子宫肌瘤的新发现

子宮肌瘤的新發現 柳營奇美醫院婦產部主任 黃順賢 子宮肌瘤為一婦女常見的疾病，偶爾會引起健康及生育的嚴重問 題而必須實施手術治療, 如經血過多導致貧血、壓迫膀胱引起頻尿、 壓迫子宮腔引起不孕。有時為取出巨大肌瘤並保留子宮，我們會於 術前幾個月給與病患 gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist 這類藥物，如柳菩林(Leuplin depot)，使腫瘤縮小，以幫 助手術的進行。 肌瘤接受 GnRH agonist 治療後腫瘤縮小的可能原因有 1)細胞死 亡(經由細胞凋亡或細胞壞死)， 2) 細胞萎縮，3) 組織結疤反應。 於 1997 年我們發現經 GnRH agonist 治療後可能會引發子宮肌瘤細 胞 DNA 的損傷。之後又發現 GnRH agonist 治療後之女性賀爾蒙減 少可能是此 DNA 損傷的原因之一。 承續之前的研究，我們探討細胞死亡於 GnRH agonist 治療後腫 瘤縮小的角色，2002 年我們發現細胞凋亡於此方面並不扮演重要角 色，因為除凋亡細胞並未增加外，許多促進細胞凋亡的因子會隨治 療而降低，並且 Bcl-2- 重要之對抗細胞凋亡的因子，仍舊維持高 濃度。之後我們發現 poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)於治療後 會上升，而此一反應與 DNA 損傷的修復有關。且因子宮肌瘤的血流 供給特殊，主要分布於腫瘤週邊，當肌瘤細胞因 GnRH agonist 治療 導致血流減少後，腫瘤中央部位的組織最易受到缺血性傷害而致 DNA 損傷，進而起動修補反應。PARP 是 DNA 損傷的修復過程中一個 重要的反應脢，但是修補的過程是耗能耗 ATP 的。當子宮肌瘤細胞 因缺血而導致嚴重 DNA 損傷後，細胞會因缺乏 ATP 進而產生細胞壞 死，而此種細胞死亡形式與腫瘤的萎縮有關。這是一個嶄新的理論。 此一理論，或可用以說明何以停經後肌瘤停止生長並逐漸萎縮的機 制。於此方面的研究，目前我們正探討 GnRH agonist 治療後子宮肌 肉細胞萎縮的機制。我們希望為子宮肌瘤藥物治療提供了全新的分 子生物方面的機制說明。 子宮肌瘤之補充說明 什麼是子宮肌瘤？ 子宮肌瘤是女性生殖系統最常見的良性腫瘤，多發生於 3550 歲。據資料統計，30 歲以上婦女約 30發生子宮肌瘤，但多數患者 因肌瘤小、無症狀，而未能發現，臨床上報 告肌瘤發生率僅在 411之間。 子宮肌瘤的病因 確切病因不明，可能與體內雌激素過高，長期受雌激素刺激有 關。理由： （一）偶見於初潮後婦女，多見於中年婦女，停經後肌瘤多停止生 長並逐漸萎縮； （二）肌瘤多併發子宮內膜增生； （三）卵巢顆粒細胞瘤、卵泡膜細胞瘤（可分泌雌激素）患者常合 併子宮肌瘤； （四）妊娠時雌激素增高，肌瘤多迅速增大； （五）外源性雌激素可加速肌瘤生長。 子宮肌瘤的分類 肌瘤原發於子宮肌層，當繼續增大時可向不同方向發展，根據 肌瘤所在子宮的不同部位，而分為以下幾類： 1肌壁間肌瘤 (Intramural type) 肌瘤位於肌壁內，周圍均為肌層所包圍，初發病時多為此類肌 瘤，故最常見，約占 6070。 2漿膜下肌瘤 (Subserosal type) 肌壁間肌瘤向漿膜而發展，並突出於子宮表面，與漿膜層直接 接觸，約占 20。如突入闊韌帶兩葉之間生長，即為闊韌帶內肌瘤。 3粘膜下肌瘤 (Submucosal type) 肌壁間肌瘤向宮腔內生長，突出於子宮腔內，與粘膜層直接接 觸，約占 10。此瘤可使子宮腔逐漸增大變形，並常有蒂與子宮相 連，如蒂長可堵住子宮頸口或脫出於陰道內。 4子宮頸肌瘤 (Cervical type) 較少見，肌瘤在子宮頸部位生長，因生長部位低，可嵌頓於盆 腔內，產生壓迫症狀， 手術切除困難，易損傷輸尿管、膀胱。 子宮肌瘤的發展 由於肌瘤的血流供應主要位於週邊，當生長較快，當供血不良 時，可以發生不同變性。肌瘤愈大，缺血愈嚴重，則繼發變性愈多。 如： (1)透明變性（玻璃樣變）(hyaline degeneration) 因肌瘤生長迅速，造成相對供血不足，使部分組織水腫變軟， 旋渦狀結構消失，代之以均勻的透明樣物質，巨檢時易與肉瘤變性 相混淆，顯微鏡下看不到細胞結構，病變部分為無結構的均勻伊紅 色區域。 (2)囊性變性 (cystic degeneration) 為透明變性進一步發展所致，在透明變性的基礎上供血不足， 使變性區域內組織液化，形成內含膠凍樣或透明液體之囊腔，整個 肌瘤質軟如囊腫。 (3)壞死性變性 (necrotic 由於瘤蒂扭轉或重度感染而形成，肌瘤中央部位距供血較遠， 最易發生壞死。組織呈灰黃色，柔軟而脆，也可形成小腔隙。 (4)脂肪變性 (fatty degeneration ) 常在透明變性後期或壞死後發生，也可能肌瘤間質化生而形成 脂肪組織。 (5)紅色樣變性(red degeneration) 是一種特殊類型的肌瘤壞死，多見於單一較大的壁間肌瘤，常 發生於妊娠或產褥期，可能與局部組織缺血、梗死、瘀血、血栓阻 塞，而致局部組織出血、溶血有關，使血液滲入瘤體，肉眼見肌瘤 呈紅色，似生牛肉狀，完全失去原旋渦狀結構。 子宮肌瘤的臨床表現 子宮肌瘤的典型症狀為月經過多與繼發貧血，也有一些患者可 無自覺症狀。肌瘤的症狀一般與肌瘤生長部位、大小有密切關係。 （一）月經增多 多發生於粘膜下及肌壁間肌瘤，表現為月經過多、經期延長或 不規則陰道流血。引起流血增多的主要原因是：子宮內膜面積增大， 因雌激素作用至子宮內膜增生，肌瘤妨礙子宮 收縮，並影響血循環 而使內膜充血。由於長期流血，患者常有不同程度的貧血。 （二）下腹部腫塊 當漿膜下或壁間肌瘤增大超越盆腔時，患者多能自己觸及腫塊 而去醫院就診，可伴有下墜感。 （三）壓迫症狀 位於子宮體下部及子宮頸的肌瘤，如嵌頓於盆腔內，可壓迫盆 腔組織及神經，引起下腹墜痛及腰背部酸痛。肌瘤向前或向後生長， 可壓迫膀胱、尿道或直腸，引起尿頻、排尿困難、尿瀦留或便秘。 當肌瘤向兩側生長，則形成闊韌帶肌瘤，其壓迫輸尿管時，可引起 輸尿管或 腎盂積水；如壓迫盆腔血管及淋巴管，可引起下肢水腫。 （四）疼痛 比較少見，除因盆腔神經受壓有疼痛外，帶蒂的粘膜下肌瘤在 宮腔內引起宮縮而產生疼痛，當肌瘤阻塞宮頸管，妨礙經血外流， 可引起痛經。當帶蒂的漿膜下肌瘤發生蒂扭轉或發生於妊娠期子宮 肌瘤紅色變性或感染時，均可引起較劇烈之腹痛。 （五）對妊娠及分娩的影響 漿膜下肌瘤一般不影響受孕，當位於子宮角的壁間肌瘤壓迫輸 卵管間質部以及粘膜下肌瘤引起子宮內膜感染，肌瘤併發子宮內膜 增生時，均可引起不孕。若能受孕，有時可因供血不足或子宮腔變 窄而妨礙胎兒發育，引起流產及早產。當妊娠足月時，尚可因宮腔 變形至胎位不正，且肌瘤可妨礙宮縮，引起難產及產後出血等。 子宮肌瘤的診斷 （一）病史 月經過多或不規則出血，下腹部腫塊史等。 （二）婦科檢查 發現子宮不規則增大或均勻性增大，如漿膜下肌瘤在子宮表面 可捫及單個或數個結節狀突起，質硬；粘膜下肌瘤有時可使子宮口 開大，並通過宮口觸到子宮腔內肌瘤的下端；如懸垂於陰道內，可 看到瘤體並觸摸到其蒂部。 （三）輔助檢查 較小的肌瘤，尤其是粘膜下肌瘤，僅靠婦科檢查診斷比較困難。 超音波檢查可以較明確顯示肌瘤大小及部位, 是診斷子宮肌瘤主要 手段之一。 診斷一般無困難。對肌瘤增長速或停經後仍繼續增大， 由硬變軟者，應考慮有惡性病變之可能。 子宮肌瘤的治療 應根據患者的年齡、症狀、肌瘤大小、生育情況及全身健康狀 況等進行全面考慮後再作決定。一般採取下列不同治療措施。 （一）觀察 對肌瘤小於妊娠 8 周，無明顯症狀或近停經期婦女子宮小於妊 娠 12 周大小，月經正常，無壓迫症狀者可暫時觀察。每 3 個月復查 一次，一般在停經後肌瘤可逐漸萎縮。在觀察期間發現肌瘤增大或 症狀明顯時，應考慮手術治療。 （二）藥物治療 對月經量多而子宮增大約 8 周妊娠大小患者，在診斷性刮宮排 除子宮內膜癌後，可採用黃體激素治療。黃體激素有對抗雌激素， 促使子宮內膜萎縮，使子宮肌肉層及血管平滑肌收縮，減少出血量 之作用。 （三）手術治療 經長期保守治療無效，或症狀明顯，肌瘤較大，合併貧血及生 長迅速者，應考慮治療。 1肌瘤剜除術 (Myomec