减少心绞痛阈值 1。 然而，如果该药可加减轻斑块造成的狭窄，增加冠脉血流储备，则其动脉扩张 效应也可能被证实有重要作用。事实上，我们研究显示该药可以降低血压但不 影响冠脉血流储备 2。该效应的重要方面是可以缓解冠脉痉挛。 硝酸盐的另一作用是如 Leesar 等显示的可产生晚期预稳定效应 3。 不管其效应如何，硝酸盐短期内可利于强效、迅速缓解心绞痛。但是，硝酸盐 长期应用主要担忧是产生耐受性，大量药物可以对抗该副作用。然而，尽管要 承担停药反弹的危险，目前主要为间断用药(有充分的无药间期) 4。 硝酸盐类未发现可改善预后即降低死亡率 5,6。然而，谨慎使用该药还是可以 改善心绞痛患者的生活质量的。我最喜欢的方案是晨起单硝酸盐，午后硝酸甘 油片，晚上取消。卧位性心绞痛患者以及仅晨起刚活动时心绞痛发作的患者床 边必备硝酸盐舍下含片或泡腾片。最常见副作用是体位性低血压，因此，起始 用药时剂量尽可能小，老年人尤其要充分告知。硝酸盐也会产生其他间接问题， 与抗勃起功能不全使用时有潜在的相互作用危险 7。实际应用中，该药不应与 硝酸盐类同一天服用，鉴于此，推荐使用短效类药物。 2.2 -阻滞剂 该药也被使用了很长时间，普萘洛尔是第一代，它们主要效应也通过降低 血压-心率实现。由于它们可降低心肌收缩力而被质疑。 另一重要方面是其抗心律失常效应，可对抗室上性和室性心律失常，在长期心 梗后患者研究中可使死亡率降低23左右 8，最近几年里，众多研究描述了它 用于慢性心力衰竭可降低死亡率的巨大优势 9。然而，正如 Fox 等指出的，目 前尚无证据证实它们长期用于心绞痛患者可降低死亡率 10。而且，它们降低急 性心肌梗死死亡率的效应也未被清楚描述，主要原因是如果心梗发生后早期不 分青红皂白的静脉使用 -阻滞剂可显著降低血压和心率。然而，对于心动过 速和高血压患者测试显示 -阻滞剂非常有效。 因此，-阻滞剂的主要副作用是心动过缓和低血压，见表1.表中显示目前仍应 用于临床的 -阻滞剂。某些 -阻滞剂致心动过缓的效应要弱于其他特别是有 内源性拟交感活性(ISA)者，就此而言，我更喜欢塞利洛尔而鲜用吲哚洛尔。支 气管痉挛是另一副作用，通常来说，除非严重患者，可以使用心脏选择性药物 (醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔为代表)而 避免支气管痉挛的发生。就此来看，心脏选择性最强、最适用的药物是奈比洛 尔，但由于它的减慢心率作用在使用时要缓慢加量。在高血压中，其内皮保护 效应具有重要意义。 -阻滞剂的减慢心率效应对于房颤患者有特殊重要性，其中阿替洛尔、美托洛 尔和奈比洛尔是我的首选(卡维地洛我个人经验看来难以加量),如果并发心 衰的话当然更不在话下了。 心率和血压反弹极为重要应该避免，特别是那些血浆半衰期短的药物。如果使 用恰当的话可以使大约75的心绞痛患者缓解。此外，也可以加用上面提到的 硝酸盐或之后其他药物： 2.3 钙通道拮抗剂(CCBs) 11 就心率和血压看来，这类药物的心血管效应有显著差别，减慢心率最强的 是非二氢吡啶类维拉帕米和地尔硫卓（尤其是后者） ，而扩张血管最强的是 硝苯地平氢地平原型和氨氯地平。另一抗心绞痛药物是尼索地平，其他药 物多用于高血压（表2） 。 这类药物的抗心绞痛效应可归因于其减慢心率/降低血压、以及对心肌收缩力的 影响(扩血管活性越弱对心肌收缩力影响越明显，通过交感神经激活间接增加心 肌收缩力)。然而，对冠脉血管也有重要的松弛效应 12，是治疗冠脉痉挛性心 绞痛的极好药物。 什么情况下选择 CCB 而不是 -阻滞剂？主要适应于服用 -阻滞剂甚至是服用 心脏选择性最强的 -阻滞剂后有支气管痉挛的患者，主要代表是维拉帕米和 地尔硫卓，事实上，APSIS 研究 13显示美托洛尔和维拉帕米对致命性和非致命 行心血管终点效应相同，INTERCEPT 研究证实地尔硫卓对溶栓后无心衰患者是 安全的，而对心衰患者则避免使用 14。 已经服用 -阻滞剂的患者什么情况下使用 CCB？ 目前为止，诸多前瞻性 研究在称赞 -阻滞剂加用 CCB 的益处时都忽略该问题，安全域如此低以致不 足以引起临床医生的担心。300mg 地尔硫卓被证实可引起心动过缓。我从不将 这两中药与胺碘酮同服，否则迟早会发生严重的心动过缓。 主要适应症是不能完全缓解的心绞痛，这时作用强的扩血管药物可能有所帮助。 ACTION 研究中 15，长效硝苯地平被证实安全，鉴于此，我对即使充分服用 - 阻滞剂和硝酸盐的持续性心绞痛也使用硝苯地平。 某些资料提示 CCB 可能有动脉粥样硬化效应，特别是当加用降脂药物时 16-， 然而，该改特点的确切临床效果尚需证实。 在这里提一下其他药物，它们与上述提及的药物有类似特点： （1）伊伐布雷定 ：该药有特异性的心源性降低心率作用，通过选择性 阻断窦房结起搏电流 I(f)。以运动耐量和心肌缺血发生时间计算病程，一 入选360名病程3月的慢性稳定性心绞痛患者的随机、双盲、安慰剂对照临 床研究中，该药显示了极好的结果17。该药对发病率和死亡率的长期影响 未研究，然而，某些研究显示，-阻滞剂降低心血管死亡率效应与其减慢 心率作用有关 18,19。 由于副作用(主要是支气管痉挛和低血压)不能使用 -阻滞剂或 CCB 的患者， 我一直使用伊伐布雷定。其结果令人鼓舞，但对心衰患者的有效性还需进 一步的资料证实。 （2）尼可地尔 ：该药具有双重效应，它既是钾通道（KATP ）开放剂，又 具有硝酸盐样效应，两种特点都使它成为冠脉扩张剂20。此外，通过前一 效应它还具有预稳定样心血管保护效应21。尽管有众多吸引人的效应，令 人吃惊的是该药还未被大规模使用。IONA 研究中曾评价该药对5126名稳定 性心绞痛患者 随访1.6年后接受充分抗心绞痛治疗外的额外效应，服用该 药可使冠脉死亡、非致命性心肌梗死或因心绞痛非计划性住院下降 1722，该药还被主张用于急性心肌梗死第一次 PCI 期间。 （3）ACE 抑制剂：这类药物主要用于治疗高血压和心衰，且是一线选择， 是潜在的扩血管药物，具有心血管保护效应： （4）缬沙坦 ：血管紧张素受体拮抗剂（ARB）, 显示其在心衰中有一定的 作用价值23。抗心肌缺血效应尚未完全证实 24,25。 2.4 有3个临床研究评价其在缺血性心脏病的治疗效应 HOPE 研究中，雷米普利使高危患者(糖尿病、高血压、外周血管疾病)心血 管事件下降22 26，其后是 EUROPA 研究，接受充分治疗的稳定性冠心病患 者服用哌道普利，与安慰剂相比，可使心脏/猝死/心肌梗死发生率下降 20 27。 这些喜人资料与 PEACA28的结果不相一致，该研究中，群多普利无益处， 对这些差异有诸多假说，该综述不再赘述。 不能忽视的是急性冠脉事件后，这些药物对改善预后极为重要 29，它们对 于稳定性心绞痛伴心功能不全、和/或高血压的患者是必需的。 这里再提及一下 CAMELOT30研究中的结果，研究比较氨氯地平与依那普利 用于非高血压冠心病患者，两药均可降低事件发生率。ARB 在高血压和心衰 中的作用与 ACEI 相似，然而，它们在心绞痛中的作用却未被充分评价。 2.5 降脂药物 这类药物中，特别是他汀类已被证实极为有效。众多连续性研究显示，可使死 亡率和 MI 发生率下降大约25-30，最近还报道了使冠脉血管再通手术的必要 性降低相似的比率31-35。最新的报道 36显示 LDL 水平越低，降低事件发生率 越强，因此，对于慢性稳定性心绞痛患者，推荐降低 LDL 水平到70mg 11。 然而，最近一些研究的讨论比较有趣。 ALLIANCE 研究中，入选2442名稳定性 冠心病患者，随机服用80mg 阿托伐他汀或常规剂量，4年后观察到非致命性心 肌梗死的相对危险大大下降14 37。 TNT38,研究中，10001名患者随机服用10或80mg 阿托伐他汀，5年后主要终点事 件发生危险下降22，然而，IDEAL 39研究中，尽管未增加终点事件发生率 （统计学益处方向一致） ，但80mg 阿托伐他汀的效果却没有20mg 阿托伐他汀理 想。Hauslay 等提示强效降脂的主要额外效应见于非致命性心肌梗死 40。 急性冠脉事件后，强效降脂是否真如 MIRACAL41和 PROVE-IT42研究证实的非 常有效呢？开始时，一些研究试图明确狭窄性冠脉损伤的转归。FATS 43研究观 察到轻度转归但显著的无进展。最新 REVERSAL44和 ASTEROID11的研究中，冠 脉进展和狭窄下降率/转归率同 LDL 下降程度相一致，目前，由于使用更有效的 他汀和依泽替米贝，LDL 降低程度强于早期的研究。然而，他汀的主要效应似 乎是稳定斑块，因为不稳定性冠脉损伤是造成缺血性心脏事件的重要内容 40。 重要问题是他汀是否具有降脂以外的多重效应 46，后者被认为是额外的益处， 然而，最近研究对此可能性提出诸多质疑：LDL 降低可能对诸如抗炎、抗血小 板效应等起主要影响 47。 2.6 抗血栓药物 多年来一直是抗缺血治疗的主流。 阿司匹林：是最老使用的药物，目前仍被广泛使用，抗血小板临床研究的 荟萃分析中显示心血管事件显著下降3348，SAPAT 临床也显示不稳定性心绞 痛比稳定性心绞痛患者获得更好的益处（43 vs. 34）,推荐剂量为75- 325mg，剂量再大的话胃肠道副作用大，特别是出血；无证据显示其他额外效 应 49。阿司匹林抵抗是最近几年被认为是一问题，据推测发生率25 50，这 些患者中，合适的替代药物是氯吡格雷，它是一种噻吩并吡啶药物，可阻断 ADP 介导的血小板激活，临床上已经取代噻氯匹啶，后者可引起白细胞减少和 血小板减少，后一种副作用在氯吡格雷(C)少见。 目前尚不明确 C 加用阿司匹林对 CAD 是否有额外益处。CAPRIE 研究未显示有 益处 51；CHARISMA 研究中提示可能有益：已有 CAD 临床表现、既往有心梗、 缺血性卒中或症状性外周血管疾病的患者联合使用两种药物可降低心血管事件 的发生率 52。 尚需更多的临床以及新药如 parsugrel 的评价，本综述中未纳入急性冠脉综合 症中口服和静脉使用药物的情况。 2.7 其他药物 2.7.1 游离脂肪酸(FFA)氧化抑制剂 正常情况下，心脏消耗 FFA 而不是葡萄糖来供能，但是，消耗 FFA 时氧气利用 率低而且可能有毒。将 FFA 供能变为葡萄糖氧化的药物已被用作抗心绞痛药物。 2.7.2 曲美他嗪 该药已被广泛研究，早期的临床研究-TEMS 显示就稳定性心绞痛的临床效应- Holoter 监测到的缺血事件和运动时缺血而言，该药与普萘洛尔疗效相当 53。 更新的临床研究 TRIMPOL II 中，根据同 TEMS 基本相同的标准，426名稳定性 心绞痛患者美托洛尔加用曲美他嗪，在12周时疗效优于安慰剂 54。 Cochrane 数据库分析(12个研究，137名患者)根据相似标准也显示支持性结果 55，我们也发现分离的大鼠心脏缺血/再灌注之前给予曲美他嗪可减小心梗后 心功能不全和坏死，但只有在再灌注时给药才影响心肌顿抑 56。 一些小型但 精密设计的研究发现该药还可以改善慢性缺血性心脏病的心功能不全 57。 2.7.3 雷诺嗪 该药在一些前瞻性研究中发现有相似特点：与安慰剂相比，可显著缓解糖尿病 和非糖尿病患者的慢性心绞痛 58-60。然而，需要注意的是雷诺嗪可以且呈剂量 依赖性延长 QT 间期，但未发现致心律失常效应 61。这两类药物既可用于慢性 稳定性心绞痛患者 -阻滞剂和 CCB 的附加治疗，也可用在两者有禁忌症时-支 气管痉挛或低血压。 2.7.4 哌克昔林 是一个20年使用的老药，由于肝毒性和周围神经病变而中断使用，澳大利亚已 批准极小剂量哌克昔林的生产和使用 62,63。 总之，我对未考虑作冠脉血管再通手术的稳定性心绞痛患者治疗计划如下：主 要治疗是通过阻滞 受体起作用，静息心率目标60bpm 左右，若因支气管痉挛 不能耐受 -阻滞剂，换用地尔硫卓(心率达到相似的目标)，若因低血压，伊 伐布雷定是有效选择。尽管已服用最佳的 -阻滞剂, 我会考虑加用硝酸盐或 扩血管性 CCB 以对抗心绞痛，硝酸盐的慎重使用是用药艺术的一部分，及时服 用 SL 或泡腾片可利于改善患者的症状，曲美他嗪或雷诺嗪可在此基础上加用。 当然，阿司匹林或者氯吡格雷（有禁忌征或阿司匹林抵抗时）也是必需。 所有 患者服用他汀（必要时依泽替米贝）使 LDL 达标至70mg。 3 尽管已选用上述全部治疗症状仍持续的患者可考虑以下的非侵入性治疗方法 3.1 运动康复 该方法有两个方面：心肌梗死后：著名的综述已显示心梗后患者系统康复 可降低死亡率 64,65。运动有诸多益处特别是改善内皮功能和冠脉灌注 66-68。 非常重要的一点是它可以逆转非计划性运动导致的心肌梗死的发生危险 69,70。 除此之外，Hambrecht 等显示定期运动可使稳定性心绞痛缓解到与介入治疗相 等的程度 71。 不幸的是，定期运动未被经常性应用到慢性心绞痛治疗中， Euroheart II 调查研究显示，在欧洲，只有43的患者在缺血事件后被建议进 行心脏康复 72。 定期运动的另一个益处是可引起缺血预适应(IP)，事实上，最近 Hausenloy 等 研究显示，上臂5分钟扩张3次产生的远处预适应可减少 CABG 手术期间坏死 73。 大多数康复运动计划以耐力锻炼为特点，然而，近来，人们更关注抗阻锻炼。 早期时关于其安全性有诸多质疑，事实上，等长运动并没有诱发缺血或心律失 常表现 74，2型糖尿病中，两种锻炼方式均可以利于控制血糖 75。 美国运动医学会对健康成年人更新了如下主要建议 76： 适度每天强度有氧 运动至少30分钟，每周5天或每天加强活动至少20分钟，每周3天。维持和增加 肌力的活动每周至少2天(非连续性)。 3.2 戒烟 关于其益处的资料大多源于心梗后研究，所有均显示可显著降低危险性 77。然 而，毫无疑问，戒烟不仅仅靠宣传，而且还要借助各种有用的技术来实现 78。 适度饮酒不仅是一种享受，而且可降低死亡率 79，合适量为每天2杯 80。 如果使用上述所有提及的所有方法，心绞痛症状仍持续，可试用如下的非血管 再通性“侵入性”方法： （1）脊髓刺激 ：T1到 T3水平，可降低心脏交感神经活性 81，减轻症状 82， 事实上，在 ESBY 83研究中，它可以达到与 CABG 相似的效果减少缺血指数更 客观，且高危手术组患者6月死亡率更高。 （2）体外球囊反搏 ：一研究中，2个多中心报道可使心绞痛改善72，停用硝 酸盐治疗达52 84-86。 然而，该方法的应用还未达成广泛共识。 （3）激光心肌血运重建术：临床上