急性胰腺炎后sirs的治疗

急性胰腺炎后SIRS的治疗 1 抗介质治疗 11抗内毒素治疗：内毒素是最强的致SIRS因子之一，其分子结构 中的脂多糖(LPS)成分与脂多糖结合蛋白(LPS binding protein，LBP)结合形成复合物，再与巨噬细胞表面的CDl4受体结合 激活巨噬细胞从而启动炎症级联反应。有关对抗内毒素的治疗方法 正在研究与验证中，大致可以分为以下五类：使用杀菌性通透 性增加蛋白(bacterieidialpermeability-increasing protein，BPI)与LPS特异性结合，增加细菌对抗菌药的通透性 37,38. 针对内毒素结构，使用抗O抗原抗体、抗核心抗体、抗脂质A抗体结 合相应抗原，消除内毒素毒性作用。采用多粘菌素B等抗内毒素药 物结合使用针对敏感菌的抗生素中和及清除LPS。抗内毒素疫苗的 研制。针对LBP在内毒素致炎中的重要作用生产抗内毒素结合蛋白 抗体 39，40 . 12拮抗细胞因子治疗：针对TNF-a、IL-l、IL-6、PAF等致炎细胞 因子在胰腺炎免疫异常中的重要作用使用相应的抗体或受体拮抗剂， 通过与之特异性结合达到阻断其生物学活性的作用。 121抗TNF-a抗体：Suenaert P 41等运用infliximab治疗慢性肠 道炎性疾病Crohns Disease。他们通过检测经口服后尿中的51 Cr-EDTA值来推断肠道通透性及肠屏障完整情况。结果infliximab能 显著减少肠道炎性介质的产生，保护肠粘膜屏障。HuflimannD42 等也在使用infliximab治疗风湿性关节炎(RA)方面获得较好效果。 他们的结论是通过使用TNF-a抗体干预了灿妒磷酸化阻止了内皮细胞 NO合酶(eNOS)的激活从而阻断了血流依赖性和乙酰胆碱依赖性的血 管扩张效应。另外，抗TNF-a抗体还通过直接降解eNOS mRNA的方式 干预炎症过程。 122 IL-1受体拮抗剂：Nuki G43等报道通过皮下注药的方式 给 予患者一定剂量的重组人类IL-1受体拮抗剂(recombinant human interleukin-1 receptorantagonist，rhIL-lra)anakinra可以明显 缓解因IL-l等致炎细胞因子诱发和加重的关节炎症状。Norman JG44等采用胆碱缺乏的乙硫氨酸饲料喂养72小时造成的急性出血 坏死性胰腺炎小鼠给予腹腔内注射IL-Ira，10天后死亡率由对照组 的73降至44和51，结果有非常显著统计学差异(PO001)， 血清淀粉酶、脂肪酶、IL-1、IL-6、TNF-a等致炎细胞因子水平均明 显降低(P005)。胰腺和肺组织评分也有显著好转。 123 血小板活化因子受体拮抗剂(platelet-aetivating factor receptor antagonist，PAFRa)：血小板活化因子是一种脂质介质， 具有多种生物学活性。PAF通过与G-蛋白偶联的跨膜PAF受体结合激 活炎症细胞释放IL一1、IL-6、IL8、TNF、LTB4和氧自由基等。 PAF不仅作用于血小板，还能引起支气管收缩和血管通透性增加，并 通过改变血管张力导致低血压。Soares AC【45等使用PAF受体拮抗 剂UK-74505治疗克雷伯杆菌肺炎小鼠以及使用PAF受体敲除小鼠感染 克雷伯杆菌。他们发现小鼠支气管肺泡灌洗液或肺组织中的粒细胞 浸润数量无明显减少但局部炎性细胞因子TNF-a水平和细菌数量明显 降低。Lane JS46等使用PAF受体拮抗剂Lexipafant治疗水肿型胰 腺炎小鼠发现TNF-a,IL-1水平，肺髓过氧化物酶(MP0)活性和血清 淀粉酶均显著下降，胰腺组织学评分虽未有统计学降低，但也有明 显改善。然而，Suputtamongkol Y 【47】等使用Lexipafant却未能 明显改善重症胰腺炎的SIRS状态，对重症脓毒症患者的临床结局也 没有影响。因此，PAF受体拮抗剂的生物学效应还需进一步验证。 13抗粘附治疗：粘附分子在炎症过程中发挥重要作用，抗粘附治 疗可能对控制炎症级联反应起到积极作用。Rhee P【48】等运用前 瞻性、随机双盲对照二期实验检验重组人类抗CDl8单克隆抗体 (rhuMAbCDl8)是否能对锁伤后失血性休克病人再灌注损伤时中性粒 细胞与内皮细胞相互粘附引发后续炎症过程起到积极的治疗作用。 他们选取了4个中心116名病期超过9个月的创伤病人，结果证实 2mgkg剂量的rhuMAbCDl8可结合超过90的CDl8受体，有效阻断了 CD11a/CDl8、CDllbCDl8粘合素与ICAM-1、ICAM-2的结合，从而干 预炎症过程。同样，Schreiber S49等也在研究非特异性炎性肠病 (Crohns disease)的治疗中使用反意寡核苷酸制剂1SIS-2302有效 抑制粘附分子ICAM-1 mRNA的转录，减少其翻译与合成，收到较好的 治疗效果。然而，一些学者发现抗粘附治疗并不能非特异性的对抗 所有的炎症过程。Ghielli M50等在研究HgCl2引起急往肾小管坏 死时使用mAbWTl和mAblA29分别抑制LFA-1和ICAM-1发现两者不能消 除或减缓急性肾功能衰竭，而这两种单克隆抗体在缺血一再灌注损 伤模型及顺铂诱导的肾损伤中确实能够发挥显著的抗炎效能。因此， 抗粘附治疗的理论与临床还需进一步研究阐释。 14 抗凝血治疗： 141蛋白c：急性胰腺炎引发的全身炎症反应中自细胞附壁引起 血流动力学紊乱，血流机械应力的改变造成凝血系统的激活以及白 细胞释放的多种炎性介质加速凝血。凝血因子又反过来促进炎症进 程。鉴于对以上的认识，多种改善凝血紊乱的治疗方法应运而生。 目前，研究较多的是重组人类活化蛋白C(recombinant human activated protein C，rhAPC)。Lorente JA51等在检测48名脓毒 性休克患者血浆蛋白C水平后发现在住院第1天、第4天时存活患者体 内蛋白C水平较正常人低，第7天时，死亡患者的蛋白C水平较存活者 更低，后两者具有统计学差异。因此，提高血浆蛋白C水平对炎症的 治疗可能其到积极作用。rhAPC的的主要作用机制有以下几点：通 过EPCR和血栓调节素受体抑制凝血酶的生成，防止凝血级联反应的 发生，同时减少了凝血酶的炎症前活性，间接对抗炎症反应。通 过降低p50p52亚基的表达量和活性直接抑制NFKB调控基因，抑 制与此通路激活有关的氧化、NO合成、粘附分子和细胞因子的生成 与释放，直接对抗炎症过程。rhAPC还可上调抗凋亡基因的转录如 凋亡抑制物(IAP)、人类BCL一2类似物A1，抑制凋亡相关基因TRMP一 2和Calreticulin等从而起到保护内皮细胞结构、功能完整的作用。 142组织因子通路抑制物(TFPI)：内皮细胞上还表达TFPI，能与 Xa、TF-a形成四元复合物，抑制TF的促凝功能。全身炎症反应时 TFPI生成减少将导致凝血异常。最近的研究显示严重脓毒症患者发 生弥散性血管内凝血的几率接近20，主要表现为血小板计数减少， 凝血酶原时间延长，纤维蛋白原水平下降，纤维蛋白降解产物增加。 Abraham E52等在一项多中心、随机、单盲、安慰剂对照II期临床 实验研究中发现使用重组组织因子通路抑制物(rTFPI)可明显降低脓 毒症患者的死亡率。纠其原因一方面显著减少了凝血酶抗凝血酶 复合物(thrombin-antithrombin complexes，TATc)的生成；另一方 面有效降低了致炎细胞因子IL-6的水平。实验认为静脉注射 O.025mgkg/h或O05 mgkgh剂量的rTFPI对于治疗由于严重炎 症反应引起的凝血功能障碍和器官失功是安全、有效的。其降低死 亡率的功效与APC相当。 I5环氧化酶-2(cyclooxygenase一2，COX一2)抑制剂：环氧化酶是 花生四烯酸代谢中重要的一类酶，是前列腺素合成过程中的限速酶。 COX大致有两种同工酶：COX一1和COX-2。COX1是结构性酶类，在 大多数组织中均有表达而COX-2则是一静诱导酶，在内毒素、炎症细 胞因子、肿瘤促进因子和癌基因等的诱导下表达，是早期炎症阶段 较上游的酶类。可以推测抑制CO-2的催化作用将会对急性胰腺炎及 全身炎症反应的治疗起到积极作用。许雪峰53等采用吲哚美辛治 疗重症胰腺炎大鼠，结果动物的腹水量、血清淀粉酶和TNFa水平 均较对照组有明显下降，胰腺病理组织评分也较对照组有显著统计 学差异。SongAM54等使用特异性COX一2抑制剂塞来昔(celeeoxib) 和NS-398治疗重症胰腺炎合并肺损伤大鼠。他们发现治疗组大鼠的 COX-2mRNA水平、热休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP70)和 诱导型NO合酶(iNOS)水平均明显降低，大鼠的存活率提高。 16 抑制NF-K B活性： NF-KB是核内炎性介质基因转录的启动开关，抑制NF-KB可在分子水 平中断细胞因子合成释放。其中，研究最多的是抗氧化剂。陈卫晶 55 等发现维生素C可以减轻重症胰腺炎的胰腺组织损害，降低血清淀粉 酶水平。维生素C参与胶原生物合成，作为脯氨酸羟化酶和赖氢酸羟 化酶的辅因子，是体内重要的抗氧化剂。外源性给予维生素C可以抑 制氧自由基产生，对急性胰腺炎的脂质过氧化损伤具有保护作用。 虽然抗细胞因子治疗在胰腺炎治疗研究中发生较早、发展最快，但 目前疗效不甚乐观。原因有很多，最主要的一个因素是细胞因子一 旦 生会通过网络联系激发其他相关细胞因子的释放。针对某一单一细 胞因子的治疗不能取得显著疗效。另外，炎症细胞因子的产生是机 体正常保护机制中的一个环节，若过分抑制则可能弊多于利，似应 以“调”为主达到细胞因子网络的平衡。 2 糖皮质激素的应用： 糖皮质激素是在急性胰腺炎治疗中应用较早的一类药，Cosen- Binker LI【56】等使用十二指肠闭葶#法造模前30分钟给予Wistar 大鼠氢化可的松4mgkg显示良好的治疗效果，提示糖皮质激素缓解 胰腺炎 过程中的炎症损伤具有剂量和时间依赖性。糖皮质激素的作用机理 主要有四个方面：抑制炎症介质的产生如抑制花生四烯酸代谢产 物、细胞因子IL-1、IL-6、TNF-a的生成。显著减弱机体对细菌内 毒素刺激的反应性，提高耐受性。改善胰腺微循环障碍，保护胰 腺腺泡。通过激活超氧化物歧化酶和抑制黄嘌呤氧化酶清除氧自 由基。皮质激素对于并发有严重肺损伤、肾功能衰竭、严重DIC的重 症胰腺炎患者有降低胰腺损伤程度和死亡率的作用。Paszt A57等 实验证实使用糖皮质激素地塞米松(DEX)和氢化可的松(HYD)治疗早 期胰腺炎大鼠。发现大鼠存活率上升，肝、肺组织中ATP水平显著升 高，血淀粉酶活性、IL-6细胞因子水平以及胰重体重比率均明显 下降，MPO水平降低。 3 生长抑素与生长激素的免疫调节治疗： 31生长抑素：关于生长抑素治疗胰腺炎的机制过去一直认为主要 与生长抑素抑制胰酶活性有关。然而，近年来的研究认为生长抑素 对胰腺炎的致炎-抗炎失衡具有调节作用。陈晓理58-61等进行的 动物实验发现生长抑素不仅能降低TNF-a、IL-1等致炎细胞因子的水 平而且同时还能降低IL-10、TGF-等抗炎细胞因子的水平。他们总 结认为生长抑素有以下几方面的作用：生长抑素对多种免疫细胞包 括淋巴细胞、单核细胞等具有以抑制为主的作用；其次，生长抑素 可以参加糖皮质激素对淋巴细胞的免疫抑制作用，抑制淋巴细胞参 与的炎症与抗炎症反应过程。 32生长激素：生长激素具有促进蛋白质合成，刺激肠道上皮生长， 提高免疫能力的作用。对于胰腺炎而言，生长激素可以减轻胰腺组 织和肠粘膜炎症细胞的浸润程度，阻止肠道菌群移位，降低血清淀 粉酶、脂肪酶活性【62】。生长抑素和生长激素这一对作用相互拮 抗的药物在胰腺炎治疗中应注意时机的选择。目前，较一致的意见 是在胰腺炎早期免疫过激状态时使用生长抑素抑制致炎细胞因子的 过量产生而在后期免疫耗竭状态时选择性使用生长激素以防过度免 疫抑制引起的继发性感染。 4 常规免疫抑制剂的免疫调整治疗： 5-氟尿嘧啶(5-FU)、氨甲蝶呤(MTX)、环磷酰胺(CTX)等常规抗肿瘤 药物被认为具有免疫抑制作用。5-FU能全面抑制DNA和RNA合成，从 而减少蛋白质合成，减少了蛋白酶类对组织的消化作用；MTX是一种 叶酸类似物，能抑制二氢叶酸还原酶及甲酰基转移酶，耗竭 DNA、RNA的合成原料，在敏感细胞中诱导细胞凋亡，抑制炎性细胞 因子产生而CTX则主要是通过肝脏细胞色素酶P450水解成醛磷酰胺再 转运到组织中形成磷酰胺氮芥而发挥作用。除此以外，这几种免疫 抑制剂在炎症治疗中能够同时抑制促炎细胞因子和抗炎细胞因子， 使炎症反应维持在一个较低的水平。冯新富【63-65】等报道使用5- Fu治疗胰腺炎大鼠在第2、6时段促炎细胞因子TNF-a、IL一1、IL-6 水平明显下降，与胰腺炎组比较有显著性差异(pO，05)，而抗炎细 胞因子IL-10、TGF一水平在第6小时、第24小时也较胰腺炎组明显 降低(p005)。相似的结果也出现在吴浩【66-69】等使用氨甲蝶 呤治疗胰腺炎大鼠的报道中。另外，免疫抑制剂的用量显著小于抗 癌用量且作用时间短，不会对机体造成明显的副作用。因此，在胰 腺炎早期免疫过激为主的免疫异常中配合抗生素的使用短期应用免 疫抑制剂可能是一种合理、有效的方法。 5 血液滤过治疗： 血液滤过治疗是减轻炎症反应继发脏器损伤的有效手段。早期仅用 于治疗急性胰腺炎时的高胰酶血症和肝、肾功衰竭病人。既往血液 纯化(bloodpurification，BP)都是间断进行的，现在经过改进可以 持续进行(24小时天或7天周)，这一改进包括持续肾脏置换治疗 (continuous renal replacement therapy，CRRT)和持续血液纯化 治疗(continuous blood purification，CBP)。而持续血液纯化疗 法又包括持续血液滤过(continuous hemofillration，CIF)、持续 血液滤析(continuous hemodiafiltration，CHDF)、血液吸附 (hemoadsorption，HA)和持续血浆置换(continuous plasma exchange，CPE)等方法。其中CHDF对于治疗急性胰腺炎等引起的全 身炎症反应及后期的多器官功能衰竭是最好的。它的治疗机理有： 不仅清除血液中过高的炎性细胞因子TNF、IL-l、IL-6等还清除分 子 量在30000到40000道尔顿的蛋白质分子如粒细胞释放的蛋白酶类以 减轻炎症反应，同时保留少量炎症介质以维持患者的免疫低水平， 防止过分免疫抑制引起感染1701 o利用多粘菌素B制成的灌流柱 (polymyxinBimmobilized endotoxin adsorption column，PMX) 特异性结合细菌内毒素，改善机体血流动力学和代谢参数。提高 组织氧合能力，同时提升D02、VOz，改善微循环和实质细胞对氧的 摄取及利用。与全肠外营养(total parenteral nutrition，TPN) 同用极大提升患者的能量摄入能量消耗的比值，促进组织愈合。 Yekebas EF【71】等对重症胰腺炎猪进行不同类型持续静脉静脉 血液滤过(continuous venovenous hemofiltrition，CVVH)以后 发现，高容量CVVH对改善猪的免疫紊乱和延长生存时间更有效。持 续血液透析还可以改善组织氧的利用度，降低急性胰腺炎继发肺损 伤并发ARDS时的肺水肿发生。 6 肠道营养支持： 急性胰腺炎特别是重症胰腺炎都有不同程度的代谢改变和内环境紊 乱，表现为全身性的高代谢反应。蛋白质分解代谢增加，尿素生成 增加，血糖升高。若长时间不加以纠正必然会导致患者营养不良， 严重影响愈后。另一方面，肠道在炎症打击下局部免疫机能受损， 肠屏障破坏，肠道菌群移位，加重胰腺炎的“二次打击”。因此积 极营养支持治疗是胰腺炎治疗中的关键环节。临床上常采用以硫酸 多粘菌素E、两性霉素B、和诺氟沙星为主的肠道去污方案；同时， 尽早施行全肠内营养(total enteral nutrition，TEN)补充精氨酸、 谷氨酰胺和w-3脂肪酸等免疫营养物调节肠道免疫机能，降低细菌移 位的发生72。 综上所述，急性胰腺炎病程当中有早期的免疫过激和后期的免 疫衰竭两种不同又相互联系的病理生理状态。针对胰腺炎并发SIRS 时的免疫异常发展起来了多种免疫调整治疗措施。虽然每一种措施 都在基础或临床实验中表现出一定的疗效，但是由于胰腺炎本身发 病机制的复杂性以及各种致炎介质之间的网络联系使得任何单一的、 针对某一类或几类炎症因子治疗方法的效果受到局限，或者即使有 效但也未能改变胰腺炎特别是重症胰腺炎的预后。因此，在胰腺炎 病程的不同时期主动采取不同的、综合的免疫干预方法可能对控制 胰腺炎病情、缓解炎症症状、改善胰腺炎的预后起到积极作用。 37Beamer U，Carroll SF,Eisenberg D，et a1The three-dimensional structure of human bactericidepermeability-increasing protein： implications for understanding proteinlipopolysaechafide interactions，Bioehem Pharmac011999；5：225229 38Arditi M，Zhou Jin，Huang SH，et a1Bactericidepermeability- increasingprotein protects vascular endothelial cells from lipopolysaccharideinduced activation and injuryInfect Irflrflun，1994；62：39303936 39李永旺，张德明，麻莉，等，脂多糖结合蛋白的分离、纯化及其多抗 的制备细胞与分子免疫学杂志，2002；18(6)：621 40张德明，邓青南，李永旺，等，脂多糖结合蛋白多抗对内毒素急性肺 损伤大鼠肺泡巨噬细胞炎症因子的影响广东医学，2004；25(4)：375376 41Suenaert PBulteel v，Lernmens L，et a1Antitumor necrosis factor treatment restores the gut barrier in Crohns diseaseAm J Gastroenterology,2002；97(8)：2000-2004 42Hrimarm D，Forster A，N01l G et a1Antitumor necrosis factor- a treatment improves endothelial function 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