抗栓对脑出血血肿扩大和再出血的影响

抗栓对脑出血血肿扩大和再出血的影响 点击率： 332 来源：本站原创 作者：高旭光更新时间：2011-8-18 11:28:46 北京大学人民医院神经内科（100044） 高旭光 临床上大家对缺血性卒中（IS）患者抗栓治疗的应用已经比较熟悉和规范，但是对出血性卒中患 者如何应用抗栓治疗，大家尚有很多疑问，如脑出血（ICH）患者应用抗栓或抗凝药物是否引发进一步 出血？是否能促进血肿扩大？既往 ICH 并具有高血栓风险的患者应用抗栓药物是否能预防 IS？等等一 系列问题，下面我们从一些临床病例和相关研究，来探讨一下 ICH 患者应用抗栓治疗的情况。 自发性脑出血 自发性脑出血（sICH）不包括因手术和外伤导致的 ICH，占全部卒中的 1020 ，急性期病死 率约为 3040。大脑半球出血约占 80%，脑干和小脑出血约占 20。我国 sICH 的原因多见于高 血压（约占 75），在欧美等国家，除高血压外，脑淀粉样血管病引起的 sICH 也非常常见；此外，动 脉瘤、动静脉畸形、应用抗凝或抗血小板药物、降纤、溶栓，凝血障碍、烟雾病、脑肿瘤、药物滥用 （安非他明、可卡因等违禁药物）等也可能会导致 sICH。 ICH 患者复发比较常见。基底节出血存活者，ICH 复发率每年约 2.1，高血压性 ICH 患者，适当 控制血压能降低其出血复发；脑淀粉样血管病所致的 ICH，缺乏任何的治疗手段。2002 年 NEJM 上发 表的一项老年人脑叶出血存活者调查，结果显示，1 年 ICH 复发率占 13.6，2 年 ICH 复发率占 20.7，3 年 ICH 复发率占 36.3。 增加脑出血风险及预后不良的因素 血肿扩大和再出血在 ICH 患者非常常见，而这直接关系到患者的临床预后。因此预防血肿扩大和 再出血，并进一步预防 IS 的发生，对患者的生活质量至关重要。对一些增加出血风险的因素，可以适 当采取措施，减少或避免出血的发生，常见增加出血风险的因素有：高血压、脑血管病史、胃肠道出 血和抗凝药物相关性出血史、使用阿司匹林或非甾体抗炎药、抗凝药物、高龄、自身凝血因子突变 （、vW 因子）等。 临床上，主要根据出血大小、GCS 评分、脑室内是否有血、脑室内积血量等因素来预测 ICH 患者 的预后。对于 ICH 在 24 小时内的患者，如果同时存在出血量超过 40mL、 格拉斯哥昏迷量表（GCS） 评分 7 分以下、血糖高于 8mmol/L、中线（松果体）移位5mm 这 4 个条件，应考虑积极外科手术或 微创血肿碎吸手术治疗。预后不良的因素主要包括高龄、脑积水、深部 ICH、入院时血压高和需要机械 通气者。 血肿扩大一般发生于 ICH 后 24 小时内，是预后不良的一个重要征象。增强 CT 显示，由于造影剂 渗漏或点状征是血肿扩大的早期表现（如图 1）。 图 1 上图为点状征（箭头标记处），下图为照影剂渗漏，两者都可预示血肿扩大 抗栓治疗对脑出血后血肿扩大及预后的影响 抗栓（抗血小板药）是预防缺血性心脑血管疾病的一类重要药物。但抗血小板药物使用力度越大， 所带来的出血风险越高。下面是几种抗血小板药物单独或联合使用所导致的各种出血发生率：单用阿 司匹林（325mg/d ）出血率为 4.8%，氯吡格雷为 2.9%，aggrenox （ 25mg 阿司匹林与双嘧达莫 100mg 制成的缓蚀剂）为 3.6%，阿司匹林联合氯吡格雷时出血率可达 10.1%。单药治疗引起脑部大出血的比 例如下：阿司匹林为 1%，氯吡格雷为 0.85%，aggrenox 为 0.93%，阿司匹林加氯吡格雷为 1.7%，抗凝 药为 2.5%。 那么，抗血小板或抗凝药物是否真能引起血肿增大？1998 年发表在 JAMA 杂志上的一篇 meta 分 析，共纳入 16 项试验 55462 例患者，其中 108 例为出血性卒中，阿司匹林平均剂量为 273mg/d，平均 服用 37 个月。结果显示，阿司匹林使心肌梗死和 IS 的绝对风险（ AR）降低，每万人心肌梗死减少 137 例、IS 减少 39 例，出血性卒中 AR 增加，每万人出血事件增加 12 例。总的来说，大多数人群服 用阿司匹林后，降低心梗和 IS 的心血管获益远远大于出血性卒中的风险。 2006 年stroke 杂志上发表的一项芬兰研究表明，初发性 ICH 前规律使用阿司匹林是死亡的独 立预测因子。研究分析了 208 例初发性 ICH 患者，3 个月死亡率达 32.7%，阿司匹林组、华法林组和 非阿司匹林/华法林组的死亡率分别是 43.2%、73.1% 和 21.7%（三组累积存活率见图 2）。多变量分析 后，发现 3 个月内死亡的预测因子是：ICH 前规律服用阿司匹林（RR=2.5）、ICH 前应用华法林 （RR=3.2）、ICH 评分2 分（RR=13.8）以及糖尿病（RR= 2.1），其中阿司匹林平均用量是 250mg/d。 只有 104 例患者进行了二次 CT 检查，发现血肿扩大病例 11 例（11/104, 11%）：其中阿司匹林组 4 / 21（19% ），华法林组 1 / 5（ 20%），非阿司匹林/华法林组 6 / 78（8%），由于样本量太少，无统 计学意义，但提示 ICH 前规律使用阿司匹林与血肿扩大明显相关。 图 2 未用药组（上线）、阿司匹林组（中线）和华法林组（下线）累积生存曲线 在所有研究抗栓药物对 ICH 血肿增大影响的报道中，只有 2008 年日本发表的一项研究得出相反结论。 该研究中 253 例 ICH 患者中，使用阿司匹林 17 例，华法林 5 例，西洛他唑（培达）1 例，发生血肿扩大 的共计 39 例（15.4%），预后不良患者（ mRS 56 分）64 例（25.2% ），预后良好患者（mRS 0，14 分） 189 例（74.8%）。总结影响 ICH 不良预后的因素主要与年龄和血肿大小有关，年龄 75 岁，存在大血肿， 则预示预后不良；在调整年龄和性别后，ICH 预后与大血肿有关，与抗血小板药物治疗无关。 脑出血患者如何应用抗栓药物 抗血小板药物的应用 2004 年我国 12 家医院共同开展一项为期 18 个月的临床研究（阿司匹林与西洛他唑双盲双模拟对照） ，在所有入组的 IS 患者中，阿司匹林组 5 例发生症状性 ICH，2 例无症状性 ICH。入组时磁共振梯度回波 序列显示脑微出血灶占 24%，对 ICH 发生的预测有一定参考价值，应用抗栓药物的实际出血率不到 2%。 是否用抗血小板药物，取决于风险评估。应用抗血小板药物的前提是控制好血压，血压不达标增加 ICH 的风险；如果 IS 风险大，可考虑使用抗血小板药物；如果出血性卒中风险大，则应慎重。 针对陈旧性 ICH，如何应用抗血小板药物进行治疗？原则上对年龄大的脑叶出血患者，慎重使用抗血 小板药物，尽量少用；对基底节出血，不应当轻易、长期使用，在控制好血压的基础上可酌情使用抗血小 板药物。 国内小样本资料对既往 ICH 的 IS 患者使用抗血小板药物二级预防的调查显示，在 268 例患者中，使 用抗血小板药物不仅没有增加 ICH 再发（OR 1.149，p=0.808），而且降低 IS 复发风险（OR 0.410）；服 药组 ICH 再发平均间隔时间为 39 个月，未服药组为 45 个月（p=0.262 ）；血压控制不佳和脑叶出血是 ICH 再发的危险因素。 中国全科医学2011 年报道 ICH 后遗症应用阿司匹林预防 IS 事件，共计 109 例 ICH 后遗症患者， 阿司匹林组 52（49）例，对照组 57（50）例，累计观察 6 年。结果表明，阿司匹林组 IS 事件 14.28%（7 / 49），对照组 IS 事件 44%（22/50 ）（p0.01）；阿司匹林组 ICH 发生率为 2.04%（1 / 49），对照组 ICH 发生率为 4%（2 / 50）（ p 0.05）。表明既往 ICH 患者使用抗血小板药物可进一步预防 IS 的发生， 而且不增加 ICH 的风险。 一些来自基层医院的医生经过长期临床实践，总结了这样的经验：对于少数 ICH 血肿吸收不良的患 者，发病 1 周后静脉点滴复发丹参注射液，并没有发生血肿扩大或再出血现象，有必要对此现象深入探讨。 房颤患者抗凝药物应用的借鉴 根据房颤患者抗凝治疗的相关研究，可发现：对脑叶出血而言，不抗凝治疗始终好于抗凝治疗；对于 基底节出血而言，当 IS 事件每年超过 7时，抗凝治疗才能获益，但获益幅度很小（图 3）。 图 3 小结 总结脑叶和基底节出血的临床治疗原则是：对脑叶出血，即使有明显的心源性栓塞者，不主张积极抗 凝、抗血小板治疗；基底节出血者，如果 IS 的风险高，可以适当选择口服抗栓药，前提是控制好血压。 探索新型抗血小板药物 目前，尽管抗血小板药物