如何选择脉络膜新生血管的治疗方式

如何选择脉络膜新生血管的治疗方式 脉络膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）是多种病因引起的来源于脉络膜的新 生血管形成，因其多发生于黄斑区，常引起患者中心视力下降，甚至导致失明。CNV 的形 成是一种复杂的涉及到多个步骤的病理过程，它包括血管内皮细胞基底膜降解，内皮细胞 增殖迁移，血管管腔的形成，血管基底膜被复，以及周围纤维组织的增生。其发病机制是 不同的新生血管生长因子触发的不适当的血管生长，这些新生血管生长因子包括血管内皮 生长因子（VEGF ） 、碱性成纤维细胞生长因子（ bFGF） 、胰岛素样生长因子（IGF）和一些 炎性细胞因子等，其中 VEGF 是 CNV 形成过程中最为重要的始动因子1。CNV 的动态演变 过程包括初起期、炎症活跃期和炎症退行期，新的药物治疗方法则主要针对新生血管形成 因子以及 CNV 病变过程中的炎症过程，亦即抗新生血管和抗炎症治疗；对于已经产生的 CNV，除手术治疗以外，可采用激光光凝、经瞳孔热疗（ transpupillary thermotherapy，TTT ） 、光动力疗法（ photodynamic therapy, PDT）等机械或物理封闭新生血 管的方法；针对新生血管因子作用于效应细胞的环节，还有阻断生长因子的信号传递系统 等方法。此外，尚有数十种正在研究的针对其他非 VEGF 类新生血管生长因子的药物。面 对这些琳琅满目的 CNV 非手术治疗方法，临床上该如何选择呢？ 北京大学人民医院眼科赵 明威 一、激光治疗 1. 光动力疗法（PDT） PDT 治疗 CNV 的原理是通过静脉注入光敏药物，继而采用特 定波长的非热能激光照射 CNV 病灶将光敏药物活化，在氧存在的条件下，发生光化学反应 产生单线态氧和氧自由基，继而引起免疫反应和 CNV 内皮细胞破坏，最终发生 CNV 内血栓 形成并阻塞新生血管，从而达到治疗 CNV 的目的。 近年来使用维速达尔（visudyne）作为光敏剂的 PDT 在全球范围内已完成数百万例的临床 治疗，结果显示 PDT 对 CNV 病灶具有明显的治疗效果。国外文献报道的多中心、随机、对 照临床实验最新研究结果表明，对于典型性为主型 CNV（ TAP 研究） ，PDT 治疗平均次数为 第 1 年 3.5 次,第 2 年 2.3 次,第 3 年 1.1 次,第 4 年 0.4 次，第 5 年 0.1 次。与基线视力相比, 治疗组视力基本维持在原有水平,而未治疗组却明显下降2 。针对隐匿性 CNV 和病理性近 视合并 CNV 的另外一项多中心研究（VIP 研究）表明，PDT 平均治疗次数第 1 年 3.5 次,第 2 年 1.9 次,第 3 年 0.4 次。治疗组的视力基本上与原来的基线重叠,而对照组的视力则明显 下降。该研究结论是：治疗组患者 3 年视力稳定,未见有不安全的事件发生 ,未见有急性视力 损害的报道3。 虽然临床应用 PDT 治疗 CNV 取得了非常显著的疗效，但由于所用光敏剂 Visudyne 的价格 昂贵，治疗后 CNV 复发率较高，使国内很多患者不能负担 PDT 治疗的高额费用，因此大大 限制了 PDT 在国内的推广使用。此外，PDT 治疗并未能从根本上终止 CNV 所导致的视力丧 失，治疗后的炎症反应以及由治疗本身所引发的新生血管生长因子的释放均影响了视力预 后及 CNV 复发。因此，如何改善视力预后，降低 PDT 治疗次数，抑制 PDT 治疗后炎症反应 以及抑制 CNV 复发是目前临床治疗 CNV 所面临的问题。 2经瞳孔热疗（TTT） 采用 810nm 波长的近红外激光，非特异性地作用于 CNV ,使靶组织 缓慢升温 10左右，治疗后 CNV 内血栓形成以及发生部分或全部 CNV 闭合，促使出血和 渗出的吸收，但同时对周围正常组织也存在一定程度损伤。由于治疗费用低廉，目前仍有 很多患者选用。 3. 激光光凝 是利用激光热效应使 CNV 发生凝固的治疗方法，光凝后可很快使 CNV 渗漏中止，因为临床见效快，所以目前仍在临床使用中。由于光凝产生的热效应对视细胞 有较强的损伤作用，因此临床上主要用于中心凹外或部分旁中心凹型 CNV，对于中心凹下 型 CNV 不宜采用。 二、抗血管生成药物 1 Bevacizumab（Avastin）: 是美国 FDA 批准的第一个抗 VEGF 药物，用于结肠直肠癌的治 疗。其化学本质是人源化的抗 VEGF 单克隆抗体。研究表明它可提高湿性年龄相关性黄斑 变性患者的视力。最初应用于 CNV 的治疗采用静脉内注射，研究显示 Bevacizumab 可通过 阻断血管内皮生长因子（VEGF）减少视网膜内异常血管的渗漏。一个 18 例患者的非对照 研究表明，每 2 周静脉给予 bevacizumab 5mg/Kg 共 2 或 3 次，结果显示黄斑厚度明显减小 并且可以改善视力。在随访 6 个月有 6 位患者需要再次治疗，再次治疗后视力和 CNV 渗漏 再次好转4。最近的文献有较多报道玻璃体腔内注射 Bevacizumab 1.25mg 治疗 AMD 引起 的 CNV，注射后视网膜厚度明显减低，注射 2 月后平均视力由 20/200 提高到 20/80，并且 未发现药物引起的并发症5。由于 Bevacizumab 眼内注射效果好且药物用量少，有可能使 CNV 的治疗成本大大降低，但由于目前国际上尚未完成大规模临床多中心试验，使其推广 使用受到限制。 2 Ranibizumab （Lucentis）是人源化重组抗 VEGF 单克隆抗体片段（Fab）部分，是 Bevacizumab 抗 VEGF 作用的活性片段，又称为 rhuFab, 可结合及阻滞所有检测到的 VEGF 异构体，减少血管的渗透性并抑制 CNV 形成。动物实验表明，该药可以穿透内界膜进入视 网膜下间隙，目标为 CNV 生长处的 VEGF6。该药使用方法为玻璃体内注射每 4 周 1 次， 单用可以治疗所有类型中心凹下 CNV,已完成的临床研究证实该药可以使患者恢复部分视力， 并且联合 PDT 可进一步提高疗效，并减少应用 PDT 的次数。美国 FDA2006 年 6 月已批准该 药应用于眼内注射治疗。 在使用 Ranibizumab 治疗 AMD 微小典型性或隐匿型 CNV 的 MARINA(minimally classic/occult Trial of the anti-VEGF antibody ranibizumab) 多中心临床研究中，患者接受 Ranibizumab（0.3 或 0.5mg）或假注射每月 1 次持续 2 年，结果显示 Ranibizumab 可以稳定或改善 95%的湿性 AMD 患眼的视力，而对照组仅 65%稳定或改善了视力7。 比较 Ranibizumab 和 PDT 治疗 AMD 典型性为主型 CNV 的 ANCHOR 临床研究目前正在进行， 初步研究结果表明，Ranibizumab 组 95%的患者视力损失小于 15 个字母，而 PDT 组这一数 字仅占 64%。Ranibizumab 组 35.7-40.3%的患者视力增加 15 个字母以上，而 PDT 组仅有 6% 的患者视力提高，并且 Ranibizumab 组患者视力提高不受病灶大小的影响7。可见， Ranibizumab 有可能取得超过 PDT 的临床疗效，尤其在治疗后视力改善方面显示了明显的 优势。 目前的问题是 Ranibizumab 每月一次的眼内注射频度太高，每三个月治疗一次的临床试验 正在进行中，初步结果显示仍然有明显的疗效，但不如每月一次的疗效。由于 Ranibizumab 单次应用价格与 PDT 接近，国内推广使用将同样受到患者经济承受能力的影响。 3 Pegaptanib（ Macugen）是一种特殊的 VEGF 异构体 165（VEGF165 ）的拮抗剂，为一种 化学合成的寡核苷酸序列，对血管内皮生长因子(VEGF)具有高度的亲合力。它能阻止血管 生长，抑制新生血管形成,对任何大小和组成的 CNV 均有治疗作用。 2004 年 12 月 Pegaptanib 被美国 FDA 批准在临床使用。在 II/III 期随机对照双盲研究中， pegaptanib（0.3mg）1 年后在所有 CNV 病变亚型中 70患者视力稳定，而安慰剂对照组为 55； 2 年后，Pegaptanib 组 59的患者显示治疗有效，而对照组为 458。由此看出， Pegaptanib 的临床研究结果表明该药的主要效用是稳定患者视力，与 Ranibizumab 和 Bevacizumab 能使患者视力改善的结果相比， Pegaptanib 显然不如前两者。 4. 角鲨胺(Squalamine) 是一种称为氨基固醇的天然来源药理活性小分子，它是一种强的抗 血管生成药，具有独特的多靶的作用机理，阻断一系列血管生长因子(包括血管内皮生长因 子)的作用，它具有抑制 VEGF、细胞骨架形成等作用，从而导致内皮细胞凋亡和血管退行。 在 1 个 40 例湿性 AMD 患者的/期临床试验中，每 4 周 1 次静脉给药，在 4 个月时改善 或稳定了视力9。该药正在 III 期临床评价中。 5. VEGF-Trap 是一种包含两种不同血管内皮生长因子受体胞外结构域的融合蛋白，是一种 修饰后的可溶性 VEGF 受体，由人的 Fc 段与 VEGF 受体的受体域相结合制成。它的作用就 像一个 VEGF 分子的受体陷阱，可以有效地阻断新生血管形成。有关其治疗 CNV 的临床实 验正在进行中10。 三、皮质类固醇激素 激素治疗 CNV 的主要药理机制为抗炎作用, 次要机制为抗血管生成作用。包括抑制前列腺 素、白三烯等炎症介质的合成和释放，抑制可分泌血管生成因子的炎症细胞的迁移和活化， 降低 VEGF 表达，稳定血 -视网膜屏障，促使渗出吸收等。目前文献报道的主要有曲安耐德 和乙酸阿奈可他（Retaane） 1. 曲安耐德（triamcinolone acetonide,TA） TA 治疗 CNV 的给药方法为玻璃体内注射，剂 量多为 4mg，也有报道使用 25mg 或其他剂量。文献报道玻璃体内注射 1-2 次在治疗后 3、 6、和 12 个月时能增进视力11。随机对照研究发现，玻璃体腔内 1 次注射曲安耐德后 在 3 个月时有明显的抗血管生成作用，但在随诊 1 年时并没有明显减少严重视力下降的风 险。需要注意的是，在 3 年的随诊过程中， 75 例治疗组患者中有 32 例眼压升高（42.7%） ， 其中 21 例轻度升高（21-24mmHg） ，9 例中度升高（25-40mmHg） ，2 例重度升高 （40mmHg） ；而对照组 76 例中没有中、重度眼压升高。随诊 3 年时 TA 治疗组中 16 例患 者需行白内障手术。而对照组只有 2 例12。另外，文献报道 TA 眼内注射还可增加发生眼 内炎的风险。一项回顾性研究表明，在 922 例患者中有 8 例眼内炎发生，包括细菌性或无 菌性眼内炎13-15。鉴于眼内注射 TA 治疗 CNV 所面临的这些风险，目前的研究结果提示 眼内注射 TA 不适于单独应用于 CNV 的治疗，但对如何发挥其重要的治疗作用也应做进一 步探讨，例如与其他治疗方法联合应用等。 2. 乙酸阿奈可他（anecortave acetate，商品名 Retaane） 是一种注射型皮质类固醇药物， 其化学本质为可的松类皮质类固醇，临床前试验显示，它能通过阻滞细胞分裂等过程抑制 bFGF、VEGF 等新生血管因子诱导的新生血管形成。该药是在眼球后部通过弯曲的套管给药， 每 6 个月 1 次给药，在后巩膜旁释放。由于不需要刺穿眼球，避免了眼内感染及损伤视网 膜的可能。但在临床试验中，Retaane 并没有显示出超过 PDT 的疗效16。 四、PDT 联合抗血管生成以及抗炎药物治疗 CNV 的新趋势 CNV 的发病机制尚不完全清楚，其新生血管形成涉及血管生成和抗血管生成的对立过程， 视力下降的原因也是多因素的，包括新生血管组织、炎症、视网膜水肿、视网膜下液、视 网膜下出血等对感光细胞的损害等等。因此，针对某单一因素治疗不能从根本上达到治疗 目的。 迄今为止，PDT 仍然是治疗 CNV 的重要方法。随着对 PDT 治疗 CNV 研究的不断深入，其基 础理论和临床应用均获得了很大发展。作为一种新的疗法，PDT 有着良好的应用前景。但 目前仍有许多问题亟待解决。例如，虽然 PDT 可有效地封闭 CNV，减轻或终止 CNV 渗漏， 但在治疗同时也使受治疗部位发生明显炎症反应，部分患者甚至发生严重视力下降。另外， 在 PDT 治疗 CNV 的同时，还可使局部组织 VEGF 表达增加，推测这也可能是 PDT 治疗后 CNV 复发的原因之一。因此，在 PDT 治疗同时或治疗后如能有效控制局部炎症，降低 VEGF 的表达，将可能改善 PDT 治疗 CNV 的视力预后并延缓 CNV 复发，从而减少 PDT 治疗次数。 使用 PDT、Pegaptanib 和激素在治疗 CNV 中的作用主要是稳定视力，只有少部分患者治疗 后视力得到改善, 而 Ranibizumab 和 Bevacizumab 则显示出可能使视力提高的功效。由于 每种药物的作用机制、给药方式和作用持续时间不同，目前的治疗趋势为综合考虑每种治 疗的利弊加以选择或联合应用，以弥补单独使用一种方法的不足，理论上，联合治疗可以 从多种机制途径治疗该病。例如，首先采用 PDT 物理性封闭 CNV，然后使用皮质类固醇激 素抗炎及减轻血管渗漏，用抗 VEGF 药物抑制 CNV 复发。 PDT 与眼内注射 TA 联合治疗 CNV 的文献报道较多，研究结论证明了治疗的有效性及减少 了 PDT 的治疗次数。联合治疗时机各有不同。眼内注射 TA 的时机包括 PDT 治疗前 1 周、 治疗后立即、治疗后 12-18hr、治疗后 1 周或治疗后 6 周。理论上说，由于 PDT 治疗后 24 小时是炎症反应最为明显的时候，在 PDT 治疗前或治疗后立即注射 TA 可以最大限度发挥 抗炎症作用。其他时间给药则主要利用其抗血管生成作用，延缓 CNV 的复发。 有关 PDT 与 pegaptanib 联合治疗 CNV 的一项多中心临床研究正在进行，对照组为单独使用 pegaptanib 眼内注射治疗，目前研究尚未完成。在另一项有关 PDT 与