幽门螺杆菌相关性胃malt淋巴瘤的发病机制及治疗

Subject headings Helicobacter pylori; stomach neoplasms/ therapy; lymphoma/ therapy 1983 年 Marshall和 Warren在微氧条件下从人体胃粘膜活检标本 中培养出幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)以来，国内外的大量 实验与临床研究表明，Hp 感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃淋 巴瘤发病有密切关系，尤其在胃粘膜相关淋巴组织(mucosa- associated lymphoid tissure, MALT)淋巴瘤患者中 Hp的感染率高达 90%，远高于其他胃部疾病，因此近几年 Hp与胃 MALT淋巴瘤的关系引 起人们的极大关注. 现将 Hp相关性胃 MALT淋巴瘤的研究进展现况介 绍如下. 1 幽门螺杆菌在胃 MALT淋巴瘤发病机制中的作用 首先流行病学资料支持 Hp在胃 MALT淋巴瘤发生中具有重要致病 作用的观点，几乎在所有胃 MALT淋巴瘤患者的胃粘膜中均可发现 Hp1，2 . Mathias et al3 对 68例胃 MALT淋巴瘤患者进行血清检 测证实，67 例(98.5%)Hp CogA 抗体阳性，其中 95%有 CogA蛋白的血清 免疫球蛋白 G抗体，而慢性活动性胃炎的对照组患者 67%为 Hp CogA阳 性. 故 Mathias认为几乎所有的胃 MALT淋巴瘤患者均有 Hp CogA阳性 毒力菌株的感染，菌株表达的 CogA蛋白对胃 MALT淋巴瘤的致病可能 有重要作用. 正常胃粘膜内不存在淋巴组织，胃内 MALT的存在提示可能有 Hp 感染，胃粘膜内存在 B细胞淋巴滤泡的生发中心，慢性 Hp感染与 B细 胞增生有关. 胃淋巴瘤以单克隆 B细胞为特征，伴有小分裂相或中心 细胞样细胞上皮浸润(淋巴上皮灶)，也可见小部分较大的未成熟细胞. 淋巴滤泡的出现与 Hp长期抗原刺激有关，淋巴增生的过程最终变成自 主性而具有瘤的特征 4 . 在 Hussel经典的体外研究表明，这种低分 化原始 B细胞来源的胃 MALT淋巴瘤细胞在某些 Hp菌株的刺激下发生 增殖，且其增生反应必须有非瘤样 T淋巴细胞存在，从培养基中去除 这种 T细胞就会终止这一增生反应，因此这种 T细胞的依赖性可能是 相当重要的因素 5 . 同时据 Montalban报道超过半数的治疗患者，在 其 Hp被根除后，胃 MALT淋巴瘤也随之消退 6，7 . Hp与胃 MALT淋巴 瘤的这种紧密联系使 Isaacson提出假设：“Hp 可能提供抗原刺激以维 持胃 MALT淋巴瘤的生长” 8 . 近期，Zucca et al 9 进一步的研究发现，在发展至胃 MALT淋巴 瘤前的 Hp相关性慢性胃炎活检标本中存在着 B淋巴细胞增殖，其在转 变为恶性淋巴瘤的过程中占主导地位，进而证实了 Hp相关性胃炎发展 到胃 MALT淋巴瘤的增殖过程，但其具体机制目前尚不清楚. 但是，在 极少的一些胃 MALT淋巴瘤病例中未发现 Hp感染，且 Hp感染者中发生 淋巴瘤的亦仅为极少数，因此推测其他因素如环境因素、遗传因素、 饮食因素或免疫系统不明原因的功能失调等均存在一定作用 10 . Malaty et al11 对孪生子进行血清流行病学检查发现基因因素可影 响他们获得 Hp感染，说明存在着宿主对微生物毒素及易感菌株免疫反 应性的差异. 2 胃 MALT淋巴瘤的临床表现及诊断 胃 MALT淋巴瘤患者临床症状无特异性，主要表现为胃炎及/ 或消 化性溃疡的症状，如上腹部不适(50%)，呕血、黑便(10%)等，另有约 40%的患者可无任何症状而在健康普查中检出 12 . 从瑞士南方和意大 利北方的多中心胃 MALT淋巴瘤调查发现，胃 MALT淋巴瘤病变部位约 41%位于胃窦部，约 33%呈多灶性，但 88%的病变均局限于胃内 13 . 国内外学者一致认为内镜直视及其活组织病理学检查是诊断胃 MALT淋 巴瘤最可靠的办法. 胃淋巴瘤病理组织学上主要有两种类型：一种称 为低度恶性胃 MALT淋巴瘤，另一种称为高度恶性胃 MALT淋巴瘤. 这 两种胃 MALT淋巴瘤的临床特点、内镜下表现、病理特征如表 1. 内镜下大体形态上胃 MALT淋巴瘤与胃癌、糜烂性胃炎难以鉴别， 活检组织病理学检查可做出明确鉴别诊断. Pavlick 最新研究提示：超 声内镜对于估计肿瘤浸润的深度及区分良性淋巴结和恶性淋巴瘤具有 重要意义 14 . 表 1 两种胃 MALT淋巴瘤的特征比较 临床特征 低度恶性胃 MALT淋巴瘤 高度恶性胃 MALT淋巴瘤 发病年龄 大于 50岁为多，高峰发病 较低度恶性年龄大 年龄为 70岁. 临床症状 无特殊 可出现疼痛、贫血、体重减轻. 内镜下表现 扁平隆起的粘膜病变，可伴 明显肿块或巨大溃疡 糜烂或溃疡形成. 病理特征 瘤细胞小，胞核与生发中心 弥漫浸润的转化了的大淋巴 的裂细胞相似，胞质中等， 细胞， 相当于生发中心内的 可见到淋巴上皮病变. 无裂细胞，胞质丰富，淋巴上 皮病变不明显. 3 胃 MALT淋巴瘤的治疗 对于胃部的淋巴瘤，一旦确诊，首选手术治疗，再行化疗，多少 年来，临床一直采用此种治疗方案. 但是，1993 年 Zucca et al15 认为低度恶性胃 MALT淋巴瘤可以很长时间保持原胃肿瘤的状态，一些 患者即使不治疗，也可以几年没有发展，因此局部治疗被认为是非常 重要的. 近来，越来越多的证据证明 Hp根除疗法可作为早期低度恶性 胃 MALT淋巴瘤的第一线治疗 16，17 . 患者接受 Hp根除治疗后，67% 的患者在组织学上可证实有胃 MALT淋巴瘤的消退，出现组织学消退的 平均时间是 5 mo，但有约 1/ 3的患者抗菌治疗后胃 MALT淋巴瘤的消 退时间超过 5 mo，最长达 18 mo15 . 抗菌治疗后对患者的追踪观察 是非常必要的，由于低度恶性胃 MALT淋巴瘤患者通常无症状，目前的 治疗方法是否可治愈胃 MALT淋巴瘤并防止复发尚不清楚，一些患者重 新感染 Hp后出现肿瘤的复发. Cammarota et al 18，19 认为，尽管临 床及组织学出现肿瘤消退，一些残余的休眠细胞可能仍然存在. 但是 抗菌治疗作为低度恶性胃 MALT淋巴瘤的一线疗法，至少可以改变或推 迟大多数患者的外科手术时间. 据 Schechter et al20 报道使用单一 药物瘤可宁化疗及放疗，用于对抗菌治疗不敏感的患者，可使大多数 患者的病灶完全消退. Wotherspoon et al 21 认为目前需要重新评价 手术治疗低度恶性胃 MALT淋巴瘤的效果，外科手术在过去被广泛应用 于治疗胃原发淋巴瘤，其结果也是很肯定的，但是在随后的内镜检查 中发现残余胃粘膜中出现了淋巴样上皮组织，进而导致胃淋巴瘤复发； 同时胃 MALT淋巴瘤呈多灶性， 因此局部切除难以根治，虽然全胃切 除可以根治，但死亡率高且严重影响患者生活质量. 高度恶性的胃 MALT淋巴瘤的治疗目前仍有争议，Coiffier et al22 认为除手术治疗外，化疗及/ 或放疗也可以治愈大多数患者. 高度恶性的胃 MALT淋巴瘤的生长不需 Hp抗原的刺激，但是近来 Kolve et al23 报道了抗 Hp治疗后高度恶性的胃 MALT淋巴瘤发生消退的病 例，因此，Boot et al 24 认为对于高度恶性的胃 MALT淋巴瘤患者， 除手术、化疗、放疗外，也应该试用根治 Hp疗法，因为它可以消除肿 瘤组织中对 Hp抗原刺激有反应部分的复发. 总之，胃 MALT淋巴瘤形成与 Hp感染有关似乎已成定局，其诊断 主要依靠内镜及病理组织活检. 治疗上，对低度恶性且局限于原位的 胃 MALT淋巴瘤患者，Hp 根除疗法可作为第一线治疗，且应做定期随访； 对高度恶性胃 MALT淋巴瘤患者在选择手术. 化疗及/ 或放疗的同时， 也可以试用根除 Hp疗法. 总之，对于组织学上呈进展期的胃 MALT淋 巴瘤患者，在治疗上应积极对待 25 . 通讯作者 高利利 4 参考文献 1 Wotherspoon A, Ortiz C, Falzon MF, Isaacson PG. Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. Lancet, 1991;338:1175-1176 2 Parsonnet J, Hansen S, Rodriguez L, Gelb AB, Warnke RA, Jellum E, Orentreich N, Vogelman JH, Friedeman K. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma. 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