参考文献(复方丹参滴丸开闯国际化之路)

复方丹参滴丸开闯国际化之路-论中兽药剂发展的现代化 2010-9-4 9:28:40 南宁兽药科技网 晨曦 浏览: 827 作者：许剑琴 刘凤华、张克家、谢 麟、宁康健 1、复方丹参滴丸闯过中美期临床试验审批的启示 2010年 8月 7日，卫生部、天津市政府联合在北京召开“现代中药国际化产学研联盟启动暨复方丹参滴丸美国 FDA期临床试 验结果报告会”，通报天士力已经圆满完成了复方丹参滴丸的美国期临床试验。说明中国首个复方中药在美国食品与药品监督管理 局（FDA）闯关成功。天士力的复方丹参滴丸从 1997年年底正式通过 FDA临床试验申请（IND），经受住了世界最严格临床试验的考 验，成为我国第一例通过该项审批的复方中药制剂，向世人证实，复方中药也可像西药一样接受现代科技的全面挑战。 天士力是一家靠现代中药起家的高科技企业。“安全、有效、质量可控”是 FDA试验研究的基本原则。大家都知道，绝大多数 中成药都是由几种、十几种药材按照一定的比例配伍，炼制而成。每种药材中又常常含有几种、几十种甚至数百种组分或单体成分。 有着如此复杂化学成分的中成药、要像单一成分的西药一样、做到质量均衡可控、其难度很大，有人比喻，这好比中药界的哥德巴赫 猜想。 天士力在 FDA对药物要求的大原则下，从基础抓起，依靠科技，建立起一套符合中药特点的研究、生产、管理、质量控制等标 准体系。他们重视抓药源寻找复方丹参滴丸的主要原料丹参、三七等质量最好并且稳定的原料，为此他们走遍全国，对近百 种原料从种子的基因、成分到产地的土壤、天气、环境等进行了系统分析；在此基础上，按照国际标准，投入巨资建立了陕西商洛 GAP丹参药源基地、云南文山 GAP三七药源基地；建立了比中国药典更为严格的内部质量控制标准，不光对药典中规定的丹参和三七 中的主要有效成分进行质量监控，还对复方丹参滴丸中的其他十八项辅助有效成分进行综合性质量监控，创造出一整套复方中药科学 监控评价标准体系，形成了从原料到产品一整套指纹图谱识别方法，从而在药品质量可控标准体系上与 FDA实现了成功对接；对生产 过程的 cGMP质量控制进行了全面的改造和提升；为了进行美国的期临床试验，早在 2006年起就对整个生产过程中的提取、制剂、 包装等过程进行全新的改造，使其全面达到美国 FDA和欧盟 EMEA的 cGMP认证；为此，在原有的中药研究平台基础上，先后组建了药 理和毒理研究所、现代药物分析研究所、中医药微循环研究中心、中医制剂开发研究中心、组分中药研究中心等科研机构，构建了从 药物前期筛选、有效组分分离、药理和毒理、/期临床开发、工艺和制剂开发、标准化分析检测等国际一流的研发平台；并与 日本庆应大学、德国吕贝克大学、澳大利亚蒙那斯大学、英国诺丁汉大学等展开国际科研合作，与北京大学、第二军医大学、哈尔滨 医科大学、天津大学、中日友好医院、天津中医药大学等展开国内科研合作，开展复方丹参滴丸的国际、期临床试验。10 多年来 科研总投入达到数亿元。现在天士力拥有由 48名博士、173 名硕士和 1100多名本科生组成的人才团队，其中孙鹤博士是天士力海归 中、曾在美国 FDA工作了 13年的一位深知 FDA规则的人。 天士力按照 FDA “安全、有效、质量可控”三大原则的要求，复方丹参滴丸从 2006年获得 FDA/期临床试验批件，到如今 经过中美联手进行临床试验研究的结果，已经显示复方丹参滴丸对于慢性稳定性心绞痛有良好的改善和治疗作用，使用安全。可望不 久的将来，复方丹参滴丸将作为第一个堂堂正正的中成药走入欧美主流医药市场，成功实现中药现代化与国际主流医药市场的对接。 2、如何推进中兽药剂发展的现代化？ 天士力选择我国传统中药产品复方丹参滴丸，投入人财物力，进行国际化首例中成药闯关的经验，我们中兽药剂有借鉴的地方 吗？ 2 当然有。不如此中药制剂就永远不能进入国际市场。看一看复方丹参滴丸闯关成功的条件和经验：他们从基础抓起，依靠科技， 建立起一套符合中药特点的研究、生产、管理、质量控制等标准体系；抓中药原料质量、加强质量控制、严格生产管理和重视人才团 队建设；采取了前期筛选、组分分离、药理和毒理、/期临床开发、工艺和制剂开发、标准化分析检测等国际一流的合作研发 平台的措施。哪条不值得中兽药学习。 那么，如何推进中兽药剂的现代化与国际化开发呢？请读以下文章的论述： 3、中兽药剂的开发目前不能适应畜牧养殖业的高速发展 国内中兽药制剂的研发各省市虽然年年都有中兽药的新产品或新制剂申报和批准，可是近年来三类以上的新中兽药产品或制剂 申报和批准的很少。中国兽药典1990 年版二部收载中药成方制剂 81个；2000 年版二部收载成方制剂 183个，增加 102个；2005 年版中国兽药典增加的新中兽药制剂 11个，可见中兽药新制剂、新产品的研究开发力度明显不够，而且中兽药的剂型没有明显 改变，还是传统散剂居多。更值得注意的是中兽药产品的科技含量不够，缺乏中药及其制剂质量的控制方法和评价方法以及中药药理 学的研究内容等。如此状况，显然不能适应畜牧养殖业的高速发展。 近年中兽药应用领域正在调整。随着我国畜禽养殖业的飞速发展，中兽药应用领域也在不断调整和改变，以迅速适应畜牧养殖 业高速发展的需要： （1）从大家畜（牛马）为主转向中、小畜禽（猪、羊、禽等）以及鸟兽鱼虫等特种经济动物；（2）从个体治疗为主转向群体 或集约化防治；（3）从防治结合为主转向以防为主；（4）从防治疾病为主转向既要防治疾病又要提高生产性能等。随着这些转变和 畜禽养殖业的日益兴旺，中兽药从应用的深度和广度两方面又重新得到了扩展。兽药行业是养殖业的服务行业，目前国内中兽药占兽 药市场份额仅 20%左右。据行业统计表明，每只鸡一年的平均兽药使用量约为 1.5元，每只生猪每年的平均兽药使用费为 5元。国内 每年禽用兽药的交易额在 180多亿元左右，猪用兽药的交易额在 25亿元左右，再加上草食家畜、渔业等兽药合计为 200250亿元人 民币，由此可见兽药行业的市场容量非常大。 然而我国的中兽医药行业现有的 2586兽药厂家中，有 2000多家生产各种中兽药制剂 4000余种。但大部分国营兽药厂受资金、 人才等因素限制，技术、设备更新缓慢，造成产品老化，不能适应现有的市场需求，面临勉强维持的局面。 （中国农业大学与北京农学院 许剑琴 刘凤华：21 世纪我国中兽药发展前景） 4、加强中兽药应用基础研究，创制我国新兽药 （1）运用现代科学技术加强中兽药基础理论研究 畜禽中兽药的研制开发须要按照中西结合的防疫技术模式的需要，融合中兽医学的理、法、方、药，把开发新中兽药与畜禽养 殖行业的配套技术结合起来，使其具有现场指导和应用的可操作性才能有效。 这就要运用现代科学技术以加强中兽药基础理论研究。多学科配合深入进行药性理论、组方理论、方剂配伍规律、中药药效物 质基础及其作用机理等研究，积极开展中药基因组学、蛋白组学等的研究，重视中兽医药基础理论的研究与创新，特别是与中兽药产 品开发密切相关的理论研究。 与国外水平相比，国外天然植物药产品以植物药单一的化学结构、明确的作用机理、量化质量标准在饲料药物添加剂促进生产 性能发挥等方面见长；而我们开发的产品以深厚的中兽医学理论指导的整体观念、辨证施治见长，形成的中药复方对各种复杂的病症 3 不仅能提高生产性能、增强机体免疫力，而且以能对疾病进行有效的预防和治疗为优势。要在中兽医药理论指导下，深入研究中药方 剂有效成分、药物作用机理、量化质量标准的透明度和可控性。在中医整体观念的前提下，用先进的实验室手段、包括基因、受体、 信号传导以及多靶点药效学理论与科研实践对中兽药的作用机理进行评价。 (2）中药药理研究的试验模型和研究方法具有自己的特点 近年来，中药药理学与中药化学学科结合日趋密切，中药化学成分提取、分离技术的应用，使中药有效部位、有效单体的药理 研究日益增多，并成为研发新药的一个有效途径。 单味中药药理研究是中药药理研究的重要内容之一，通过观察在体或离体动物药理效应，研究药物对器官、组织、细胞、分子 水平的影响，我国已对百余种单味药进行了较为系统的研究。 复方历来是中兽医用药的主要形式，以中医药理论为指导，运用现代科学手段，对古方和现代经验方的物质基础与作用机制进 行多指标的系统药理研究，不但能得到中兽药新药，而且可以更深层次揭示方剂的治疗原理，有效地指导临床用药和中兽药新产品研 创。 中药血清药理学研究和中药药代动力学研究尚处于探索性研究阶段，尤其是复方的药代动力学研究尚无很好的方法和手段。 目前主要采用体内药物浓度法、药物累积法（动物急性死亡率法）、药理效应法、微生物指标法等，尚待进一步完善。 （3）用多靶点药效学研究与评价中兽药的药效 中、西药物的作用模式有很大不同。西药的化学实体为单一化合物，作用靶点较少且明确，具有较为专一的作用方式，对抗是 其主要的作用机理。而中药无论是单味还是复方，均含有多种成分，这些化学成分的作用并非简单的叠加，而是相互影响、弥补，通 过多层次、多个作用途径、多靶点和机理发挥综合作用。除了对抗作用外，调整机体内外环境则是中药的主要作用机理。如何评价中 药及其制剂的药效？如果我们机械地套用西药的药效评价方法来评价中药，就会发现对于特定的药理作用，大多数中药的作用强度远 低于同类的化学药品。但针对某种疾病，中药或其制剂的整体治疗效果并不一定弱于化学药品。 水闸门法用一个比喻可以很好地解决这个复杂的科学问题。在长江上建立若干个闸门(如 4个)，如果每个闸门都截留河水 50% 的话，那么，通过第 4个闸门的水流为 0.54=6.25%，4 个闸门共截留了 93.75%的河水。疾病像泛滥的“洪水”，药物像水闸门，西药 希望一个闸门完全止住“洪水”，这客观上要求建筑该闸门的材料、工程极其浩大(开发一个新药约耗资 3.55 亿美元，13 万个化 合物才能开发出 1个新药)。中药的化学/有效成分的作用强度往往一般或中等强度，成分的多样性决定了不同成分将作用于疾病的多 个不同环节上，使导致疾病的各种致病因素总和限制在发病的阈值以下，达到控制疾病和“治本”的目的。化学药品对某靶点的有效 一般在 70%80%或以上；中药某些成分对某靶点的作用一般在 50%左右，像上述的水闸门的例子，4 个这样的水闸门的作用强度之和 为 93.75%，已达到或超过单一化学药品的作用。化学药品由于在单靶点的作用强度较高，因此将产生一定的副作用，如：抗肿瘤药对 癌细胞具有较强的杀灭作用，同时将不可避免的对正常细胞有毒性。 由于人体是一个复杂的有机体，特别是许多现代疾病的出现，我们尚不能完全弄明白疾病的发病过程，我们又很难找到一个高 效的“大坝”(化学单体)来阻止汹涌的“洪水”(现代疾病)；那么，我们为什么不在形成该“洪水”之前的各“主支流”上建立一些 “中、小型坝”(中等有效的药物)，从而有效地控制各“支流”流入“大河”的流量，达到控制疾病的目的呢? 这就是“水闸门” 理 论的思想根本。那么，针对动物疾病发病过程，如何利用模糊数学的理论进行总体药效的评价和计算，值得药物学家、药物化学家、 病理学家、数学家、药理学家等的共同配合，对于“水闸门”法的一个重要的应用，将有可能为中药(或植物药)新药的设计提供一个 设计方略，以助于推动中药研制由传统的开发方式、向中药新药设计的转变。 4 （4）应用基因表达谱评价中兽药药效学 第 18届(1998)国际遗传学大会达成以下共识，即人类（或动物）不论是器质性疾病还是功能性疾病，都可以从基因上去探究病 因，寻找防治方法。据报道中药“益精生血灵”治疗地中海贫血这一基因病有良好效果，疗效机制研究提示，该中药启动了 基因， 促进 珠蛋白基因表达，诱导血红蛋白的合成增加，从而代偿了 珠蛋白基因缺陷，纠正了贫血。这说明中医药取效并非改变基 因结构，而是修正、调节基因表达，显示了中医药治疗基因病的特色。 基因组学研究在过去对单个基因研究工作基础上，充分认识到基因之间相互联系的复杂性，即一种疾病可能由于多个基因的改 变所致，而同一个基因的不同表达状态又可能造成多种疾病。特别是从结构研究向功能研究方式的转变，对基因之间的相互联系、相 互作用日趋重视，反映出基因组学与中兽医药两个学科在思维方法学上的趋近特征，显示出研究思路与方法相互渗透的可能性。中兽 医药学擅长于从整体上进行功能的调节。对某些关键性功能基因进行调控，其重要意义不仅显示中医通过调节机体功能治疗，它不是 改变基因的结构，而是修饰、调节基因表达与基因产物功能获得对疫病的调控，达到预防和治疗目的。多学科研究中医将成为 21世 纪的重要研究途径。应用基因表达谱检测技术于分析研究中药或其提取物作用于细胞后基因表达 mRNA的变化，以提示其物质在研究 剂量下的毒性，有利得当使用。 （5）中兽药研发与生产的标准化 以 GAP（中药材生产质量管理规范）、GLP（中药安全性评价规范）、GCP（中药临床研究规范）、GMP（药品生产质量管理规范） 、GSP（中药经营企业质量管理规范）等标准化栽培、研究开发、制剂生产工艺以及产品营销的现代化理念致力于中药现代化，必将 推动中兽医药事业的发展。 严格的规范化要求，将使中药剂的研究工作有章可循，可大大提高研究的工作效率。当然规范化研究过程，必须有相应的设施 与设备，根据各自的研究需要，包括气相色谱-质谱联用仪(GC-MS)、高效液相色谱仪(HPLC)、流式细胞仪（FCM）、基因扩增仪（PCR 仪）等等高精尖的实验仪器，先进的设备条件、检测手段将使得中兽医药的研究内容、质量迅速、极大地改善。科研人员有了中医证 的动物模型、中药复方药代动力学、中药复方药效成分和生物活性研究、各种证候动物模型的建立和完善、生物色谱法分离等手段， 必将全面提升中兽药研究的科技含量与水平。 应当注意的是，中兽医药关键技术的创新是在多学科交叉的基础上实现的，如何合理的将物理、化学及生物等技术应用于中药 药理研究中，如何保持中药药理研究整体与局部，辨证与辩病相结合的中医药特色，比如原位、微区、瞬时、单细胞及活体的在线监 测，以及时间分辨、空间分辨、分子分辨等时空实时监测技术，在充分发挥计算机信息系统、图像分析处理系统以及基因检测等高新 技术的基础上，在整体、器官、细胞和分子水平上以及系统调控等方面，进行中药药理研究。中药药理研究需要与多学科的配合，从 数学、生物物理、生物化学、分子生物学、免疫学、现代心理学等学科角度研究中药作用机理，用现代科技术语阐明中药方药的传统 功效。而上述实验条件的质量改善必须同时配套标准化规范化的研究管理内容，才能达到事半功倍的效果。 （6）开发我国特色具有知识产权的新兽药已成当务之急 目前我国兽药研究开发能力弱、产品科技含量低。新兽药的研究与开发主要以仿制为主，这将严重制约着兽药行业的发展，特 别是在加入 WTO后，我国大部分一、二类兽药由于涉及知识产权问题，难以再生产。因此开发创新我国自有特色的知识产权的新兽药 已成当务之急。随着我国加入 WTO，开发中国特色的天然中兽药产品有极大的发展空间。在注重中兽医药产品开发社会效益的同时， 同时注重开发经济效益高的产品。通过市场细分，对国内、国际我们要根据养殖市场需求，开发适销对路、疗效突出高科技含量的新 中药，使其投入产出比满足养殖行业对经济效益的需求；总之，只要我们齐心协力，用自己的科研实践不断弘扬祖国传统医学，敢于 继承和创新，总有一天，我们的中药会在国际市场上有立足之处。开发创新我国自有特色的知识产权的新兽药已成当务之急。 5 （中国农业大学与北京农学院 许剑琴 刘凤华：21 世纪我国中兽药发展前景） 5、“继承与创新”是兽医中药科学发展的两个方面 （1）继承什么？如何创新？ 2004年 2月，国务院召开了全国中医药工作会议，吴仪副总理在会上强调，中医药是中华民族的传统优秀文化，是我国卫生事 业的重要组成部分，要抓好继承创新，加大支持力度，切实推进中医药事业持续健康快速发展。要树立科学发展观，切实继承和发扬 中医药的科学内涵、学术本质和特色优势，同时运用现代科学技术丰富和发展中医药理论及技术。要不懈地推动中医药理论创新和中 医药的现代化、市场化、国际化。要面向需求，面向临床，面向生产实践，大力实施品牌战略，探索中医药发展的新路子。吴仪上述 讲话的核心，就是“继承创新”4 个字。 继承什么？吴仪说得很清楚，就是继承“中医药的科学内涵、学术本质和特色优势”。笔者认为，“草根树皮”只是中药的表 观形态，其科学内涵之一则是天然化学成分组合；“药性论”也决不只是对中药的感观和经验的描述，其学术本质可能牵涉到宏观整 体和微观分子中药剂的特色优势是组合效应已成为大多数业内人士的一种共识。 传统中药大多数情况下是几味药甚至几十味药配合在一起应用。由多味中药配合组成的复方，其化学成分非常复杂。即使是单 方（单味中药制成的方剂），从化学成分看，也是一个天然小复方，因为每一种中药（主要是植物药）都含有数十种甚至上 100种化 学成分，是一个天然组合化学库。中药的多种化学成分作用于动物体，往往会产生多元组合效应。如中药组方用于畜禽的某些传染病 的防治，除了因为它具有一定的直接抗菌抗病毒作用之外，就往往与它增强免疫功能、减少应激、延迟发病、缓解症状、促进病变恢 复、防治并发症或继发感染等组合效应有关；也就是中兽医通常所说的，既扶正又祛邪，标本兼顾。中药防治传染性疫病的这种特色 和优势，与西医防治通常所采用的主要思路（WHO 称之为对抗疗法）大不相同。 中药的复杂化学成分是其多元组合效应的物质基础。和西药不一样，其中的复杂成分会对动物体产生多元作用，有许多作用靶 点。因此，有人提出了中药作用的“霰弹理论”、“分子网络理论”、“多靶作用机制”等。但中药的这种组合作用机制和多靶点效 应不是随意拼凑的，其中包含着丰富的利弊消长和轻重缓急法则。 因此，合理开发兽医中药，首先就是要继承传统的组方经验，掌握配伍规律，不能任意对症选药，搞拼盘式组方。当然，现代 药理和药化的实验成果也应借鉴，使中药的组合效应得到进一步升华。 如何创新？吴仪说，就是很多现代科学技术，如现代分析技术、现代加工制造技术、生物技术、信息技术等已经开始应用到中 药领域。近年发展起来的浓缩中药、微米中药和纳米中药、可视化中药等，就是中药与现代科学技术相结合的结果。 例如：“中药血清药物化学研究方法的建立与实施”、“益肾化浊法治疗老年期血管性痴呆的研究”、“中西医结合治疗拇指 外翻及相关畸形”、 “牛黄体外制备技术”和“人工虎骨粉”等，都是具有自主知识产权的创新性成。 （2）研究中药的作用原理，需要与兽医实践相吻合 西医和中医都认为，人或动物体是由体内各种调节机制调控而维持的一种动态平衡。对机体疫病的防治就是要保持或恢复这种 动态平衡。西医采用的主要是拮抗、补充或替代疗法，简称对抗疗法，如体内缺少什么物质就从外部补充什么物质或其替代物；体内 何种功能亢进就提供一种拮抗剂；有时还用外科手术切除、修补，乃至进行组织或器官的置换等。而中医采用的主要是调动自身的生 命力和愈康能力，也可简称为调整疗法。中药作为调节生命之具，就是要以人或动物的生命和健康为对象，因势利导，扶正祛邪，助 其自组织调节，发展以“正气”为自身痊愈能力和健康能力为主旨，以实现自我稳定的生态和谐。 6 中药调动自身痊愈能力和健康能力有许多重要法则。其中，最具代表性的是：（1）扶正祛邪。扶正祛邪的主导方面是“扶正”， “扶正”虽然包含着补充必要的物质和能量，但更本质的是对机体的自组织机制和能力的调理。（2）五脏自稳。以五行学说为工具， 利用生克制化，把治疗变为对“五脏”相互关系的斡旋，使机体保持有序自稳态。（3）阴阳自和。“阴平阳秘”是机体阴阳之间相 互作用自我实现的。治疗过程就是要基于阴阳自和，调于阴阳自和，效于阴阳自和。有一些中药和方剂虽然也具有拮抗、补充或替代 性治疗作用，但这不是主流，其主流是调动机体的自主调理。调动自身作用的中枢环节是阴阳自和，同时包括五脏自稳、微生态平衡 等多种自组织机制。 对于畜禽传染性疾病的防治，中药也常以调动自身为主。我们常常会发现，对某一具体的传染病，中药的特异性方剂较少，而 主要呈现的是非特异性功效。因此，许多中药方剂（如银翘散、黄连解毒汤、双黄连）的应用范围是很宽泛的。所以，有人形容中药 是“一方治多病，一病多方治”。这既是中药的长处，也是中药的短处。人们之所以认为中药对传染病的疗效差，不如西药，这是其 中的重要原因之一。其实，中药不是不能用于防治传染性疾病，问题在于你能不能去科学地应用它。如中药在防治 SARS中所起的良 好作用，就已经被国内外所公认。由世界卫生组织（WHO）和国家中医药管理局联合主办的中医、中西医结合治疗 SARS国际研讨会 2003年 10月 8日在京召开。与会专家一致认为，中西医结合治疗 SARS是安全的，其潜在效益主要体现在：减轻 SARS病人的乏力、 气短、呼吸急促等临床症状；可促进肺部炎症吸收；减低血氧饱和度低下的风险，使异常波动的血氧饱和度趋于稳定；促进外周血淋 巴细胞的恢复、提高 T细胞亚群的水平；减少糖皮质激素和抗病毒药的用量及其副作用；减少谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶和尿素氮异常 发生率，显示中西医结合治疗 SARS是安全的；单纯的中医治疗组治疗费用较单纯西医治疗组低。 围绕中药调动自身这一主要法则，针对畜禽生产上的应用目的设计处方，无疑是寻求对路中药处方的重要思路之一。当然，如 果有些中药的主要作用原理不是调动自身，而是其他方面，我们也要因材施用，不必排斥。 其次，要考虑不同种类动物的生理和病理特点，看什么样的中药适合于它。传统兽医中药所遵循的运用法则，主要移植或借鉴 于人医；有一部分是在以马为主要治疗对象的长期实践中总结出来的；此外，用于治疗牛、猪等家畜的经验也有一些。而用于治疗其 他动物，可供遵循的法则就很少。 近年来，中药不但已越来越多地用于禽类，还用于犬、猫、鱼、甚至蜜蜂与家蚕等许多不同种类的动物。但中药用于这些动物 的机理及法则并不很成熟，需要不断地探索它们之间的最佳结合点。如，禽有许多不同于人或畜类的生理特点，就不能完全套用人或 马牛的用药法则和方剂。有的报道和经验认为，鸡的体温较高，在用中药防鸡治某些疫病，或为了提高免疫功能时，就常用淫羊藿、 肉桂、艾叶等温热药；其消化道相对较短，而且基本上不消化纤维素，故一般含植物纤维较多的中药散剂，除非采用超微粉碎，就不 太适合于鸡。禽类有采食砂砾的习惯，故可将中药制成药砂，如用于鸽的“保健砂”。各种禽类之间也有差异。如对槟榔的敏感性： 鸡每 1kg体重的用量为 11.5g，鸭则为 0.50.8g，而鹅用 0.5g就可能发生中毒。 至于鱼虾、蜜蜂、家蚕，其生理病理特点更是与人或畜禽大相径庭，必须根据它们的不同特点选择不同的药物和给药方法。 （3）兽医中药的发展要融入多元体系 多元发展与整合，是现代医学科学发展的一个重要趋势。兽医中药的发展也要融入到这个多元体系中去。所谓多元发展体系， 既包括多元分化，也包括多元整合。多元体系中的多元，只求协同和谐，不求完全一致。国语中早就说过：“和实生物，同则不 继。”在实践中，中药的试验研究常以分化为主；中药的临床应用则常以整合为多。 多层次开发，就是当前兽医中药多元分化发展的一个重要方面。目前已经初步形成了复方、单味、总提取物、有效部位、单一 成分这 5个层次。 7 在这 5个层次中，复方是兽医中药开发的基础，因为它最能体现中药的组合效应，但目前国内外不太赞成处方药味很多的大复 方，而比较崇尚精简方。在保持疗效的基础上尽量将大复方简化，既便于阐明药理，又便于控制质量。如按照法国和德国的植物药法 规，就只可以接受 4种植物以下的组方。我国传统方剂中两味药配伍的药对，可以看成是单味药与复方之间的桥梁，也是配伍的基础， 复方的主干，值得重视。而且，药对也可单独应用，称为对药方，是最简单的复方。如观音散（木香 黄连）、柴黄片（柴胡 黄芩） 等，就是很常用的对药方。研究药对和对药方，可以为中药复方的现代研究奠定基础。 单味药做成的制剂应用称为单方。由于单味中药尤其是植物性药材和动物性药材，大都含有复杂的化学成分，所以实际上也是 一个小的复方。在兽医临床上，中药作为单方应用是很常见的，如大黄末、金荞麦散、钩吻散等。 无论是复方还是单味制剂（主要是散剂），都是直接以原药材入药，是中药开发的原始或初级层次，科技含量不高。 总提取物是指从中药材中所能提取的全部或大多数未经分离的有效成分。传统的煎剂实际上就是用水做溶媒的总提取物；如果 煎汤时加酒，那么就是水和醇为双重溶媒的总提取物。当前国内外生产和应用的浓缩中药（包括单味和复方），就是用现代提取方法 制得的总提取物。此外，生产实践中所常用的中药颗粒剂、合剂、酊剂、注射液等，其主要成分也多属于总提取物。如甘草颗粒、板 蓝根冲剂、杨树花口服液、陈皮酊、龙胆酊、柴胡注射液、鱼腥草注射液、博落回注射液，以及松针活性物、蜂花粉提取物等。 总提取物往往较好地保持了中药化学成分的天然组合状态，用量少，剂型新，给药方便。而且，中药经过工业化提取，质量便 于控制，科技含量提高，因而受到用户欢迎。 据介绍，现代中药总提取物（浓缩中药），除水提、醇提外，还采用了超临界 CO2提取、动态低温提取等方法，可使中药利用 率比传统的煎剂明显提高。 有效部位是指从中药材中提取的部分成分或某一类化学成分。如黄芪多糖、牛至油、苦参总硷等都属于这一类。这一层次的中 药，其中所含的某一类成分，从化学结构看，往往属于具有一定骨架的同类化合物群体，或称分子群，其药效的多样性大于单一成分， 但却比药材及总提取物小。上一世纪，中药有效部位中的生物硷、苷类、挥发油等比较受重视；本世纪，有效部位中的蛋白质、多糖 将会是中药开发的新的重要方面。 从药材中提取的单一化学成分，也称单体。如麻黄硷、槟榔硷、小檗硷、番木鳖硷、利血平、常山酮、青蒿素、延胡索酸、冰 片、樟脑等。从中药材或其他天然产物中提取出来的单一成分种类很多。到目前为止，已经比较清楚的天然化学成分大药有 3000种。 其中很多已经成为药物，而且很难分清楚它们是中药还是西药。因为从来源看，大多数西药都是来源于天然物（其中不乏中药基源）， 或直接提取，或将化学结构加以改造，或仿造其结构人工合成。 在拓展应用领域方面，兽医中药也日趋广泛。如有用于哺乳动物、禽类、鱼类、虫类（如蜜蜂、家蚕）等不同种类动物的中药 制剂；有用于促进（肉、蛋、奶、皮毛）产量，用于改善品质，以及用于治病保健等多方面的制剂；还有不同剂型、不同给药方法和 途径的兽医中药制剂等。就畜禽生产而言，中药作为治疗药或饲料添加剂，已用于促进生长和增重，促进产奶、产蛋，改善动物产品 的品质，提高免疫功能，防止应激，治病保健等诸多方面。 （4）中西药结合是兽医中药多元组合发展的重要形式 如果说多层次开发是兽医中药多元分化发展的重要方面，那么，中西药结合则是兽医中药多元组合发展的重要形式。 中西药或中西兽药结合的形式很多。如中西药合用、中西药合方、中药西用、西药中用、中药西制等等。 8 对于当前市场上越来越多的中西兽药合方制剂，笔者认为，虽然存在不少问题，但它是我国中西兽药整合发展的一种重要形式， 可以发挥中西兽药各自的特长，取长补短，提高防治效果。如果只看到中西兽药合用过程中出现的一些问题，就完全否定中西兽药合 方制剂则不啻因噎废食。实践证明，中西兽药合方得当，防治效果相当好。在中华人民共和国兽药典（二部）2000 年版中，就收 载了大黄碳酸氢钠片、龙胆碳酸氢钠片、肥猪菜、保健锭等多种中西兽药合方的成方制剂。在世界其他国家如英国和德国，也在应用 天然药物与化学药物配伍制成的复方药剂。实践证明，许多中西药复方制剂已经显示出其独特的优越性。 当然，中药和西药不能随意地加在一起。化学物质之间是会发生物理或化学反应的。从药物的配伍规律来看，中药和西药配合 在一起，既会产生功能相加、作用互补和毒性互制等有利的效应；也会出现作用相反、功能抵消及毒性加剧等不良后果。前者我们可 充分加以利用，而后者则应尽力避免。如：某些抗生素或磺胺与清热解毒中药合用，能增强抗菌效果，还可以减少西药的用量，大大 减少了西药中毒的可能性；左旋咪唑与中药淫羊藿和黄芪配伍，能增强动物的免疫功能，已用于防治奶牛隐性 R房炎（R=乳）；氟喹 诺酮类加黄芪组成复方，既抗菌又增强免疫功能，防治效果良好；诺氟沙星与黄连或黄连素配伍，混在鳗鱼的饲料中，可用于防治嗜 水气单孢菌引起的烂鳃、红脖子、烂皮病。此外，中西驱虫药合方，催肥增产中药与补充营养素的西药合方等，往往也能形成功能相 加的效应。 不过，中西药配伍的负面效应也不能忽视。如痢特灵与麻黄、丹参合方可产生毒副作用，导致血压升高；磺胺与山楂、乌梅、 五味子等富含有机酸的中药合方，其毒副作用也加大，对肾脏有损害；庆大霉素、新霉素与中药硼砂配伍可使其耳毒作用增强；麻黄 与苯巴比妥有拮抗作用，合方会降低疗效；石膏、明矾等与四环素合用可能形成螯合物而响疗效等。此外，在中西药之间还有许多未 知的配伍禁忌有待探明。 中西兽药合方制剂的应用和研究到目前为止还不很成熟，理论研究乏缺，实践经验不足，有关报道的依据有时也还不是太充分。 因此，在实际应用，尤其是大批量广泛应用之前，应当进行严格的实验和验证。除做必要的药理和药化实验之外，尤其要经过反复的 临床拆方实验，证明中西药合方确实比单用中药或单用西药效果好才行。而且，临床实验的设计、实验方法、数据统计等应严格按规 范操作，务必使实验结果具有良好的可信度。 即使是经过严格实验并按质量标准生产的中西兽药复方制剂，也不可滥用。兽药生产厂家在中西兽药合方制剂的标签或说明书 中应明确标示中西药的成分，尤其是西药的含量，以便用户在使用时能了解该制剂的组成和性质，按规定的用法、用量及适应范围使 用。在同时使用多种兽药时，用户更应注意各种药物之间是否有同类药物累计超量，或不同性质药物之间可能产生的不良反应等情况。 在把握不准的情况下应咨询有关技术人员或专家，必要时可先小批量试用。总之，中西兽药合方制剂的开发与应用应本着 4个原则： 取长补短，合理组方，切实验证，明确标示。 WHO驻华代表 Dr. Henk Bekedam在会上说，传统医学作为在全球医疗体系中一种非常有价值的研究领域一直为 WHO所认可，中 国将传统医学整合融入到中国医疗体系的做法，可以作为其他国家效仿的模板。 （中国农业大学 张克家：兽医中药的科学发展观） 6、发展中药是创新药物的新亮点 （1）中药创新出路之一是中药技术现代化 受化药的毒副作用及药物残留的影响及入世后对仿制新药的限制，目前开发中药成为创新药物的新亮点备受青眯。我国是一个 中药材资源大国，具有 11 000多种药用植物、动物和矿物资源，常用药物在 1000种以上，已出口到 130多个国家和地区，国际市场 上每年中药的销售额高达 160亿美元，但我国仅占市场份额的 4%，而日本、韩国分别占到 60%和 20%，这与我国的中药大国地位极不 相称。日本国内流通的生药共有 390种，其中植物来源的有 361种，占 92.6%。日本自己栽培的生药有 70种，其余大部分靠进口（约 9 占 75%）。日本用我国的“六神丸”加工制成的救心丹年销售额达 1亿美元，几乎与我国中成药总出口创汇额相当。为什么人家这么 少的资源可创造那么大的效益？我们的出路之一是中药技术现代化。 （2）发展中兽药药理作用的特色制作新药剂 中药含有生物碱、多糖、甙类、挥发油、鞣质、有机酸等生物活性物质，其防治动物疾病的药理作用主要表现在如下方面。 1） 直接抑制体内外病原体 中草药的活性成分均能直接抑制或杀灭细菌、真菌和病毒，抑制细菌、真菌的繁殖和病毒的复制如金银花能抑制细菌细胞壁 的合成，黄柏对细菌的 RNA合成有强烈的抑制作用，黄连能抑制细菌的呼吸和核酸合成，甘草能阻止细菌 DNA代谢。中药苍术、黄连 和黄芩、大黄素、大蒜素具有消除耐药 R质粒作用，阻断和减少耐药菌株的传播和产生。 2） 能够提高机体抗病能力 中草药能提高动物机体特异性和非特异性免疫力。如荼碱、川穹嗪等抑制磷酸二酯酶活性，抑制细胞内环腺苷的水解；蒲公英、 黄芪多糖等、大蒜素提高血液中 -奈酚醋酸酯酶阳性淋巴细胞的数量和转化率；淫羊藿、青蒿、人参皂甙等诱生干扰素、白细胞介 素等细胞因子，甘草酸、黄连、野菊花、当归散等加强白细胞和网状内皮系统的吞噬力。 3）中草药有双向调节作用 中药的一个重要特点是调节阴阳平衡，而这种调节作用是双向的趋于正常作用。如党参、黄芪、人参、金银花、蒲公英等在机 体“实证”阶段，有免疫促进作用，而在“虚证”阶段，却有免疫抑制作用。桂枝汤对发热者有退热作用，对低温虚寒者有温经作用； 通乳中草药大剂量抑制，小剂量促进泌乳。 4）能够改善微循环与调节内分泌 微循环是保证组织细胞结构和执行正常功能的重要做器官，中草药及其组方通过促进微血管内皮细胞的分化增殖、调节微血管 内皮细胞的功能、调节细胞微环境的激素水平等途径改善微循环的功能（化学、物理、生物、免疫环境），使病变组织同细胞恢复正 常功能，达到治疗疾病的目的。 （3）发展中兽药有 3个重点项目 1） 研究中兽药的新剂型 中兽药的传统剂型如溶液剂、散剂、汤剂、丸剂、膏剂、酊剂、片剂等沿用至今， 其中汤剂、饮水剂以及粗加工过筛后分装的散剂等在兽医药中应用广泛。中兽药新剂型的研发呈现良好的发展势头，一批新制 剂和新剂型如针剂、颗粒剂、透皮剂、控释剂、微囊制剂、超微粉一纳米制剂等研究方兴未艾，剂型的品种逐渐增加，治病的范围也 在不断扩大。 中西药合理组方具有降低毒副作用、扩大适应症范围、标本兼治、减少药量、缩短疗程的作用。如治痢宝散（片）、薄流膏、 强力生、柴胡氨基比林注射液等。 10 2）研究中药的有效部分与有效成分 目前中药有效成分的研究已有了较大的进步，先进的方法和技术正在应用于中药的研究。如微波萃取技术、冷冻浓缩分离技术、 大孔树脂、半仿生法、超临界萃取等方法和技术已用于中草药及复方的提取；超滤法、分子蒸馏法（MD）、大孔树脂等方法已用于中 药有效成分的纯化；除了常用的光谱和色谱外，高效毛细管电泳（HPCE）分离技术、指纹图谱分析技术、现代电化学分析法、化学模 式识别法、RAPD 技术等技术和方法也逐渐应用于中药成分的鉴定和识别。 3）研究中药疗效与不良反应 由于中兽药剂型以口服居多,药效相对较慢,故用于慢性疾病疑难杂症治疗为主,对急性病症不如西药来得快,有些中药疗效不确 切,缺乏理论依据、客观标准、没有说服力。由于中药安全、无毒副作用的误区和一些企业广告的推波助澜，中药不良反应问题往往 被忽视，而出了问题后又不问青红皂白大力封杀，如龙胆泻肝丸所致的关木通事件。 （安徽科技学院 宁康健：中草药研究趋势与中兽药技术现代化） 关于中草药的不良作用问题：中草药的作用也具有两重性。药物作用的两重性 即治疗作用(或促生产作用)与不良反应。通常说 的不良作用一是指副作用(药物产生的与治疗目的无关的作用，一般对机体不产生严重的危害)；二是指毒性作用(药物用量过大或使 用时间过长而产生的对机体的危害作用)和特殊毒性作用(指药物致胎儿畸形、致基因突变和致癌作用，又称为“三致作用”)，三是 有害的蓄积或残留作用(药物不能从机体排泄或消除而残留于肉、蛋、奶等畜禽食品中对人类造成危害的作用）。所以要严格控制动 物食品中的药物残留。 一般认为天然中草药比化学合成药或抗生素的不良作用相对要少，但不等于中草药就没有副作用或毒性作用。谢仲权主编的 天然物中草药饲料添加剂大全中列出有毒中草药共 483种，并分为极毒、大毒、有毒和小毒 4级。其中极毒 20种(例如砒石、生 川乌)，大毒 30种(例如狼毒、巴豆、莨菪、蟾酥、钩吻、博落回、马钱子)，有毒 240种(例如制川乌、制附子)，小毒 193种(例如 小贯众、土常山、土荆芥)。有毒中草药如能正确掌握用法与用量，会产生治疗或有利于养殖生产的作用；用法与用量不当，则会引 起中毒或造成生产损失。在调剂和使用中草药剂的过程中，应尽量避免或减少其副作用和毒性反应，充分发挥其治疗及有利于养殖生 产的作用。 中草药的不良作用 与化学合成药或抗生素相比较，中草药剂有较少产生细菌耐药性，不易产生有害的蓄积和残留及“三致”危 害的特点，但要视品种和用法而定。据宋舜田的综述报告：穿心莲、大黄、王不留行对家兔和小鼠试验有抗受精卵着床和妊娠毒性； 大黄、杜仲有抑制鼠胸腺发育，使免疫细胞减少的免疫系统毒性；八角茴香、桂皮、花椒对鼠伤寒沙门氏菌的诱突变性试验呈阳性； 大黄干品对鸡胚有细胞毒性；芜花、射干、苦杏仁、三棱、曼陀蔓有致癌作用。此外有报告：含马兜铃酸的马兜铃科植物在临床中可 以引起肾损害或尿毒症；不少中药也可能引起病原微生物产生耐药性。这些方面还有待进一步研究并作出评价。据张克家文章介绍： 有人将中草药的不良作用（不良反应 Adverse drug reaction, ADR）分为 A、B、C、D、E、F、R 七型：A 型（Augmented）为超量用 药引起，可预知，与剂量相关；B 型（Bizarre）为特异反应，如过敏、特异质，不一定能预知，与剂量无关；C 型（Continuous）为 长期不合理用药的慢性中毒；D 型(Delayed)为延迟若干年月出现的反应，如致癌、致胎儿畸型；E 型(Ending of use)为停药后出现 的反跳反应；F 型（Fellow drug）为药物相互作用所引起的反应；R 型（Residues of veterinary drugs）为药后畜积或残留于动物 体或其产品中引起的药源性反应与危害。 （广西大学 谢 麟：论兽用中草药剂的资源利用与新药开发） 7、中兽药技术现代化趋势 11 （1）采用现代药物筛选技术 当今发现新药有两种主要的形式：一是随机发现药物，二是定向筛选药物。 以随机筛选为特点的高通量药物筛选技术主要依靠含有大量化合物的样品库、计算机控制的自动操作系统、微量灵敏的生物反 应以及检测系统，并从分子和细胞水平去评价新化合物的生物活性,此技术可以提供全新的筛选手段和方法，能够极大的提高天然药 物筛选的速度和效率。将基因芯片作为高通量筛选技术，则有可能将中药和基因有效地结合起来，从基因水平解释药物的作用机制和 研究药物的毒副作用。开展中药的定向筛选可以较快获得活性化合物。采用组合化学的方法有利于化合物的结构优化和改造。在已知 中药有效成分结构的基础上，参考药物作用靶点的结构特点，设计新的化合物，可开发更纯的“人工中药”。 （2） 应用细胞破壁技术 超微粉化技术、纳米中药等通过特殊的机械设备产生的高强度剪切力，将原生药粉碎至 250300 目，中心粒径只有 510um， 在该条件下，一般药材细胞的碰壁率95%该技术不仅提高了中草药粉碎度,而且提高了中药的利用率、有效成分的溶出率、丰富中药 剂型、降低用药剂量（节省药材达 30%70%）。 （3）血清药理学的研究应用 血清药理学研究中药的切入点是血清，其研究路线为：吸收入血成分 - 吸收入血成分生物活性 - 有效成分化学结构 - 有效成 分组成中药复方制剂 - 验证 - 中兽药复方制剂 - 质量标准。它能通过有效成分在血中的动态变化、相互作用及药效的相互关系， 更好的反应中药复方的配伍原则和药物的量效关系。借助同位素示踪放射自显影、高效液相色谱分析等手段对有效成分的体内分布、 血药浓度变化、代谢途径进行药代动力学研究。 （4）研究指纹图谱监控中药质量 中药指纹图谱是运用现代分析技术对中药化学信息以图形（图像）的方式进行表征并加以描述的一种综合性的可量化的鉴定手 段。它将在中药基地建设、中药生产工艺改进和规范、保护中药知识产权等方面发挥重要作用。目前国际上（包括日本、德国、世界 卫生组织、美国的 FDA等）已接收色谱指纹图谱的资料。 （5）利用现代分析技术确定有效成分 现代分析技术的应用，不仅可对单味药的多个化学成分进行分离、提纯、鉴定，尚根据中医组方配伍理论进行有效成分的组方， 配合经典药方拆方分析研究，设立单味药与原复方的药效学比较，以确立复方中的主药，甚至可以剔除无作用的药物，减少药物用量 和毒副作用。利用中药作用多样性的优点，以毒攻毒（有的有毒成分也许就是有效成分），开发另类一、二类新药。如关木通常用于 利尿、通乳，笔者实验证明：原药确有利尿、通乳、抑制乳腺增生作用；而分离并确认结构的单体一 Aristolosite有很强的抑制乳 腺癌前期症状的作用，全无利尿作用。提示可一药多用，若单独提取利尿成分可开发利尿药。 （6）中兽药需要质量标准化 中药是国宝，具有鲜明特色和理论体系，西药有明确的成分和质量标准；西药能够快速缓解病症，缩短疗程，中药能够调理机 体，弥补了西药治标的不足，达到标本兼治的效果，故二者相辅相成。但目前国内外还缺乏公认的中兽医药标准，如中兽药的质量、 疗效和安全性评价标准，使中药不能以药品身份出口。在未来的竞争中，我们需要制定出既反应出中医药特点，又能被国际社会接受 的行业质量标准，是中兽药国际化的关键因素。 12 （安徽科技学院 宁康健：中草药研究趋势与中兽药技术现代化） 8、研发兽用中草药新药剂的技术方向 中药通常是指我国出产供规范应用的天然药品，草药是指民间使用的天然药物和品种。狭义的中草药是指植物药，广义的中草 药包括植物药、动物药、矿物药和海洋药的药材、饮片或初加工（炮制）品。“中草药剂”与国际接轨的同义词是“天然植物（或动 物）药材及其提取物制剂剂”。 （1）利用中草药的多成分与多功能，研发多种用途的新兽药剂 中草药的多成分与多功能具有多元组合的药理效应，可利用于开发多用途的药剂。 1）健胃消食剂，主药有：陈皮、麦芽、山楂、神曲、龙胆、猪胆等。 2）强心利尿剂，主药有：蟾酥等。 3）清热解毒剂，主药有：穿心莲、板蓝根、大青叶、蒲公英、连翘等。 4）解表退热剂，主药有：柴胡、桑叶等。 5）抗菌、消炎剂，主药有：黄连、黄芩、黄柏、蒲公英、大青叶、博落回、金银花等。 6）抗病毒剂，主药有：大青叶、黄芪、金银花、贯众、板蓝根、鱼腥草等。 7）促长增重剂，主药有：人参、黄芪、当归、何首乌、肉桂等。 8）免疫功能增强剂，主药有：黄连、黄芩、黄柏、猪苓、牛膝、艾叶、大蒜能提高免疫细胞吞噬作用；鱼腥草、黄连、穿心莲、 大青叶、野菊花、丹皮、大黄、一枝黄花、金银花，可提高白细胞吞噬功能；刺五加、黄芪、党参、杜仲、黄连、黄柏、甘草、灵芝、 茯苓、青蒿、丹参可提高单核细胞吞噬作用；黄芪、丹参、刺五加、灵芝、芦荟能诱生干扰素及免疫球蛋白；大蒜能抑制肉瘤细胞分 裂。 9）抗应激剂与镇静剂,主药有:人参、刺五加、延胡索，具有抗畜禽应激综合症作用；酸枣仁、钩藤、五味子、茯神、茯苓、钩 吻具有镇静作用。 10）抗寄生虫剂,主药有:使君子、南瓜子、槟榔、贯众、青蒿、常山、马齿觅。 11）助长催肥剂,主药有:钩吻（断肠草）、山楂、杜仲叶、松叶等。 12）促生殖、增蛋、催乳剂，主药有：淫羊藿、王不留行、通草、刺五加、补骨脂、黄芪、锁阳、杜仲、何首乌等。 13）畜产品增质剂（提高畜禽产品质量），主药有：红辣椒、栀子、松叶粉可增加蛋黄颜色；大蒜能提高鱼、虾肉质的鲜香味。 14）提高饲料转化与利用