各类药物临床试验入组和排除标准

各类药物临床试验入组和排除标准 一、过敏 临床试验入选标准 (1)年龄为 1865 岁，男女不限。 (2)变应原皮脓试验至少有 1 种十十或十十以上 (红晕直径比对照大 5mm 以 . 上 )，过敏性鼻炎诊断明确。 (3)至少有两个鼻部症状在中度以上(评分 2 分或 2 分以上)。 (4)病程大于 1 年。 (5)受试者阅读并充分理解患者须知，签署知情同意书。 3.2 排除标准 (1)从事需注意力高度集中职业者，如高空作业者、驾驶员。 (2)器质性心脏病或心律失常者。 (3)肝肾功能不正常者。 (4)妊娠试验阳性或哺乳期妇女，计划近期内生育的男女。 (5)对地洛他定片主药成分或其辅料过敏者。 (6)对多种药物有过敏史者。 (7)正在使用皮质激素治疗者。 (8)正在使用抗组胺类药物治疗者。 (9)两周内应用过大环内酯类抗生素及眯唑类药物的患者。 (10)育光眼患者。 (11) 有如下药物使用史，且停药时间少于下表要求者。 表 1 停药时间要求 药物名称或类别 停药时间要求 长效皮质激素 90 天 口服皮质激素 30 天 阿司米唑 30 天 除阿司米唑外的抗组胺类药物 (12) 在最近的 3 个月内参加其他药物临床试验者。 (13) 有渐进性严重疾病者(如癌症)。 (14) 酗酒或吸毒者。 (15) 因严重精神障碍或语言障碍不能按临床试验方案 (16) 不能按期随访者或不能与研究者配合者 下列药物在筛选时需停药，并且在试验中不能使用 (1) I 类和 III 类抗心律失常药。 (2) 吸入皮质类固醇，剂量超过 2000 微克每日。 (3) 口服色苷酸钠。 (4) 阿司匹林和非甾体类抗炎药。 (5) 抗胆碱能药。 (6) 镇静药，抗抑郁药，鸦片制剂，催眠药。 (7) H2 受体拮抗剂。 (8) 有抗组胺活性的药物。 (9) 大环内脂类抗生素和抗真菌药物(酮康唑等)。 二、老年痴呆 临床试验入选标准 . A 符合中国精神障碍分类与诊断标准第 3 版(CCMD 3)器质性精神障碍症状诊断标准中 的脑器质性精神障碍 B 受试者年龄 1876 周岁，性别不限 C 意识障碍患者格拉斯哥昏迷评分表评分 713 分，若格拉斯哥昏迷评分表评分1315 分 患者及无意识障碍患者须符合 D 项 D 简易精神状态检查量表(MMSE)评分 1123 分(轻、中度认知障碍)。认知障碍程度诊断分 界值根据不问文化程度而定： 文盲小于或等于 17 分 小学程度小于或等于 20 分 中学程度小于或等于 22 分 大学程度小于或等于 23 分 E 无心衰，肝 .肾功能不超过正常最高值的 15 倍，空腹血糖10mmol/L QlBmB5i: F 签署书面知情同意书 排除标准 A 不符合入选标准者 B 由其他原因( 如躯休疾病、精神活性物质等)引起的精神障碍 C 重度 Alzheimer 病、Pick 病、Huntington 舞蹈病，脑积水、长期服用抗癫痫药物、脑囊 虫引起的认知功能障碍 D 过敏性疾病和/或过敏体质(对 2 种或 2 种以上食物过敏者) E 严重失语、失认、失用者 F 研先前 1 月内长期使用精神药物或过去 12 周内接受过新药研究者或发现受试者应用方案中 不允许合用的药物 G 妊娠期或哺乳期妇女 H 精神状况不良，不能配合者 I 研究中认为有任何不适宜入选的情况 EMEA 阿尔茨海默氏病药物临床研究指导原则简介 痴呆是老年常见病之一，目前相关治疗药物的研发也比较活跃。EMEA 于 1998 年发布了本指 导原则，主要适用于阿尔茨海默氏病（Alzheimers Disease，AD）治疗药物的临床试验，也 可适用于其它类型痴呆。本文对此指导原则做一简介，以其对国内相关药物的临床试验有所借 鉴。 1. 诊断 1.1 痴呆及其严重程度 痴呆的诊断标准在精神障碍诊断统计手册 （DSM-R, DSM-）和国际疾病分类【第 十版】 （ICD 10）中进行了定义。简单的筛选测试，例如“简易精神状态检查”（Mini Mental State Examination，MMSE）等，也可以用来证明认知障碍。 DSM-和 ICD10 包括了轻、中、重度痴呆的诊断标准，应以此对研究中纳入病人的痴呆严重程度进行评定，并 应说明评定所用的方法。 1.2 AD 的诊断 诊断由 AD 引起的痴呆，主要*病史，即痴呆持续进展，并排除其它病因。可以使用 NINCDS- ADRDA（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke; Alzheimers Disease and Related Disorders Association）诊断标准对其进行 进一步的确认。有关 AD 的知识在迅速地积累，因而所使用的诊断标准可能需要重新检视并更 新。 1.3 AD 病人的选择标准 当前，用以证实药物疗效的最适宜的病人是根据 NINCDS-ADRDA 标准诊断的 AD 病人。AD 的诊断分两步：第一步是对痴呆进行临床诊断；第二步排除其它疾病导致的痴呆。这依赖于详 细的病史、临床神经学检查以及辅助检查和实验室检查。需要排除的病因包括血管性痴呆、中 枢神经系统感染（如艾滋病、梅毒等） 、克雅氏病、亨廷顿舞蹈症和帕金森氏病。其他如：硬 膜下血肿、交通性脑积水、脑肿瘤、药物中毒、酒精中毒、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病以及维 生素或其它元素缺乏症有时也需排除。推荐以下检查方法：（1）颅脑影像学检查，如 CT 或 MRI 以排除主要的结构性脑病。包括腔隙性脑梗塞、硬膜下血肿、交通性脑积水和脑肿瘤。 （2）NINDS-AIREN （1993）标准以排除血管性痴呆。 （3）血液检查排除感染、内分泌和 其它系统疾病。 （4）病史和实验室检查，以排除药物滥用。镇静药、催眠药、酒精、鸦片、苯 二氮卓类、其它镇静剂和违禁药物，也应该予以考虑。应该详细描述纳入标准、排除标准、辅 助检查、检查和评价的方法。 2. AD 的疗效评价 2.1 疗效标准 AD 治疗的主要目标是：改善症状、控制症状的进展、进行疾病的初级预防。本指导原则主要 关注症状改善的评价，目前在控制症状进展或疾病的初级预防方面均缺乏经验。症状的改善应 该从下面三个方面进行评价：（1）认知，通过受试者测试评价认知终点；（2）日常生活能 力功能终点；（3）全面临床反应整体终点。这三个方面都应指定有效性指标。而最主要 指标有两个：一个评价认知终点，另一个反映认知的改善与功能终点或整体终点的关联性。研 究的设计应该做到使主要指标显示出统计学的差异。如果达此目标，而后应该评价每一个病人 的整体受益，并以整体受益率证实治疗的效果。 对于短期治疗，对治疗“有反应者”的定义为：在治疗 6 个月后，认知终点的改善达到了有临床 意义的程度，并且另外两个方面没有恶化。对“有反应者”的其它的一些定义也可以接受，但是 申请者应该对定义进行证明，并分析与临床结果的关联性。对于重度病人，认知的改善难以进 行定量。因此，如果功能终点和整体终点的改善有统计学意义，也可以说明症状改善有临床意 义。 2.2 研究设计和方法 2.2.1 入选期 在筛选期和入选期，采取随机化处理消除先前用药的影响，对病人的质和量进行基线评价，对 自身情况在短期内波动幅度较大的病人予以排除，也可以使用安慰剂以评价病人的依从性。 2.2.2 工具的选择 测试工具（认知、功能或整体的）应经过验证，应能客观真实地反应症状严重程度，有足够的 敏感性，并经互相验证、重复测试是可*的，尽可能便于使用。应经过各种人群的校正，以利 方便可*地解释结果。可能需要使用数种工具评价新 AD 药物的疗效。因为：（1）没有一种单 一的测试能够函盖如此宽泛的不同的 AD 痴呆的临床表现；（ 2）当前还没有一种理想的测试 工具；（3）病人自我报告的能力很差，自我报告测试不如亲属观察者测试敏感。因而，亲属 或医护人员评价应该是评价的一部分，即使存在着偏倚的风险。 在每一个方面，都应指定一个测试工具做为主要指标。如果不这样做，必然会出现结果的多样 性。建议每一方面由不同的研究者评价，他们应该是独立的且对其他结果处于盲态。如果因出 现不良反应而破盲，所有评价者都应该尽可能避免接触这些信息。应证实所选测试工具的质量。 2.2.3 受试者认知测试 心理测试评价必须包括受试者认知功能的测试，这些测试或测试组合包含的记忆受损范围必须 比诊断 AD 所需的记忆受损范围更广。评价记忆受损时，包括几个方面，它们是学习新知识的 能力、远期记忆和近期记忆、各种形式的唤起和识别记忆（包括语言，视觉空间） 。其它认知领 域如语言、创作能力、注意力也应予评价。阿尔茨海默氏病评价量表认知部分（Alzheimer s Disease Assessment Scale-Cognitive Component, ADAS-Cog）是关于记忆、语言、 创造性和习惯的测试工具，应用广泛。 2.2.4 自理和日常活动能力 这种评价通常依赖于经常接触病人的亲属或医护人员。日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scales,ADL）可用于评价药物对日常功能改善的影响。有几个量表用来评价日常活动 能力，包括身体活动能力如入厕、移动、穿衣和洗浴，或日常使用工具活动，如购物、烹饪、 洗衣、处理财务、使用交通工具、驾驶和打电话等。 2.2.5 整体评价 整体评价是指由有丰富 AD 病人管理经验的临床医师根据病人状态做出的对受试者独立能力等 级的评定。除了某些情况，临床整体评价可以用于评价药物抗痴呆效果与临床的关联性。 $= Scm 整体量表允许临床医生对单个病人的症状、体征做出综合判断。尽管病人受益的整体评价不如 对受试者反应的测评可*，并在证实自身改善时不是很有效，它仍应保留此方法，因为它为验 证受试者测试的结果提供了一种方法。 2.2.6 理解力评价 理解力评价是指以另外的方法在认知缺陷、语言缺陷、情感变化和冲动控制等方面进行评价。 评价中应该使用经过验证的方法，如临床痴呆率（Clinical Dementia Rating， CDR） 。定量 每个病人的智力受损、功能丧失和残障时，混合评分方法不如各种量表。 2.2.7 生活质量 尽管生活质量是衡量疾病影响的一个重要的尺度，由于缺乏验证还不推荐使用。 3.一般分期 3.1 早期药效学和药代动力学研究 在抗痴呆药物开发的早期，建立药效学原理以说明药物是有效的非常重要。如果在志愿者中出 现的不良反应和药物活性的替代指标之间有关联性并能够测得，则可以对最佳的药物剂量进行 评价。标准的药代动力学研究应包括药物的吸收、分布、代谢和消除。 3.2 期初步治疗试验 期望改善严重的痴呆非常困难，希望治愈更是不切实际，因此应该主要在轻中度病人中间进行 有效性研究。建议在、期试验包含同型的病人，因为在不同的亚组，安全性的指标可能不 一样。期临床试验的周期决定于预期的起效时间或者评价的指标。 3.3 期对照临床试验 证实短期疗效的临床试验应至少持续 6 个月，希望进行 1 年或更长时间的研究以评价持续疗效。 这种扩展试验的结果可能对注册时确定疗效有重要影响。对照试验后，建议继续进行至少 12 个月的开放试验以证实长期用药的安全性，并估计最长有效时间。这可以在初期治疗有效病人 或要求继续治疗病人中进行。应该阶段性地评价疗效和安全性，在适当的时候观察可能与撤药 （试验药物）有关的不良事件。至少对 100 例以上质量良好的病例随访 1 年以上。 3.4 伴随治疗 为了消除任何干扰和偏倚，在期试验避免任何可能损害灵敏性、智力和行为的药物，包括催 眠药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神分裂药、抗胆碱能药和强化记忆药。如果不能避免，应在 方案中设定一个可接受的使用水平并在试验期间保持稳定。应该进行试验药和老年人常用药物 之间的药物相互作用研究，包括用于控制行为障碍的精神类药物。 阿尔茨海默氏病临床试验的 困难和问题（赵建中） 阿尔茨海默氏病（Alzheimers Disease，AD）的临床试验中存在许多问题，在一定程度上影 响了阿尔茨海默氏病治疗药物临床试验的开展。本文根据文献学习的体会和近期审评中遇到的 困难，就相关问题进行了归纳。 1.诊断困难 由于在活体病人还没有找到 AD 的生物学标志，诊断的金标准还没有建立，目前的诊断主要 * 临床诊断，因此，医生从来不能百分之百地确诊 AD。最近的临床病理学研究显示，现在 AD 的准确诊断一般超过 80并接近 90，特别是那些参加药物临床试验的病例。尽管如此，仍 有接近 10的病人在尸检时发现是其他疾病。近来，病人的颅脑检查显示皮层和皮层下出现 Lewy 小体和大量的老年斑，这提示痴呆与 Lewy 小体有关，这方面研究的进展或许对 AD 确 诊会有所帮助。 2.病人特点 AD 病人总是以记忆受损为核心特征，但还可能出现其它的表现，如语言、实践、视觉空间关 系和行为的困难等，导致不同病人的临床表现千差万别。治疗过程中病人症状经时变化慢，也 使病人对治疗反应的变异性增加。病人的这些特点导致 AD 临床试验需要非常大的样本量。 3.临床研究者 目前用于 AD 疗效判断还没有客观指标，均是采用基于病人自我报告或者亲属和医务人员评价 的各种量表，而 AD 病人配合的能力很差，亲属或医护人员评价存在着偏倚的风险。这就对临 床研究者提出很大的挑战，需要有丰富经验的临床医师来执行，并需经过严格的培训。疗效评 价通过几个方面来进行，建议每一方面由不同的研究者评价，他们应该是独立的且对其他结果 处于盲态，以此减少偏倚的产生。 4.研究终点 AD 临床试验中的研究终点主要决定于试验要回答的问题。乙酰胆碱酯酶抑制剂早期试验的目 的为观察试验药物和安慰剂在相对较短的时间内在改善认知方面的差异。在这些试验中，主要 终点有两个：一个为认知测试，以此确定药物对认知终点的作用；另一个为临床总体印象，以 此证实总体效应确切并有显著临床意义。也有试验使用了功能性终点的进展时间例如进入养老 院、死亡、日常活动能力丧失（ADL）或痴呆进展到更严重阶段作为一个复合终点。在以正常 人或认知轻度受损的病人为受试者的初级和二级预防试验中，时常以从入选到诊断 AD 的时间 作为终点指标。 AD 的期临床试验用以确定药物的一般耐受性和最大耐受剂量。这些试验样本量一般不超过 100 例。早期临床试验一般是在正常老年人的单剂量试验，多次给药的耐受性试验持续时间 为一到两周。一些多次给药试验中，纳入了早期 AD 病人和健康志愿者，这些试验被称为 “桥接 试验”。其优点是，如果药物的代谢在 AD 病人和正常对照组之间有不同， AD 病人的耐受剂量 在药物开发的早期就能被发现。 6. 期临床试验 经典的期临床试验设计用以探索药物的剂量范围并初步建立起有效性。一般需完成 100500 例。考虑到新药研发中时间和经费的投入，近来许多申请人实施了/期联合试验。 大部分期临床试验进行的是多组、平行、安慰剂对照试验。这期试验中使用的药物最大剂量 一般是在期试验中确定的最大耐受剂量的二分之一或三分之二。一般设置 2 个、3 个或 4 个 剂量组，并与安慰剂对照组进行比较。在有些试验设计，还增加一个已获批准的药物作为阳性 对照组。大部分的期临床试验为症状治疗试验，疗程接近 6 个月。终点一般是认知量表测试 结果，最常用的量表是阿尔茨海默氏病评价量表认知部分（Alzheimers Disease Assessment Scale-Cognitive Component, ADAS-Cog）和临床总体印象量表 （Clinicians Global Impression, CGI） 。 7. 期临床试验 当前很多 AD 临床试验进行的是/期临床研究。根据分组的数量，这些试验一般使用了 300600 的样本量。FDA 新药申请要求一个完整的期计划包括至少两个关键的试验，应纳 入 10003000 个受试者同时观察药物的疗效和不良反应。 以改善认知为终点的短期试验中，有三种试验设计：交*设计、随机平行对照设计（RCPD ）和 优化设计（一种改良的 RCPD） 。交*试验设计的优点为样本量比较小，因为每一个受试者可以 作为自身对照。这种设计假定无药物的残留或跨期效应，并且治疗的反应在两个周期间是一样 的。实际很少有这种情况，因为 AD 不是一种静止的疾病，它是经时变化的，残留效应和跨期 效应经常出现，因此这种设计现在很少使用。随机、对照、平行组试验设计的优点为对照人群 是同时并行的，没有周期效应，它的缺点是需要更大的样本量。优化试验设计综合了平行组设 计和交*试验设计的优点，美国的他克林多中心临床试验就使用了这种设计。经他克林初步治 疗有效的病人停用药物，进行清洗，随后随机进入试验组或安慰剂对照组，在双盲、平行对照 期分析对治疗的反应，无反应者在进入双盲期前就被剔除，因此，在双盲期纳入的是经过优选 的人群。这种设计主要缺点是：（1）在进入清洗期前，所有受试者均暴露于研究药物而可能 出现残留效应；（2）在整个研究过程中无纯粹的安慰剂治疗组，不能进行与完全空白人群对 照的基础的不良事件评价。综上，平行组、安慰剂对照试验设计是当前期临床试验的主流。 8.一级预防试验 大量的研究显示，AD 在 65 岁之前并不常见。然而，65 岁以后，发病率几乎每 5 年翻倍，90 岁时达到 30。因为每 5 年发病率翻倍，延迟疾病症状发作 5 年将使一代人减少发病 50。 延迟疾病症状发作 10 年，将使发病率减少 75。因此，初级预防将产生最大的投入/ 产出比。 AD 的发病率与年龄同步增长。因此，初级预防试验可以考虑几种策略：（ 1）对健康人进行治 疗以延迟疾病发作。这种设计的优点是结果可以推延到其它健康人。因这种策略需巨大的样本 量和很高的花费，可以采用一些优化措施，如试验中募集高危人群为受试者（老年，有阳性 AD 家族史，有载脂蛋白 E4 等位基因） 。 （2）在其他的临床试验中附加 AD 观察内容。一些受 试者已经随机入组到其它适应症药物的试验，而这些试验允许增加认知终点，也就可以一并观 察此药物