原发性甲状旁腺功能亢进症容易与哪些疾病混淆

原发性甲状旁腺功能亢进症容易与哪些疾病混淆？ 1.排除其他原因所致的高钙血症 高钙血症的病因很多，主要包括维生素 AD 中毒、甲亢、阿狄森病、乳碱综 合征、炎症性疾病、肿瘤、结节病、噻嗪类及其他药物、横纹肌溶解症、艾滋 病(获得性免疫缺陷综合征)、变形性骨炎、肠外高营养疗法等。在以上病因中， 尤其应注意排除恶性肿瘤、结节病、维生素 D 中毒和多发性骨髓瘤等可能。恶 性肿瘤导致高钙血症很常见，其中较多见的肿瘤为乳腺癌、淋巴瘤、白血病、 骨髓瘤、肺癌、肾癌等。但除分泌 PTH 或 PTH 样肽外，这些患者的血清 PTH 降 低或不可测得。非 PTH 分泌过多所致的高钙血症一般可被糖皮质激素抑制，而 原发性、第三性甲旁亢以及部分异位 PTH 综合征的高钙血症则不被抑制。 2.排除继发性甲旁 3.原发性甲旁亢的定位诊断 功能诊断确立后，应于手术前作出定位诊断。直径l0mm 的肿瘤经形态学 检查，甚至体查即可确定。但较小肿瘤、异位肿瘤和增生的定位则较困难。必 要时可行甲状旁腺探查，如仔细探查后仍未发现病变，应进一步探查甲状腺及 其附近可能的异位甲状旁腺部位，必要时还应探查胸腔纵隔。如果第 1 次手术 治疗失败，很可能是异位甲状旁腺病变所致，应再次手术治疗。由于第 1 次手 术使甲状腺和甲状旁腺的血流供应发生变化，故单凭甲状腺静脉采血测 PTH 已 不能达到精确定位之目的。对于该种病例宜先行甲状腺动脉造影，并配合其他 定位诊断技术作出定位诊断，否则再次盲目地手术探查不易成功。 本病由于肾小管结构破坏，易并发反复尿路感染，最后导致肾单位减少， 形成不可逆的肾功能衰竭。可并发甲状旁腺危象，又称甲状旁腺中毒是急性发 病的重症甲状旁腺功能亢进。表现为症状加重，出现昏迷、呕吐、多尿、失水 等高钙血症综合征，血钙超过 4.0mmol/L。必需采取紧急措施。少数患者可出 现精神症状如幻觉、偏执病，多发性内分泌腺瘤型(胃泌素瘤、垂体瘤，伴甲 状旁腺腺瘤有时伴胃肠类癌瘤，称 Wermer 综合征)或型(Sipple 综合征：嗜 铬细胞瘤，甲状腺髓样癌伴甲状旁腺功能亢进症)。 甲状旁腺功能亢进症(hyperparathyroidism ，简称甲旁亢)分为原发性、继发性和三发性三种。 原发性甲旁亢(primaryhyperparathyroidism，PHPT)是由于甲状旁腺本身病变引起的甲状旁 腺素(parathyroidhormone，PTH)的合成与分泌过多所引起的一系列病变，累及机体多个器 官。其主要临床表现为反复发作的肾结石、消化性溃疡、精神改变和广泛的骨损害，严重 者可发生骨折。PTH 可刺激骨再建(boneremodeling) ，导致高钙血症、低磷血症和血碱性磷 酸酶升高。 【病因】 本病病因尚未完全明了，部分病人有家族史。甲状旁腺腺瘤最为常见，约占总数的 85， 绝大多数为单个腺瘤，常位于甲状旁腺下极。610甲状旁腺腺瘤位于胸腺、心包或食 管后。甲状旁腺腺瘤一般瘤体较小，重 0550g，也可大至 1020g(正常甲状旁腺每 个平均重 25mg)，有完整的包膜，主要由主细胞构成，从组织学上有时难与增生区分。 约 10的病例为甲状旁腺增生，常累及 4 个腺体，外形不规则，无包膜，其中主要是主细 胞。有时增生组织周围可形成假包膜，易误诊为多发性甲状旁腺腺瘤。有家族史的 PHPT 常伴有多发性内分泌腺肿瘤(multipleendocrineneoplasia ，简称 MEN)可与垂体瘤和胰岛细胞 肿瘤同时存在，即 MEN-1。也可与嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌同时存在，即 MEN-2。有 家族史的 PHPT 也可不伴有其他内分泌腺疾病。MEN-1 的基因位于 11q13 染色体上，增大 的腺体属于单克隆肿瘤。这提示，MEN-1 基因的产物也许是一种肿瘤抑制物，其缺失会导 致肿瘤发生。散发的甲状旁腺腺瘤也有等位基因的缺失，提示其发病机制相似。11pPTH 基因和 11q 细胞周期蛋白 D 基因(cyclinD)的重新排列可能与甲状旁腺腺瘤的形成有关。 MEN-2A 基因位于第 10 对染色体上，MEN-2B 的发病与原胚细胞遗传性突变和各种内外环 境刺激所致的获得性基因异常有关。DNA 错配修复基因可能参与散发甲状旁腺肿瘤的发生。 甲状旁腺腺癌所致的甲旁亢较为少见，约占 2以下。部分甲状旁腺腺癌发展缓慢，早期 切除可获痊愈，部分病例发展迅速，向远处转移至肺、肝和骨等。此外，维生素 D 受体的 表达也与原发性甲旁亢有关。 【病理】 腺瘤最多见，呈黄红色或黄褐色，可呈囊性结构。术中触摸可引起瘤体出血而使体积增大。 腺瘤多为主细胞型，其次为水样透明细胞型或二者的混合型，嗜酸性细胞型少见。甲状旁 腺增生一般表现为四个腺体都增生肥大，个别患者表现为一个腺体增生，2/3 病例是主细胞 增生，镜下难与腺瘤区分。如肿瘤侵破包膜或进入血管，则癌瘤可能性较大。 【病理生理】 PTH 分泌增加可加速骨转换，降低骨密度。PTH 大量分泌导致骨吸收增加，钙自骨组织进 入血循环，引起高钙血症。PTH 可促进 25-(OH)D3 在肾转化为 1，25-(OH)2D3，后者是促 进肠钙吸收的重要激素，进一步加重高钙血症。PTH 还抑制肾小管对无机磷的重吸收，尿 磷排出增加，血磷降低，出现低磷血症。由于肿瘤的自主性，高血钙不能抑制甲状旁腺素 的分泌，血钙持续升高。如肾功能完好，尿钙排泄量增加使血钙稍有下降，但加重肾负荷。 PTH 持续增高使骨组织广泛脱钙，严重时形成纤维囊性骨炎。骨基质分解，羟脯氨酸自尿 排泄增多。尿钙、磷排出增多，导致肾结石和肾钙盐沉积(nephrocalcinosis)，损害肾功能， 严重者可发展为肾功能不全。血钙过高还可使钙沉积在软组织，导致迁徙性钙化，如发生 在肌腱和软骨，可引起关节部位疼痛。PTH 还抑制肾小管重吸收碳酸氢盐，使尿液碱化， 进一步促进肾结石形成，同时出现高氯血症性酸中毒。后者使血浆白蛋白与钙结合减少， 游离钙增加，加重高钙血症的症状，同时也增加骨盐溶解，加重骨吸收。原发性甲旁亢患 者尿 cAMP 增加，是 PTH 作用于肾小管上皮细胞的结果，也是本病的诊断依据之一。给予 外源性 PTH 后，尿磷和尿 cAMP 不会进一步增加。患者血清碱性磷酸酶(ALP)增高，伴有 严重骨吸收或纤维囊性骨炎者的成骨细胞活性增加。羟脯氨酸是骨基质的主要成分，这些 患者的尿羟脯氨酸排出增加。血清 ALP 增高与尿羟脯氨酸排出增加均是骨转换增加的重要 标志。 【临床表现】 本病起病缓慢，临床表现多种多样。临床上有相当一部分病人血清钙和 PTH 增高，但持续 多年不出现症状。本病多见于 2050 岁成年人，40 岁以后发病率显著增高，也可见于儿 童与老年人。女性多于男性，是男性的 2 倍左右。本病的主要临床表现可归纳为以下几方 面。 (一)高钙血症 高钙血症引起的症状包括记忆力减退，注意力不集中，情绪不稳，轻度个性改变，抑郁和 嗜睡。由于症状无特异性，患者可被误诊为神经症。神经肌肉系统可出现四肢无力，以近 端肌肉为甚，可误诊为原发性神经肌肉疾病。神经系统症状的轻重与高钙血症的严重程度 有关。当血清钙超过 3mmol/L 时，症状明显，严重时可出现明显精神症状如幻觉、狂躁， 甚至木僵或昏迷。消化系统由于平滑肌张力下降，胃肠蠕动减弱，出现食欲减退、腹胀、 消化不良、便秘、恶心和呕吐，钙离子易沉积于有碱性胰液的胰管和胰腺内而引起急性胰 腺炎，还可出现十二指肠溃疡，与高钙血症引起的血清胃泌素增高和胃酸分泌增加有关。 如为 MEN-1 的一部分，常伴有胰岛胃泌素瘤，分泌大量胃泌素，引起顽固性消化性溃疡， 除十二指肠球部外，溃疡还可发生胃窦、十二指肠降段或空肠上段等处，称为 Zollinger- Ellison 综合征。血压正常的轻度高钙血症原发性甲旁亢患者的心血管功能正常，左心室舒 张时间短于对照组，但仍处于正常范围，提示交感神经兴奋性增高。软组织钙化影响肌腱 和软骨，引起非特异性关节痛。皮肤钙盐沉积可引起皮肤瘙痒。角膜 3 点和 9 点处发生的 钙化称为带状角膜病，裂隙灯下可清楚看到，在高钙血症伴低磷血症时最易发生。肺、肾 等处也可出现异位钙化。 (二)骨骼系统 早期可出现骨痛，主要位于腰背部、髋部、胸肋部和四肢，局部有压痛。后期表现为纤维 囊性骨炎，出现骨骼畸形和病理性骨折，身材变矮，四肢骨弯曲，髋内翻，行走困难，甚 至卧床不起。部分患者可出现骨囊肿，表现为局部骨隆起，膨大变形，即棕色瘤。除弥漫 性脱钙外，X 线还可发现指骨内侧和锁骨远端骨膜下皮质吸收与颅骨斑点状脱钙，对本病 有诊断价值。多发性骨折和牙槽骨吸收牙松动易脱落等改变也有诊断价值。骨转换增加， 骨吸收速度超过骨形成，骨矿质日渐减少，CT 扫描或骨密度仪监测骨密度改变可发现有无 进行性骨质减少。 (三)泌尿系统 长期高钙血症可影响肾小管浓缩功能，出现多尿、夜尿和口渴等症状，还可出现肾结石和 肾实质钙化。肾结石主要由草酸钙与磷酸钙组成，可出现反复发作的肾绞痛与血尿。X 线 发现结石多为双侧，短期内增多或增大。尿路结石可诱发尿路感染或引起尿路梗阻，如不 及时治疗，可诱发慢性肾盂肾炎，进一步影响肾功能。肾钙盐沉着症可导致肾功能逐渐减 退，最后引起肾功能不全。 【实验室和辅助检查】 (一)血液检查 血清钙正常范围为 2226mmol/L ，多次超过 275mmol/L 或血清游离钙超过 128mmol/L 应高度怀疑本病。血钙和血磷之间关系密切，其间的乘积女性不应低于 35， 男性不低于 40(以 mg/dl 计算) 。早期患者血清钙可波动，多次测定较为可靠。如同时伴有 维生素 D 缺乏、肾功能不全或低白蛋白血症，血清总钙可以不高。血清总钙可根据血白蛋 白浓度的改变进行简单的校正(血清白蛋白每低于正常均值，血总钙值上调 1mg/dl，反之亦 然)。血浆钙离子不受血浆蛋白干扰，低蛋白血症的甲旁亢患者血清总钙可不高，但钙离子 增高，所以此时应测定离子钙水平。甲旁亢患者血清磷降低，但肾功能不全时血清磷不低， 甚至升高。血清 ALP 常增高，骨病变严重者尤为明显。血清骨钙素也明显升高。血氯常升 高，氯/磷比值大于 33，血碳酸氢盐常降低，可出现代谢性酸中毒。 (二)尿液检查 尿钙常增加。由于 PTH 减少钙的清除率，所以当血清钙低于 287mmol/L(115mg/dl) 时， 尿钙增高可不明显。PTH 有增加。肾脏磷清除的作用，所以尿磷常增高。尿磷排泄受饮食 中磷含量的影响，故其诊断意义不如尿钙增加。尿 cAMP 增加，但注射外源性 PTH 后，尿 cAMP 不再进一步增加。尿总 cAMP 排出量是反映循环 PTH 生物活性的敏感指标。PHPT 患者尿总 cAMP 排出量增高，成功切除甲状旁腺腺瘤居 1 小时即明显下降。许多恶性肿瘤 分泌的甲状旁腺激素相关肽也可增加尿 cAMP 的排泄。尿羟脯氨酸来自骨基质中的胶原纤 维，甲旁亢患者常增加。与血清 ALP 增高一样，尿羟脯氨酸排出增加提示明显的骨骼受累， 说明破骨细胞活跃、骨吸收加速。骨吸收的其他指标包括尿吡啶啉、脱氧吡啶啉、骨型 胶原分解产物 NTX 和胶联蛋白 (Crosslaps)也明显增高。长期高钙血症可影响肾浓缩功能， 出现多尿与等渗尿，甚至引起肾功能不全。 (三)血清 PTH 测定 血清 PTH 常明显增高。采用免疫化学发光技术检测 PTH 原形可大幅提高其敏感性和特异 性，可以作为 PHPT 的诊断依据之一。该法测定(two-siteimmunoassay)的正常范围为 110pmol/L，正常均值为 342pmol/L。正常情况下，循环中生物活性 PTH 浓度较低 (50Pg/ml)，大部分为无生物活性的中间段和羧基端片段。这些片段经肾脏清除，肾脏受 损可使其蓄积，浓度升高。因此，对用中间段和羧基端有特异性的抗血清测定无生物活性 的激素片段，有助于区别正常人与甲状旁腺功能亢进症患者。新开展的高灵敏度“双位点” 免疫放射分析法使用两种抗体：一个针对氨基端区，一个针对羧基端区，可测出完整的、 具有生物活性的 PTH，减少肾脏对测定结果的影响。 (四)其他 1磷清除率测定本试验应在正常钙、磷饮食情况下进行。正常人平均为(10827) ml/min。本病患者常增加 50以上。 2肾小管磷重吸收率测定在正常钙、磷饮食下进行。正常人为 8496，平均 90734。本病患者可降至 79以下。 3皮质醇抑制试验给予患者强地松 30mg/d(分二次口服)，连续 10 天。PHPT 患者血清钙 不下降，而其他原因引起的高钙血症如结节病、多发性骨髓瘤、维生素 D 中毒和乳碱综合 征等血清钙明显下降，但多数恶性肿瘤伴发高钙血症患者的血清钙不一定下降。大量糖皮 质激素可能有抗维生素 D 作用。 4双氢克尿噻试验口服 50100mg ，一日 2 次，共 4 天，如果血清钙升高达 27mmol/l(11mg/dl)，则有甲旁亢的可能。 (五)影像学检查 近年用 99mTc(锝)-sestambi 扫描可发现 85100的甲状旁腺腺瘤。CT、MRI、超声亦 有助于定位，但它们的敏感性均低于 99mTc(锝)-sestambi 扫描。 【诊断和鉴别诊断】 本病的诊断主要根据临床表现和实验室检查。如患者有反复发作尿路结石、骨痛、X 线显 示骨膜下皮质吸收、囊肿样变化、多发性骨折或畸形等，高钙血症、低磷血症、血清 ALP 增高、尿钙增高，基本可以确诊。需要时还可作甲状旁腺功能试验如肾小管磷重吸收率、 皮质醇抑制试验等。临床上高度怀疑原发性甲旁亢，触诊或 CT 检查若能肯定甲状旁腺肿 瘤的部位，应考虑手术探查。 为确定诊断，尚需测定血清 PTH。早期无症状患者的血清 PTH 增高同时伴高钙血症是其惟 一诊断依据，其他原因所致血钙增高(如结节病和维生素 D 缺乏)可抑制 PTH 分泌，所以血 清 PTH 常降低或测不到。早期仅表现为高钙血症的 PHPT 患者还应与某些恶性肿瘤鉴别， 如肺癌和肾癌。这些肿瘤可分泌一种与 PTH 受体结合的蛋白质，产生与 PTH 相似的作用， 称为 PTH 相关蛋白(PTHrP)，引起高钙血症与低磷血症。这些病人血清 PTH 降低或测不到， 常有原发癌的临床表现，如将肿瘤切除，血清钙可下降。若肿瘤部位较隐匿，患者也可仅 表现出高钙血症。因此，原因不明的高钙血症必须除外肿瘤的可能性。多发性骨髓瘤也有 骨痛、骨质疏松和高钙血症，患者血沉加快、免疫球蛋白升高、尿本-周蛋白阳性和贫血有 助于鉴别，骨穿检查可确诊。 继发性甲旁亢患者血清 PTH 也明显增高，但血清钙常正常或降低，多见于慢性肾功能不全 和维生素 D 缺乏症。长期应用噻嗪类利尿剂也可引起轻度高钙血症，停药后可恢复正常。 年轻无症状或仅血 PTH 轻度增高者的高钙血症可能是家族性低尿钙性高钙血症，而不一定 是 PHPT。 【治疗】 外科手术是治疗 PHPT 惟一有效的方法。本病原则上应手术治疗，若高钙血症极轻微，或 年老、体弱不能手术可试用药物治疗。 (一)手术探查 手术探查时，如仅一个甲状旁腺肿大，提示为单个腺瘤，应予切除。如四个腺体均增大， 提示为增生，则应切除三个腺体，第四个切除 50，必要时可作冷冻切片。异位甲状旁腺 大多位于纵隔内，可沿甲状腺下动脉分支搜寻，有时包埋在甲状腺中。如手术成功，24 小 时内血清钙即开始下降。常在 35 天内下降至正常低值或出现低钙血症，但一般不严重。 这是因为本病患者血清 1，25-(OH)2D3 增高，肠钙吸收良好，所以手术后低钙血症只需给 予高钙饮食或口服钙剂即可。由于纤维囊性骨炎患者骨饥饿诱发继发性严重低钙血症，或 剩留的甲状旁腺血液供应发生障碍，手术后可出现严重低钙血症。如血清钙持续在 2mmol/L 以下，可出现 Chvostek 征与 Trousseau 征或手足搐搦，可静脉注射 10葡萄糖酸 钙 10ml，必要时一日内可重复 23 次，或置于 5葡萄糖溶液中静脉滴注。滴注速度取 决于低钙的严重程度和患者对治疗的反应。如 23 天内仍不能控制症状，可加用维生素 D 制剂。骨化三醇1，25-(OH)2D3，02510g/d作用快，停药后作用消失也快。如 同时伴有低镁血症，应加以纠正，阻碍 PTH 分泌。可给予 1