常见胎儿出生缺陷诊疗常规

常见胎儿出生缺陷诊疗常规 第一章 常见染色体异常 第一节 21 三体综合症(T 21) 21三体综合症（Trisomy 21 syndrome）又称先天愚型或唐氏综合症（Down syndrome） ，是新生儿最常见的染色体疾病，在新生儿中的发生率为 1/700，John Langdon Down在 1866年首先对其进行描述，随着核型分析技术的诞生，Lejeune 等 1959 年证实该病是由于多出一条额外的 21号染色体引起。 【病因和发病机理】 21三体综合症的病因是额外增加了一条 21号染色体。标准型 21三体综合症占 94（图 1a） ，大多以散发病例出现，额外的 21号染色体来源于生殖细胞减数分裂过程中 21号染色体不分离，其中 9095起源于母亲，这种不分离 3/4发生在减数分裂 I期， 1/4发生在减数分裂 II期，另 35起源于父亲，与起源于母亲的减数分裂错误相反， 这种错误 1/4发生在减数分裂 I期，3/4 发生在减数分裂 II期。 易位型 21三体占 21三体综合征的 4，有一条 21以易位的方式接到 D 组 （13、14、15 号）或 G组（21、22 号）染色体上（图 1b） ，因此在记数时，该类患者染色 体总数为 46条，以 14、21 易位最常见。易位型 21三体中，3/4 为新发生，即双亲核型正 常，而 1/4为家族性或遗传性，其双亲中有一方为涉及 21号染色体的罗伯逊易位携带者， 这类夫妇产生易位型 21三体胚胎的理论概率为 1/6。 嵌合体型 21三体占 23，通常起源于有丝分裂中 21号染色体不分离，患者体内部 分细胞为 46N，部分为 47N，21。 a 2 b 图 1 21三体综合征核型。a. 标准型，三条 21号染色体各自独立存在，染色体总数 47条；b. 14/21易位型，其中一条 21号染色体与一条 14号染色体相连接，染色体总数 46条。 孕妇年龄与 21三体综合征的关系已被肯定，两者呈现正相关，孕妇年龄越大，21 三 体的发生率越高，见表 1。年龄因素所起的作用在 35岁以上孕妇尤为明显，然而只与母方 起源的 21三体有关，研究表明，21 号染色单体之间重组率降低可能造成减数分裂中 21号 染色体不分离，高龄则使这种可能性加大。父方起源的或有丝分裂起源的 21三体不受母亲 年龄影响。到目前为之，尚没有足够的证据证明父亲年龄与 21三体发生有关。 家族或同胞中复发的 21三体非常罕见，复发原因可能与生殖腺嵌合体有关， Nielsen等 1988年报道了一个家系，夫妇俩 11次妊娠中 6次为标准型 21三体，其余 5次 核型不详的妊娠结局为新生儿死亡或自然流产，核型分析显示，母方外周血为 46N，而卵 巢组织则为 47，21/46N。 表 1. 孕妇年龄与出生新生儿 21三体发生率的关系 年龄 发生率 年龄 发生率 15-19 1/1560 35 1/355 20 1/1540 36 1/280 21 1/1520 37 1/220 22 1/1490 38 1/170 23 1/1450 39 1/130 24 1/1410 40 1/97 25 1/1350 41 1/73 26 1/1280 42 1/55 27 1/1200 43 1/41 28 1/1110 44 1/30 29 1/1010 45 1/23 30 1/890 46 1/17 31 1/775 47 1/13 32 1/660 48 1/9 33 1/545 49 1/7 34 1/445 50 1/5 资料来源：Gardner RJM, Sutherland GR.1996.Chromosome abnormalities and genetic counseling, 2ed. Oxford University Press，p326 21三体综合征表型的发生是基因的剂量效应所导致，特定区域的三倍性导致了特 3 定表型，而以 21q22.1322.2 作用最为明显，被称为唐氏综合征关键区域（Down syndrome critical region，DCR） ，只要这一区域存在三倍性，患者就具有 21三体综合征 的典型临床特征。 【临床表现】 21三体综合征的临床表现常涉及多系统，以特殊面容、智力发育障碍、肌张力低下和 通贯掌最为突出。其特殊面容包括眼距宽，外眼角上斜，鼻梁低，鼻短，常张口伸舌，流 涎，小耳廓。患儿头短，枕部扁平，新生儿可见第三囟门，腭弓高，80%的患者颈部粗短或 有蹼颈。 所有 21三体综合征都表现出不同程度的智力障碍，智商在 25-60之间，40 岁以后几 乎所有病人都出现 Alzheimer病的神经病理改变，从而表现出老年性痴呆的临床特征。 肌张力低下和生长发育迟缓是所有 21三体综合征患儿的特征。60%-85%的患者有通贯 掌，手短而粗，第五指短，第一、二趾间距宽。 房室联合通道是本征最常见的心脏畸形，约占 40%，其他常见畸形包括室间隔缺损、 房间隔缺损，法乐氏四联症等。 21三体综合征患者白血病的发生率比正常人高 10-20倍，部分新生儿会出现类白血病 反应。其他临床表现包括免疫缺陷，十二指肠闭锁等，男性患者有小阴茎，小阴囊，隐睾， 100%不孕，女性患者通常无月经，但少数可妊娠和生育，并有可能将此病遗传给后代。 【产前诊断】 胎儿染色体核型分析仍是目前 21三体综合征产前诊断的主要方法，可根据孕龄选择 选择绒毛培养、羊水培养或脐带血培养。对于某些孕龄较大，急于获得诊断结果的孕妇， 也可采用荧光原位杂交技术（Fluorescense in situ hybridization，FISH）对未培养的 细胞进行快速诊断，但 FISH不能一次性地将所有染色体状态呈现出来，因此只能作为一种 辅助方法在特定情况下使用。 【处理原则】 合并严重畸形的 21三体综合症大多预后不良，可为死胎、死产或新生儿死亡，存活 患儿平均寿命 20岁左右，生活不能自理，因此 21三体综合征一旦明确诊断，都应及时终 止妊娠，以避免患儿出生为处理原则。在此过程中还应详细了解家族史，孕妇年龄和家族 中是否有其它 21三体综合征患者是判断下一胎复发风险的重要依据，对于生育过一胎标准 型 21三体综合征，当时孕妇年龄小于 30岁者，下一胎复发风险约 0.8（中期妊娠） ，考 虑到中期以后仍有 15的自然淘汰率，到新生儿期这一风险降至 0.7%；对于 30岁以上生 育过一胎标准型 21三体综合征的孕妇，下一胎发生风险并不因为发生过一次 21三体综合 征而增加，其风险等同于相同年龄组的孕妇；对于生育过 2个或以上标准型 21三体综合征 的夫妇，应检查夫妇双方染色体，特别注意是否有嵌合体存在，不论有无嵌合体，都应告 知下一胎复发风险高。 易位型 21三体，除终止妊娠外，还应行夫妇双方染色体检查，以明确夫妇之一是否 为易位携带者。若夫妇染色体正常，则复发风险1%；若夫妇中一方为 21、21 罗伯逊易位， 下次妊娠 21三体复发风险 100，应劝其绝育；若夫妇中一方为 21与其它近端着丝粒染 色体（13、14、15、22 号）罗伯逊易位，则复发风险根据男方携带还是女方携带而有很大 区别，若携带者为男方，复发风险 1，相反，若携带者为女方，复发风险上升到 15； 若夫妇中一方为 21与其他染色体相互易位，其易位型 21三体复发风险 10。 第二节 18 三体综合征(T 18) 18三体综合征（trisomy 18 syndrome）是由于个体多一条 18号染色体引起，由 Edwards等于 1960年首先报道，又称 Edwards综合征（Edwards syndrome） ，该病在新生 4 儿中发生率 1/3000-1/6000 ，男女比例 1：3。 【发病机理】 18三体综合征发生的主要机理是生殖细胞减数分裂过程中 18号染色体不分离，超过 90%起 源于母方，且不分离大多发生在卵子减数分裂 II期，与孕妇年龄有关。 【临床表现】 患者临床表现包括重度智力低下，发育迟缓，新生儿期肌张力增强，以及多器官畸形，90% 有心脏畸形，以室间隔缺损最常见，其他有房间隔缺损、动脉导管未闭等，43%出现颅面部 畸形，包括枕骨突出、唇腭裂、下颌骨短小、脉络膜囊肿等，40%有马蹄肾，消化道畸形出 现在 40%的病例，此外双手常呈特征性握拳状，拇趾短，足跟突出，马蹄内翻足，单脐动 脉，膈疝，脐膨出等。 【产前诊断】 18三体综合征常有特征性的超声征象，包括草莓头、脉络膜囊肿、握拳状手指等，羊水过 多或过少以及胎儿宫内生长迟缓是经常伴发的现象，明确诊断需要通过羊水或绒毛染色体 检查。 【处理原则】 18三体综合征的自然流产率高，约 80%-90%的胎儿在不同孕周死于宫内，存活新生儿 50% 在出生后一周内死亡，仅 5%-10%存活到一岁以上，患儿有严重智力低下和多系统缺陷，预 后极差，因此一旦明确诊断，应立即终止妊娠。18 三体复发风险很低，但对 35岁以上孕 妇，应告知下一胎其他染色体非整倍体的风险，再次妊娠时应尽早行产前诊断。 第三节 13 三体综合征(T 13) 13三体综合征（trisomy 13 syndrome）又称 Patau综合征（Patau syndrome） ， 由 Patau等于 1960年首先证实该病是由于多一条 13号染色体引起，新生儿中发生率为 1/6000-1/12000 。 【发病机理】 13三体综合征发生的主要机理是生殖细胞减数分裂过程中 13号染色体不分离，携带 2条 13号染色体的配子与正常配子受精后形成具有 3条 13号染色体的胚胎。13 号染色体不分 离大多发生在母方减数分裂 I期，孕妇妊娠年龄越大，不分离的机会越大；此外，夫妇中 有一方为涉及 13号染色体的罗伯逊易位携带者时，通过减数分裂其配子有 1/6的机会获得 2条 13号染色体，受精后会形成易位型 13三体胚胎；嵌合体型 13三体则起源于有丝分裂 中 13号染色体不分离。 基因剂量不平衡影响了胚胎正常发育，由于 13号染色体上携带的基因数量大大超过 21号 染色体，因此其对胚胎发育的影响程度也比 21三体严重，故绝大部分 13三体在出生前流 产。 【临床表现】 13三体综合征患者常有严重的多器官畸形。中枢神经系统和头面部畸形包括小头、全前脑 （78%-80%） 、胼胝体缺失、小眼球、虹膜缺损、唇裂、腭裂或两者兼有。80%的患儿有心血 管畸形，以室间隔缺损最常见，其他有房间隔缺损、动脉导管未闭、瓣膜狭窄等，约 3/4 为复杂心脏畸形。四肢畸形包括通贯掌、手指弯曲、指与指之间重叠呈握拳状，多指/趾出 现在 75%的病例。此外，还可出现重复肾、脐膨出、腹股沟疝、单脐动脉、男性隐睾、女 性双角子宫等。 【产前诊断】 13三体综合征的产前诊断方法包括超声和染色体检查。全前脑、中央唇裂和多指是 13三 5 体综合征的重要超声征象，而明确诊断需要通过羊水或绒毛染色体检查，FISH 可作为辅助 方法进行快速诊断，但仅在特定情况下使用。 【处理原则】 13三体综合征预后极差，82%出生后一个月内死亡，仅 5%生存时间超过六个月，因此一旦 明确诊断，任何孕周都应终止妊娠。标准型 13三体复发风险很低，但对 35岁以上孕妇， 应告知下一胎其他染色体非整倍体的风险；对易位型 13三体，应行夫妇双方染色体检查， 以明确夫妇之一是否为易位携带者，若夫妇核型正常，则复发风险很低；若夫妇中一方为 13/13罗伯逊易位，则只能形成 13单体或 13三体胚胎，前者不能存活，因此存活胎儿易 位型 13三体风险 100，应劝其绝育；若夫妇中一方为 13与其它近端着丝粒染色体 （14、15、21、22 号）罗伯逊易位，则复发风险0.5%。 第四节 Turner 综合症 Turner综合症是女性先天性生殖系统发育不良的常见病之一，发病率约 1/2500出生 女婴。患者一般具有以下特征：身材矮小，智力低下，生殖道发育障碍，卵巢发育不良。 Turner综合症患者的染色体核型表现是 45，X。X 染色体长臂或短臂的某些基因是与女性 卵巢发育 1，生殖道发育及身高的发育密切相关。近年还有学者 2研究了 Turner综合症患 者 X染色体是来源于父母何方。结果发现 Turner综合症患者的 X染色体约 60%是来源于母 亲，近 40%来源于父亲。与普通人一样，母亲的身高与患者的身高也更相关。还有学者发 现影响骨骼生理的激素和基因对 Turner综合症患者的身高也有影响。 以上介绍的是染色体核型是单纯 45，X 的临床表现。实际上还有相当一部分 Turner综合症 患者的染色体核型为嵌合体。 1最常见的是与正常女性染色体核型（46，XX）嵌合。这部分患者的临床表现与其正常核 型所占的比例有关。异常核型45,X占比例越大，患者与典型的 Turner综合症症状更接近， 对身高和卵巢发育的影响越大，反之亦然。但由于各国各个实验室的阅片要求尚不能统一， 故嵌合体达到何种比例就一定会出现原发闭经，尚无判断的标准。这一点是在产前诊断中 的难点。但即使无原发闭经，卵巢早衰的可能性还是较大。 2 其次是与 46，XY 核型嵌合。这部分嵌合体患者具有 Turner综合症的所有症状。临床上 还可见单纯 46，XY 核型，外表是女性的患者。这些患者有的表现与 Turner综合症完全相 同，也称 Swyer综合症；有的有典型的女性第二性征，但先天性无子宫，称睾丸女性化。 具体病因不明，可能与患者 Sry基因缺陷有关 3。 3 其三是与异常核型嵌合。主要也是异常的 X染色体，可能表现为 XXX，双着丝粒 X染色 体，等臂 X染色体和环状 X染色体等。由此可见，人类性染色体特别是 X染色体的异常表 现非常多样和复杂。有学者利用先进的分子生物学方法对这些衍生的 X染色体进行分析， 试图发现 X染色体上的某些片段或基因对 Turner综合症的症状，如身高或卵巢发育的影响。 某些研究的确有重要的发现。例如：用细胞遗传学方法未发现 Y染色体的病例，如果增加 显带可能发现 Y染色体片段 4。我们 5也曾利用 FISH技术和性染色体探针修正了一些经典 的细胞遗传学诊断。还有学者 6建立小鼠 39X作为人类 45，X 模型。随着这些研究的进一 步深入，我们对 Turner综合症的了解也会进一步深入。 Turner综合症的诊断 目前 Turner综合症的诊断还是依靠经典的细胞遗传学 G显带技术分析外周血染色体核型。 产前诊断依靠羊膜腔穿刺术获取羊水，离心分离出胎儿细胞，培养收获后也可用细胞遗传 学 G显带技术分析染色体核型以明确诊断。或直接胎儿脐血管穿刺培养后分析其染色体核 型。特别在羊膜腔穿刺后结果显示嵌合体，应用脐血管穿刺验证核型结果及嵌合比例。 Turner综合症的治疗 6 目前对 Turner综合症的治疗主要针对其症状而行。 提高 Turner综合症患者身高的治疗。研究认为 7Turner综合症患者的骨密度较低，脂 肪密度高，肌肉密度低。生长激素的治疗在一定程度上改善这些指标。当然要掌握时机， 这种治疗才有效。一半以上的 Turner综合症患者是因原发闭经而初次就诊，在我国这个比 例可能更高。也就是已经超过 16周岁。此时我们对其身高已无太好的治疗方法。如果在 14周岁前因生长迟缓就诊发现此病，依靠生长激素（Gh）的治疗可以对身高有一定提高。 近年有报道认为一种弱雄激素药物（Xo）也可提高 Turner综合症患者的身高。 卵巢发育不良的治疗。Turner 综合症的患者的卵巢多为条索状性腺，有纤维结缔组织 或合并少量闭锁卵泡。这样的性腺无法有可逆的变化。但针对某些嵌合体患者，在激素替 代诊疗一段时期后，其促性腺激素水平有所下降，超声检查可见少量卵泡样回声。成功的 卵巢移植可能是 Turner综合症患者解决卵巢功能甚至生育能力的根本方法。但目前卵巢移 植还远未成熟。有些嵌合体患者，有少量卵泡，促性腺激素水平较高有卵巢早衰倾向，但 还未到生育年龄，有生殖中心尝试在卵巢刺激治疗后冷冻卵泡，以保存生育能力 8。这种 尝试随着卵泡冷冻技术的提高，卵子库的建立会在不久的将来得以实现。另外需要注意的 是如果嵌合体患者合并有 Y染色体，因可能有较高的性腺恶变概率，主张切除性腺为宜 3。 生殖道发育不良的治疗 Turner综合症患者缺乏女性第二性征，外阴，子宫为幼稚型。这些症状在激素替代治 疗后均可明显好转。需要注意的是开始激素替代治疗前应对患者行骨龄摄片，因激素的应 用会加速骨骺的愈合，使患者失去最后长高的机会。 有文献报道 9，10Turner 综合症有合并其他疾病特别是自身免疫性疾病，如甲状腺功 能减退。还有合并外阴苔藓样病变的报道。提示我们在诊治 Turner综合症时，应全面考察 患者的病情，及时发现有无其他易合并的疾病并提供相应的治疗。 第五节 脆性 X 综合症 脆性 X综合症是一种较常见的智力低下疾病，其发病率在智力低下患者中仅次于唐氏 综合症。约每 2000个男性或 4000个女性中就有一人发病，且每 600名正常女性中有一人 携带致病基因。此病由其患者 X染色体长臂 Xq27.3处有丝样脆性位点而得名。 脆性 X综合症常见的临床表现有： 1、智力低下：男性患者中度以上智力低下占 80以上，女性多表现为轻度智力障碍、学 习困难或智商正常。学龄前组大多为轻度智力低下，学龄组大多为中度、重度智力低下。 随着年龄的增长，智力水平下降。患者计算能力差，无数字的基本概念，只能机械计数， 抽象思维和推理能力方面均有明显缺陷，概念形成及完成任务的能力也明显降低。 2、语言障碍：这是本综合征常见的特征。多表现为会话和语言表达能力的发育严重迟缓， 学语年龄延迟、词汇量少、语言重复单凋、模仿语言、持续语言，有时有特征性的语言障 碍碎语，表现为讲话的速度快而起伏不定，语言、词、短语的重复。 3、行为障碍：绝大多数患者有多动、注意力不集中，以年龄小者较为突出。随着年龄的增 长而减轻。多动程度与智商无关，甚至智商高者更明显。常有孤独症的表现。几乎大部分 病人都有孤独症的特征，90有对眼凝视回避，88有拍手、咬手或刻板动作。大多数患 者表现为胆小、羞怯、温驯，但有少数患儿脾气烦躁、倔强。可以有自残现象，主要发生 在受挫折和受刺激以后。 4、特殊面容：头围增大、脸长、前额突出、虹膜颜色变淡、耳轮大、腭弓高、嘴大唇厚及 下颌大而突出等。女性智力低下者面部异常更多见(占 50)。患者身材较高。 5、巨睾症：为特征性改变，多在青春期发生，年幼儿少见。一般认为睾丸体积火于同龄人 7 的最高值即可称为巨睾。正常人平均睾丸体积为 18立方厘米，大于 25立方厘米者为臣睾。 测量睾丸体积的公式为(长宽)的平方 31416。 6、癫痫：本综合征患者癫痫的发生率为 25-45，特点是，睡眠期间歇发作，脑电图异 常，对抗癫痫药物反应良好。癫痫发作的类型以强直性阵挛发作多见，其次为复杂的部分 性发作，发作一般不频繁，开始于儿童或青少年，成年后症状消失。 7、其他异常：有共济失调、腱反射亢进、伸性跖反射、睑痉挛等神经系统体征。男性患者 性腺功能低下，成年患者阴毛呈女性分布和乳房女性化，但可生育。女性生育能力增强， 智力低下者更甚。 脆性 X综合症的诊断： 常规的染色体核型分析中，由于培养基成分和实验方法的限制，脆性 X的检出率并不 高。在低叶酸，低血清号码胸腺嘧啶的培养基中培养后，应用氨甲蝶呤或 5-氟氧尿苷可诱 导脆性位点而提高检出率。近年随着分子生物学技术的发展，人们发现，此病是单基因缺 陷造成的遗传性疾病。分子水平上是因为脆性 X智力发育迟缓基因FMR1的异常“沉默” ， 其表达产物缺乏造成。具体表现为 FMR1基因 5端（CGG）n 的异常扩增同时伴随其周围 CpG岛异常甲基化。利用 PCR法扩增脆性位点智力低下 1基因(fragile X mental retardation gene 1, FMR1)的(CGG)n 的重复区,检测 CGG重复数的大小,对脆性 X综合征 进行筛查;用甲基化特异性 PCR法直接检测 FMR1基因的 5端 CpG岛是否甲基化,对脆性 X 综合征进行诊断。这种方法也可用于产前诊断。绒毛 DNA在 CGG重复前的 CpG岛未发现甲 基化，故甲基化不能用作产前诊断。 脆性 X综合症的治疗 对于此病现在无理想的治疗方法。近年有学者建立果蝇脆性 X综合症的体内模型，基 因敲除小鼠等，旨在了解脆性 X综合症智力障碍的原理并建立模型，以探索可能的质量方 法。 第二章 超声筛查胎儿结构异常 超声筛查胎儿结构异常 （一）仪器：使用高分辨率的彩色多普勒超声诊断仪，配备三维探头与相应软件更佳。 （二）超声检查时间：根据 2002年颁发的中华人民共和国母婴保健法 ，一般建议在孕 18-24周之间进行。无脑儿、颅骨缺损伴脑脑膜膨出、严重开放型脊柱裂伴脊膜脊髓膨出、 单心室腔、腹裂伴内脏外翻、致死性骨骼发育不良为此阶段必须检出与诊断的六大畸形。 （三）超声检查方法：采用分节段检查法，详细检查胎儿各器官及脏器共 19个项目。 1. 孕妇腹部大范围扫查，了解胎位、胎儿个数、有无胎心搏动。 2. 分节段扫查胎儿全身各部位。 （1）胎儿头部：在双顶径平面测量侧脑室宽度、双顶径、头围；在小脑平面测量小脑横径、 后颅窝池宽度、颈项软组织厚度；观察头颅光环的完整性。 （2）胎儿面部：观察双侧眼眶、双侧鼻孔及上唇连续性。 （3）胎儿胸部：观察心脏及双肺等胸腔结构。心脏要求观察四腔心观、左室流出道、右室 流出道、三血管平面及短轴切面； （4）胎儿腹部：观察腹壁连续性、肠管回声、胃泡、双肾（包括肾盂） 、膀胱、脐孔处脐 血管等情况，测量腹围； （5）胎儿四肢：观察双侧股骨、胫腓骨、肱骨、尺桡骨的构成，测量股骨、肱骨的长度， 并观察双侧踝关节及腕关节的情况； （6）胎儿脊柱：观察脊柱在纵、横、冠状三个切面的形态、组成结构及表面皮肤的完整性。 8 3、最后观察胎盘、羊水、脐带等结构，测量羊水深度或指数。 4. 筛选检查过程中由于胎位改变而无法显示观察部位时，让孕妇活动 20分钟左右再行检 查。对于重复检查 2-3次后最后还是无法显示清晰而无法观察的部位预约 1周内复查。 5. 对于月经周期不准、胎儿小于筛选孕周的孕妇，在测量胎儿大小重新计算孕周后重新预 约超声筛选日期。 6. 对胎儿大于孕 24周的孕妇，已错过结构畸形筛查时机，列入高危胎儿超声，亦给予充 分的检查时间及重复检查的机会，尽量争取全面的显像和检查，同样按以上超声筛选内容 进行详细检查。对于其他高危胎儿，根据其高危因素增加重点观察内容。 第三章 中枢神经系统 第一节 无脑儿 定义：指颅盖骨及双大脑半球缺失，一般认为是露脑畸形的晚期阶段。而露脑畸形指全颅 盖骨或者大部分颅盖骨缺失，虽具有完整的脑组织，但存在脑组织发育异常。 超声影像学诊断依据： 露脑畸形早孕期即有特殊表现，即孕 10-14 周时未见正常头颅，并显示双大脑半球向 左右分开，无侧脑室显示，无明显脉络膜回声。冠状切面上分开的大脑半球声像图呈典型 的“米老鼠”征，早期较规则，对称，逐渐表面回声变得不规则。大多数情况下见到胎头 呈一堆不规则的脑组织回声，颅盖缺失。 无脑儿表现为无颅盖骨，无大脑，仅见颅底或颅底部分脑组织，呈“青蛙”样面容。 约有半数伴有羊水过多。 常合并的异常：脊柱裂、唇腭裂、泌尿道异常如肾盂积水、隔疝、心血管畸形、消化 道畸形及脐膨出、马蹄内翻足等。 超声诊断露脑畸形或者无脑儿即可明确诊断，另外羊水及母血中的 AFP 升高。 询诊要点： 1无脑畸形是神经管畸形中最严重类型，是前神经孔闭合失败所致，它既无颅盖骨又缺少 大脑组织，常合并有脊柱裂。无脑畸形分为三种类型：（1）完全性无脑畸形，颅骨缺损达 枕骨大孔；（2）不完全性无脑畸形，颅骨缺损达枕骨大孔以上；（3）颅脊柱裂畸形，为 完全性无脑畸形伴开放性脊柱裂型。超声不能显示胎儿完整颅骨和大脑回声时即可做出本 病的诊断，常规腹部超声可在 1314 周做出诊断。 2胎儿颅骨约在孕 10 周时完成钙化，在孕 1011 周之前由于颅骨没有完全骨化，诊断无 脑儿较困难。有时正常胎儿头颅位置较低，并向母体背部屈曲，腹部常规超声检查可因看 不清胎头结构而易误诊为无脑儿，此时，应嘱孕妇适度充盈膀胱或采用经阴道超声扫查， 以便及时做出诊断。 3无脑畸形是一种致死性畸形，预后极差，少数活产也仅能存活数小时至 1 天，一经诊断， 即应立刻终止妊娠。 第二节 脑膨出 定义：指颅内结构通过颅骨缺损处而疝出。脑膨出可以是仅仅脑膜膨出，形成一囊性结构； 也可以是脑组织和其表面的脑膜一起膨出，形成一混合性包块，称脑膜脑膨出。多发生在 枕部。 超声影像学诊断依据： 脑膨出典型声像图表现是胎头旁见包块回声，并可显示相应的颅骨缺损。枕部脑膨出 9 最为多见，其次是额部、顶部，颅骨缺损可大可小。单纯脑膜膨出呈无回声包块，脑组织 同时膨出时，包块内可见实质性不规则回声。 颅内结构有相应改变，如脑积水、中线偏移、脑结构紊乱、小头畸形。若为其他综合 征的表现之一时，要注意有无其他部位异常。 询诊要点： 1脑膨出胎死宫内大约占 20%。早期超声发现的脑膨出，建议终止妊娠。选择继续妊娠 者，应该让孕妇及家属了解预后。晚期发现的脑膨出，严重者也应考虑终止妊娠。分娩方 式应根据具体情况而定，对预后相对较好者（如单纯脑膜膨出、无小头畸形、未合并其他 畸形 、脑积水不严重）可考虑剖宫产，防止阴道分娩时脑膨出破裂或者扭转。反之，存活 希望不高的严重脑膨出应避免剖宫产。活产者其预后与膨出的严重程度密切相关。膨出的 脑组织越多，小头畸形越严重，合并有多发性畸形者预后越差。 2脑膨出是新生儿外科常见神经系统畸形。患儿通过早期手术治疗，总体治愈率在 95% 以上，预后良好。但如果膨出巨大、脑发育不良，患儿病情危重，严重者可危及生命。 3脑膨出胎儿可合并心脏畸形或染色体异常，建议产前脑膨出的胎儿除高危超声筛查外， 另行胎儿心脏超声检查及染色体检查。 4脑膨出的胎儿出生后即可诊断，可在生后进行头颅 CT 或 MRI 检查，了解膨出情况及 脑组织情况。 5脑膨出患儿需要转诊接受手术治疗。转运期间应注意患儿保暖并避免误吸引起的窒息。 第三节 胼胝体缺失 定义：产前 B 超发现胎儿正中矢状切面，未见明显胼胝体回声应怀疑胎儿胼胝体缺失。胼 胝体缺失分为完全性和部分性缺失，完全性缺失是指整个胼胝体的缺失，部分性缺失主要 指胼胝体压部的缺失。同时双侧侧脑室向左右分开，侧脑室后角扩张，以及第三脑室扩张 和向上移位。同时胼胝体上方的脑回（扣带回）出现下移。 超声影像学诊断依据： 横切面声像图上典型的胼胝体缺失有以下表现：1）侧脑室前角、侧脑室体部向外侧展 开，失去正常侧脑室前角、体部向中线靠拢的结构（正常左右侧脑室在室间孔处靠近中线） ， 双侧侧脑室呈平行状；）侧脑室后角扩张（大于或等于 10mm） ， “泪滴状”侧脑室。3） 第三脑室扩张并上移，双顶径平面见第三脑室增宽。4）透明隔缺失。5）侧脑室与大脑镰 （脑中线）之间显示脑回回声。 三维超声的正中矢状切面未显示半环形的胼胝体及透明隔回声。 常合并颅内结构及其他系统结构异常，应仔细检查全身结构。 询诊要点： 1胼胝体缺失可能与遗传、前神经孔闭合不全有关。孕妇可考虑做胎儿核磁共振检查和脐 血染色体检查。胼胝体缺失合并多发畸形或染色体异常，预后差，严重者产后数天夭折。 2单纯胼胝体缺失不影响胎儿的生存，可无任何症状。但可出现某些神经及精神系统问题， 如癫痫、智力障碍和精神病。一般认为此类异常的原因并非由胼胝体缺失本身引起，而是 受到相应影响的大脑皮层异常所致。有些患者仅在神经系统检查时才发现某些神经系统功 能的缺失。患儿临床多表现为智力低下、抽搐、视神经萎缩或缺失。 3本畸形无特殊治疗。 单纯的胼胝体缺失，产科可不作特殊处理。合并其他异常者，应视其严重程度而定，有生 机儿前诊断胼胝体缺失合并其他畸形，应及时染色体检查。有染色体异常或畸形严重者可 直接终止妊娠。 10 第四节 侧脑室增宽 定义：侧脑室增宽指侧脑室测值大于正常参考值，是一种超声表现。其病因可以是脑脊液 过多积聚，也可以是感染、中毒等众多原因。 超声影像学诊断依据： 侧脑室后角宽度是侧脑室增宽时最敏感的指标，可于丘脑水平横切面在近脉络丛后缘 处直接测量，取远离探头一侧，避免近场伪像。侧脑室后角宽度在 1438 孕周为一相对恒 定的参数(7.6 0.6)mm，不同检查者之间重复性好。目前大多数学者将侧脑室宽度 10mm 作为正常侧脑室宽度上限，侧脑室宽度10mm、 10mm，即可明确，同时要防止探头过度倾斜超声切面不标准造成的后颅窝增宽的假象。 后颅窝增宽者要仔细观察后颅窝内的其他结构如小脑、小脑蚓部及第四脑室情况以及其他 系统有否异常。 询诊要点： 1B 超显示后颅窝池 1014mm 可为异常，需要定期随访；15mm 时应密切观察，此时 胎儿异常发生率增高，要注意评价小脑、小脑蚓部及第四脑室等结构，同时结合胎儿 MRI 检查，明确显示小脑结构以排除合并小脑发育异常的 Dandy-Walker 综合症等。 2无小脑发育异常的单纯后颅窝增宽无须处理，预后良好。 第七节 小脑蚓部缺失 定义：小脑蚓部缺失指小脑蚓部的完全或部分缺失，通常为 Dandy-Walker 畸形或变异型的 主要表现之一。 超声影像学诊断依据： 超声检查小脑蚓部缺失一般建议在 18 周后，通过小脑横切面和正中矢状切面显示胎 儿小脑蚓部。小脑横切面在显示第四脑室和颅后窝池时，可观察到两侧小脑中间有强回声 的蚓部相连；三维超声正中矢状切面是显示小脑蚓部的最佳平面，能够显示完整的小脑蚓 部及其与第四脑室和颅窝池的关系。 小脑蚓部完全缺失的超声声像图表现为两侧小脑半球分开并上抬，两侧小脑半球之间 未见蚓部回声。 小脑蚓部部分缺失的超声图像：两侧小脑半球之间在颅后窝偏上方仍可见小脑蚓部回 声，在声束平面略下移时可见下蚓部缺失，两小脑半球分开，颅后窝池与第四脑室间呈细 管状连通。 小脑蚓部完全缺失超声基本能明确诊断，而部分缺失者超声诊断相对较难，漏诊率高， 其诊断要综合其他多项颅脑异常征象，可行胎儿颅脑核磁共振（MRI）检查，同时要排除 染色体的异常。 询诊要点： 1一般小脑蚓部缺失主要为 Dandy-Walker 畸形或变异型。Dandy-Walker 综合征(DWS) 是以第四脑室和小脑发育障碍为主的先天畸形。发病率为 1/30000。典型的 Dandy-Walker 畸形超声表现为：小脑蚓部完全缺失、第四脑室囊性扩张、 后颅窝增大、小脑幕抬高。 250%以上的 DWS 患者有精神运动发育迟滞和智力低下，多数患儿在 2 岁以前出现症状， 主要表现为发育迟缓。 3部分患儿表现为脑积水、头围增大、颅缝裂开、前囟扩大隆起、枕部膨隆显著、眼睛 向下倾斜、头部面部发育不对称、颅内压增高表现。伴幕上畸形时, 有智力发育迟滞。其 12 他表现有走路不稳、共济失调、眼球震颤等小脑症状。头不能竖起、坐立困难、癫痫发作； 严重者出现痉挛，以小脑症状为主，出现宽基步态、共济失调等。 4DWS 常伴染色体异常和其他畸形, 预后差。预后与畸形的严重程度呈正相关。 5如确诊本病, 应及时终止妊娠。晚期妊娠才获诊断者, 应做染色体检查。对那些具有严 重染色体异常(如 18-三体、13-三体综合征)的胎儿, 仍应终止妊娠。 第八节 全前脑 定义：全前脑是由于前脑完全或部分未分裂而引起的一系列异常。包括脑部结构异常和面 部畸形，主要是脑部与面部中线结构的畸形。根据前脑分裂程度的不同，分为：无叶全前 脑、半叶全前脑和叶状全前脑。 超声影像学诊断依据： 全前脑的声像图诊断主要依靠观察脑室的分裂情况。 无叶全前脑在横切面上见新月形的单个扩张的原始脑室，无大脑镰，无透明隔。融合 的丘脑靠近颅底部。冠状切面较易观察到背侧囊肿，与单脑室相通，交界处有时可见脑组 织嵴。脑室周围可有皮层组织，但背侧囊肿表面无皮层组织。 半叶全前脑的声像图与无叶全前脑相似，但丘脑可表现为不完全融合，有时也可观察 到部分中线结构如半球裂隙。 叶状全前脑可以有侧脑室前角平展、透明隔消失，但不是特异性的，其他颅脑畸形也 可出现，故产前不易做出叶状全前脑的诊断。 与颅内结构异常相应的面部结构异常改变：1）眼间距过窄，甚至独眼，或两个不完全 融合的眼球位于同一个眼眶内。2）鼻异常，包括塌鼻、无鼻、单鼻孔或者喙鼻。3）中央 性唇裂或者腭裂。 全前脑还可以合并其他部位异常或者多种综合征。 全前脑超声可以明确诊断，其中叶状全前脑表现可与胼胝体缺失和透明隔缺失相似而 需鉴别，在声像图上，胼胝体缺失除了侧脑室后角扩张外，还有第三脑室扩张并上移，以 及侧脑室前角狭窄并向两侧分开的特征。 询诊要点： 1无叶全前脑和半叶全前脑预后极差。通常胎儿产后即刻死亡或死于一年内，极少数半叶 全前脑即使能活过婴儿期，也会有严重智力低下。叶状全前脑可能会长期生存，但有不同 程度的智力低下。 2一旦产前诊断无叶全前脑和半叶全前脑，任何孕周都应该终止妊娠。而叶状全前脑属于 非致死性畸形，目前也无足够的临床资料供医生及病人参考，故较难做出产科处理决定。 第九节 脊柱裂 定义： 脊柱裂是指脊椎中线缺损，导致椎管敞开。绝大部分的脊柱裂位于背侧部，偶尔位 于腹侧部，即椎体裂。可分为开放性脊柱裂（占 80%-85% ）和隐性脊柱裂，后者超声很 难诊断。 超声影像学诊断依据： 三大声像图特征：1）开放性椎骨缺损：横切、纵切和冠状切面都能观察到椎骨缺损。 声像图上表现为旁正中矢状切背侧椎弓的骨化中心断裂、缺失，有时可显示脊柱异常弯曲， 前凸后凸，失去正常生理弧度。横切面上关闭型骨化中心三角形变成开放型三角形，背侧 的椎弓骨化中心向两侧分开，成 U 形或形，这是诊断脊柱裂最重要的声像图表现。冠状 切面两条平行的椎弓骨化中心在裂开处异常增宽、膨大。有时还可见脊柱侧凸畸形。2）软 13 组织异常：椎骨缺失的同时，表面的软组织也有缺损，若完全缺损，皮肤延续线回声中断。 多数病例有脊髓脊膜膨出或脊膜膨出，缺损处见囊性包块突起。3）相应的头部改变： Arnold-Chiari II 型异常，横切抬头时“柠檬头” ，后颅窝结构改变， “香蕉小脑” ，后颅窝消 失等。 部分脊柱裂胎儿合并足畸形，如马蹄内翻足。 诊询要点： 1脊柱裂是神经管缺陷中最常见的一类畸形，主要发生在脊柱部位，可以影响脊柱或脊髓。 我国的发生率为 1/1500。脊柱裂的发生既有遗传因素又有环境因素。但 95%的脊柱裂患儿 没有家族史。有生机儿之前诊断脊柱裂，建议终止妊娠。 2脊柱裂患儿合并染色体异常、脑积水、足部畸形的机率在 520%。产前诊断或怀疑脊 柱裂的胎儿除需产前高危超声筛查外，可行胎儿染色体检查。 3脊柱裂如果没有影响脊髓，可以通过外科手术修复，通常可以没有瘫痪，这种小孩子可 以发育正常，但要对这种婴儿是否有脑积水和膀胱问题进行评价，以便及时给予处理。 4如果脊柱裂严重，影响到神经组织，通常在生后一、二天就要进行外科手术，将暴露的 神经和脊索放进脊柱椎管中，缺陷处覆盖肌肉和皮肤。手术及时进行的好处可以防止由于 感染或出血导致的神经系统的进一步破坏，不过，已经破坏的神经将不会再修复，大小便 失禁、双下肢功能问题通常都将持续存在。 第十节 脑部肿瘤 定义：脑部肿瘤即大脑部位的肿瘤，相当少见。脑部肿瘤常会阻碍脑脊液循坏，引起继发 性脑室扩张。同时肿瘤可压迫附近的脑组织造成功能缺陷。 超声影像学诊断依据： 大多数脑部肿瘤只有在晚期妊娠才能做出诊断，仅少数肿瘤在中期妊娠时能发现。主 要声像图表现：颅内赘生物，往往体积较大，且内部回声混杂，如囊性实质性交错等，表 现奇特，有时瘤内可有钙化斑点或钙化团块。失去正常结构及径线。如发生脑脊液循环受 阻则会出现脑室扩张。 有时颅内畸胎瘤可伴有高输出量心力衰竭的声像图表现，如胎儿头面部、躯干部水肿， 肝脏肿大、羊水过多、胎盘水肿。 超声诊断一般可以明确，MRI 可确诊。 诊询要点： 产前发现胎儿脑部肿瘤者，预后差，据报道产前做出脑部肿瘤诊断的均为死胎、死产 或者产后迅速死亡。因此，有生机儿前作出脑部肿瘤诊断者，建议终止妊娠。在妊娠晚期 做出诊断，则应注意采用合适的分娩方式。 第四章 循环系统 第一节 法乐氏四联征（TOF） 定义: 法洛氏四联症(TOF)是最常见的青紫型先天性心脏病（先心病） ，约占先心病 5%- 10。基本病变为：肺动脉狭窄、室间隔缺损、主动脉骑跨于室间隔之上、右心室肥厚。 超声影像学诊断依据: 1、肺动脉狭窄 无论是右室流出道、心脏短轴切面还是三血管平面，都能发现肺动脉狭窄 的证据，主要表现为肺动脉管径明显小于主动脉管径。在严重肺动脉狭窄时，二维声像图 上不能找到肺动脉结构，仅在彩色血流图上显示极细的肺动脉血流。少数法洛氏四联症合 14 并肺动脉闭锁胎儿可显示动脉导管返流信号。法洛氏四联症合并肺动脉瓣缺失者，声像图 表现为肺动脉主干瘤样扩张。 2、室间隔缺损 由于绝大部分患儿的室间隔缺损都靠近流出道的膜部，因此在四腔心平面 上往往不易观察到室缺回声，如果改用左室流出道或左心长轴切面进行扫查，即能发现室 间隔连续回声出现中断。室缺的大小因人而异。 3、主动脉骑跨 左心长轴切面可显示主动脉骑跨于室间隔以及主动脉的扩张。 4、在胎儿期间一般不会出现右心室肥大改变。 法洛氏四联症除有上述几个声像图特点外,还可能合并其他的心内或心外畸形。 诊询要点: 产前超声发现法洛氏四联症，应仔细观察有无合并其他的心内或心外畸形，应做染色 体检查。若在有生机儿前发现 TOF，可让孕妇及其家属考虑是否终止妊娠。对考虑继续妊 娠者，应定期随访并咨询儿科心外科医生。分娩时应有儿科、心脏科医生在场。 法乐氏四联征是一种进行性改变的先天性病症,严重影响着患儿的生长发育, 甚至因并 发症而危及生命, 因此, 凡经确诊的 TOF都应考虑手术治疗。患儿血流动力学改变取决于 右室流出道狭窄程度。如肺动脉狭窄明显，右心室收缩时，血液通过室间隔缺损，骑跨主 动脉进入主动脉引起持续青紫，低氧血症（SpO2 50%)，如在孕初 16 周内感染风疹病毒 ,则发病率达 80 %。除可致流产、死胎、死产、早 产外,若胎儿存活出生,所生婴儿则可能发生先天性风疹综合征(CRS) ,表现为先天性白内障、 先天性心脏病、神经性耳聋、失明、小头畸形和智力障碍等。 1.3 巨细胞病毒(Cytomegalovirus)属疱疹病毒科乙组疱疹亚科,病毒衣壳是由 162 个质粒组 成直径 110nm 的正 20 面体,核酸是双链 DNA ,整个完整巨细胞病毒的直径约 200nm,是最 大的动物病毒之一,侵入人体后长期存在。人是其的唯一宿主, 主要通过与排毒者密切接触 而感染，如输血、胎盘、产道感染和性接触传播。孕妇一旦感染巨细胞病毒,可能引起病毒 血症,通过血液、胎盘屏障、羊水等感染胎儿, 使胎盘发炎,毛细血管内皮病变,致胚胎发育异 常,造成流产；使胎儿出现供血不足、发育迟缓,引起早产、新生儿畸形、溶血性贫血、视网 膜脉络膜炎等, 死胎、新生儿死亡率高。原发性感染(即初次感染 )对胎儿可能造成的危害比 复发感染严重,可引起新生儿巨细胞病毒包涵体病、先天性耳聋、婴儿肝炎综合征、婴儿巨 细胞病毒性肝炎、黄疸、病毒性肺炎、肝脾肿大、胎儿生长受限等病。典型患儿有肝、脾 肿大、血小板减少、宫内发育迟缓及神经系统发育异常,死亡约占 20%。约有 5%15%可 致感觉神经性耳聋和各种程度的精神运动性障碍。 1.4 单纯疱疹病毒(Herpes simples virus)属疱疹病毒科,直径 150200nm,为双链 DNA 结构, 神经节潜伏感染,根据其抗原性的不同分为型和型，人是唯一的宿主，感染十分普遍。 患者及无症状病毒携带者是传染源。I 型传播方式很多主要通过口腔、呼吸道、皮肤粘膜 的直接接触, 但很少感染胎儿；型主要是性接触传播，可引起继发性感染,主要感染生殖 器和腰以下皮肤黏膜,型感染与胎儿关系密切。成人大多数可产生中和抗体，可杀灭血清 中病毒，但对潜伏在神经节中的病毒无效。感染后一周产生 IgM，3-4 周达高峰，对限制 经血播散和病程有一定作用，但不能阻止复发。IgG 滴度 1：512 时有一定阻止病毒血行 播散作用。 在孕早期感染 HSV 者可发生流产及先天畸形如小脑、先天性无脑、脑积水等多器官畸形, 智力低下等, 眼睛损害高达 60%。妊娠中、晚期感染者虽少发畸胎,但可引起胎儿小头、小 眼球、视网膜脉络膜炎、大脑半球萎缩、发育迟缓、智力障碍等病变、严重病例可致死亡。 新生儿感染单纯疱疹病毒后的表现形式多样,多侵犯皮肤或眼睛,结局良好。约 30%的受感 染婴儿会累及中枢神经系统, 约 25%的受感染婴儿表现为播散性皮疹。 5 其他微生物 (others)包括柯萨奇病毒、梅毒螺旋体、微小病毒、乙型肝炎病毒等。乙肝 病毒经胎盘垂直传给胎儿,可引起婴幼儿非致命性传染性肝炎。妊娠期发生急性微小病毒 B19 感染后,超过 95%的胎儿在胎龄 12 周内出现并发症如水肿,甚至死亡等。 二 TORCH 感染的临床诊断 1 病原学检查 为 TORCH 感染的临床诊断的金标准，包括体液或活组织穿刺物涂片、组织切片、镜检和 病原体的分离和培养。弓形虫的分离培养常用小白鼠为接种动物,地鼠肾细胞为靶细胞,分离 风疹病毒的敏感细胞为原代人羊膜细胞、人胚肾及兔肾细胞；CMV 可用人胚肌皮细胞、 人胚肺细胞。HSV 分离培养用鸡胚绒毛尿囊膜接种、小白鼠乳鼠脑内接种和原代人胚肾及 兔肾细胞。一旦镜检发现或分离培养证实病原体的存在,即可确诊。但涂片、切片检出率不 高,阴性者需做进一步检查;分离培养需要特殊设备及较高条件,耗时长、费用高,因此均不适 合作为常规检查项目。 2. 血清学检查 目前主要采用免疫学方法检查血清中 TORCH 的抗体,因为血清中的 IgM 抗体在感染早期 (感染后 47d)出现,存在约 23 个月,故 IgM 抗体阳性表明正在发生感染;而血清中 IgG 抗 体出现较晚(14d ,在血清中可存在数年以至数 10 年。故血清 IgG 抗体阳性不能说明现正感 染或既往感染。胎儿从 1012 周开始合成 IgM,出生时约为成年人抗体水平的 10% ,以后逐 40 渐上升, 12 岁达成年人水平。IgM 不能通过胎盘,宫内感染时 IgM 水平升高。因此,孕 20 周后行胎儿脐静脉穿刺术抽取脐带血,测定脐血清 IgM 滴度升高,则提示宫内感染。 2.1 病原体特异性抗体的检测 目前应用最多的是酶联免疫吸附试验(ELISA),它利用抗原、 抗体特异性结合的原理,检测血清中抗原或抗体的存在。一般来说，TORCH 在临床诊断上 通常检测针对相应病原的 IgM 或 IgG。一般来说 IgM 阳性或病程中 IgG 增高 4 倍及 4 倍 以上,代表近期感染或继发活动感染；IgG 单项检测阳性则只表明被检者有过既往感染或接 种过疫苗,具备一定的免疫力。Bahar 等认为单纯检测特异性 IgM、IgG 或 IgA 抗体对于诊 断孕期弓形虫感染是