镇静催眠药分类ppt课件

镇静催眠药分类 p睡眠障碍（主要是失眠）的治疗药物， p主要包括巴比妥类 (Barbiturates)、 苯二氮 卓类 (Benzodiazepines)、 卤代镇静催眠药 (Halogenated Sedative-Hypnotics)、 杂环类 镇静催眠药 (Heterocyclic Sedative- Hypnotics)、 抗组胺药 (Antihistamines)和其 他镇静催眠药。 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-Hypnotics) Date 1上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 镇静催眠药的发展历程 p 19世纪 20年代，乙醚和氯仿被用于催眠。 p 1869年，第一个卤代镇静催眠药水合氯醛（ chloral hydrate） 被用于临床。 p 20世纪初，拜耳公司上市了第一个巴比妥类 镇静催眠药 5,5-二乙基巴比妥酸。 p 1954年，诺华公司上市了第一个杂环类镇静 催眠药格鲁米特（ glutethimide）。 Date 2上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 镇静催眠药的发展历程 p 罗氏公司分别于 1960年和 1963年上市了氯氮卓 (chlordiazepoxide,利眠宁 )和地西泮 (diazepam,安 定 )两个具有里程碑意义的苯二氮卓类药。此 后 30多年间，总共成功开发了 30多个苯二氮卓类 抗焦虑药、镇静催眠药或抗癫痫药。 p 1987年，非苯二氮卓类催眠药佐匹克隆上市， 此后新一代杂环类镇静催眠药逐渐发展成为主流 品种，得到日益广泛使用。 Date 3上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 镇静催眠药的作用机制 p -氨基丁酸（ GABA） 是中枢神经系统中的主要抑 制性神经递质。 p 迄今发现了 3个 GABA受体亚型： GABAA、 GABAB和 GABAC。 p GABAA受体属于配体门控离子通道（ ligand- gated ion channel），由 5个亚单位围绕受体中心的 氯离子通道而组成。 GABA通过与 GABAA受体结合 而开启氯离子通道，引起氯离子内流，导致超极化 而钝化神经元，产生中枢抑制作用。 Date 4上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 镇静催眠药的作用机制 p GABAA受体除包含内源性神经递质 GABA结合部 位之外，尚有苯二氮卓结合部位，即所谓的苯二氮 卓受体或称 受体，因此又被称为 GABAA/苯二氮卓 受体复合物（ GABAA/Benzodiazepine Receptor Complex）。 p 苯二氮卓受体配体是 GABA功能的异位 (allosteric) 调节剂，如无 GABA存在它们无法发挥作用。 Date 5上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 镇静催眠药的作用机制 p 分子克隆研究发现了 5类组成 GABAA受体的亚单 位，分别为 1-6、 1-3、 1-3、 1和 1-2。 p 亚单位决定着 GABAA受体的药理特征。含有 1 、 2、 3和 5亚单位的 GABAA受体亚型对苯二氮卓 敏感，并且在大脑中占据主导地位。其中包含 1亚 单位的被称为 I型苯二氮卓受体（ BZ1或 1受体 ）， 包含 2、 3或 5亚单位的被称为 II型苯二氮卓受体（ BZ2或 2受体） 。 Date 6上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 镇静催眠药的作用机制 p 1受体介导镇静作用， 2受体则介导记忆和 认知功能。 p 有些文献中，为区分所含 亚单位的不同，将 包含 1、 2、 3或 5亚单位的 GABAA受体分别 称为 1、 2、 3和 5受体。 p 包含 4或 6亚单位的 GABAA受体亚型对苯二 氮卓不敏感。 Date 7上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 镇静催眠药的代表品种 p 巴比妥类目前已经极少用作镇静催眠药，少数 注射给药品种（如硫喷妥钠等）被用于麻醉。 p 卤代镇静催眠药（如水合氯醛等）、第一代杂 环类镇静催眠药（如格鲁米特等）和抗组胺药（ 全部为 H1受体拮抗剂，如苯海拉明等）也已经不 再作为重要的镇静催眠药使用。 p 以下介绍临床上重要的苯二氮卓类和新一代杂 环类镇静催眠药。 Date 8上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 苯二氮卓类 （ Benzodiazepines） p西泮类 长效：地西泮 (安定 ) ,氟西泮 ,硝西泮 ,氯硝 西泮； 中短效：奥沙西泮 ,劳拉西泮 ,替马西泮。 p唑仑类 艾司唑仑、三唑仑和咪达唑仑等。 Date 9上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 p 治疗失眠症时，对于入睡困难者宜用血药 浓度峰值出现较早的药物，如艾司唑仑、替 马西泮和三唑仑；对于睡眠浅而频繁醒转者 则以血药浓度峰值出现较迟的药物，如氟西 泮和硝西泮为宜。 p 阿普唑仑、地西泮、奥沙西泮和劳拉西泮 主要用于治疗癫痫小发作。 Date 10上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 唑仑类苯二氮卓 药物 艾司唑仑（ estazolam） 国内使用非常广泛的镇静催眠药，商品名：舒乐安定 。 血峰时间为 1-2h， 半衰期为 2h。 剂型： 1mg和 2mg片剂。 结构和作用类似的同类药物尚有阿普唑仑和三唑仑。 Date 11上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 米达唑仑 （ midazolam） p1， 2位并合咪唑环。 p本品作用强度与安定相 似，但起效快，作用短， 可用作超短效安眠药。 p由于碱性较强， 其盐可 形成稳定水溶液，制成注 射剂可用于抗惊厥，诱导 麻醉和麻醉前给药。 Date 12上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 苯二氮卓类的评价 p 作为镇静催眠药，苯二氮卓类短期治疗失眠非常有 效，且起效迅速，总体上安全性和耐受性良好。 p 苯二氮卓类最主要的不足之处在于：长期使用后可 能产生依赖性（ dependency）， 导致药物滥用（ abuse）， 停药易导致撤药反应 (withdrawl reactions) 和反弹性失眠 (rebound insomnia)。 Date 13上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 苯二氮卓类的评价 p 其他缺陷：产生影响翌日表现的残留效应（ residual effect） 或宿醉效应（ hangover effect）， 对精神运动（ psychomotor） 和记忆功能的损害， 以及非自然睡眠和呼吸抑制作用。 p 此外，苯二氮卓类的催眠作用在用药数周后就可 能减弱甚至消失，产生耐药性，迫使患者增加剂量 ，增加产生依赖性和撤药反应的危险性。 Date 14上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 杂环类 （ Heterocyclic Sedative-Hypnotics） p鉴于苯二氮卓类的不足，研制了药效更 有特异性并且安全性更高的新一代非苯二 氮卓结构的杂环类镇静催眠药。 p其中佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆和艾 佐匹克隆已上市，印第普隆即将上市。 Date 15上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 p 佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆具有与苯二氮卓类 相当的镇静催眠作用，但它们选择性作用于 1受体 ，避免了苯二氮卓类对于认知、运动和记忆等功能 的损害。 p 它们共同的药动学特点是消除半衰期短，催眠作 用持续时间有限。因此，残留效应弱，对翌日状态 的负面影响小。 新一代 镇静催眠药的特点镇静催眠药的特点 Date 16上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 佐匹克隆 （ zopiclone） Zimovane 佐匹克隆于 1987年在丹麦、芬兰和法国率先上市。其剂 型为片剂和胶囊剂，有 3.75mg和 7.5mg两种剂量规格。 Date 17上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 药效学 &药动学 p 环吡咯酮 (cyclopyrrolone)是最早发现的对苯二氮 卓受体具有高亲合力的非苯二氮卓化学结构类型之 一。本品是该类化合物中的首个上市品种。 p 本品是 GABAA/苯二氮卓受体复合物的激动剂，与 苯二氮卓类具有同样的受体结合部位，但所引发的 受体功能存在某些差异。 p 本品的主要代谢产物为 N-氧化物和 N-去甲基物， 前者活性低于本品，后者无活性。本品的消除半衰 期约为 5h， 与短效苯二氮卓相近。 Date 18上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 临床研究 p 佐匹克隆具有与苯二氮卓类以及非苯二氮卓类 催眠药唑吡坦相当或更好的催眠疗效。 p 本品耐受性良好，对翌日精神运动和记忆功能 无显著影响，在无药物滥用史患者中产生依赖性 的危险性也较低。 p 苦回味（ bitter aftertaste） 是最常见的不良反 应，发生率为 3.6%。 p 多项临床试验 (最长 17周 )，未见耐药性产生。 Date 19上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 酒石酸唑吡坦 （ zolpidem tartrate） Wyeth-Ambiem， Synthelabo-Stilnox 唑吡坦于 1988年在法国率先上市， 1993年在美国上市 ，用于失眠的短期治疗。临床上用其半酒石酸盐。剂 型为薄膜衣片，有 5mg和 10mg两种剂量规格。 Date 20上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 p唑吡坦属于咪唑并吡啶 (imidazopyridine) 化学结构类型。 p本品选择性地结合 1受体，反映在动物试 验中 ,本品的肌松和抗癫痫作用弱。 p在为期 35天的对照临床试验中，本品可缩 短睡眠潜伏期和延长睡眠持续时间，并可维 持深度（ 3和 4级）睡眠。 Date 21上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 药动学 p唑吡坦半酒石酸盐 5mg和 10mg片剂单 剂量给药后，可从胃肠道快速吸收，达 峰时间（ Tmax） 均为 1.6h； 消除半衰期 （ t1/2） 短暂， 5mg和 10mg组分别为 2.6h 和 2.5h。 p唑吡坦的代谢产物无活性，主要通过肾 脏排泄。 Date 22上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 扎来普隆 （ zaleplon） Wyeth公司 -Sonata 本品于 1999年 7月 在丹麦和瑞典率先上市 ，同年在美国上市。本 品的适应症为失眠的短 期治疗，剂型为胶囊剂 ，有 5mg和 10mg两种 剂量规格。 Date 23上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 药效学 p本品是吡唑并嘧啶（ pyrazolopyrimidine） 类化合物，是大脑 1受体的选择性激动剂 。 p动物试验脑电图显示，本品可以大幅增加 频率波的能量，而不影响 和 频率波，提 示本品可诱导类似于生理性的慢波睡眠 。 Date 24上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 药动学 p扎来普隆不但吸收迅速（ Tmax约为 1h）， 而且消除迅速（ t1/2约为 1h）， 一日一次给药 无蓄积，在治疗剂量范围内具有线性药动学 。 p口服后，本品在肝脏经历广泛的首过代谢 （ first-pass metabolism）， 绝对生物利用度 仅 30.6%。 p它主要被醛氧化酶，其次是细胞色素 P450 酶系 3A4所代谢。所有代谢产物均无活性。 Date 25上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 临床试验 即使服用扎来普隆推荐剂量 10mg后 1h 起床，也不会产生显著的损害精神运动 和认知功能的残留效应，这归功于本品 独特的药动学（超短的消除半衰期）和 药效学 （对 GABAA受体亚型的选择性和 低亲合力）性质组合。 Date 26上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 艾佐匹克隆 （ eszopiclone） 艾佐匹克隆是消旋的佐 匹克隆中的 S构型光学 异构体。于 2005年 4月 在美国率先上市，适应 症为失眠，剂型为片剂 ，有 1mg、 2mg和 3mg 三种规格。 Date 27上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 手性转化 p 研究表明，佐匹克隆的催眠作用主要来自于艾 佐匹克隆。艾佐匹克隆对 GABAA受体的亲合力 比它的对映异构体 (R)-佐匹克隆高 50倍（ Ki值分 别为 21和 1130nM）。 p 血浆中佐匹克隆两个光学异构体的药动学具有 明显差异。健康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐匹 克隆的峰血药浓度（ Cmax） 和消除半衰期（ t1/2 ） 均是 (R)-佐匹克隆的 2倍。 Date 28上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 p 口服后被迅速吸收，消除半衰期约为 5h， 这些 药动学特性有利于快速诱导睡眠和维持夜间睡眠 ，并且避免翌日残留效应。 p 口服 2.5mg后的各项药动学参数 Cmax、 达峰时 间 (Tmax)、 药时曲线下面积 (AUC)和 t1/2均与口服 佐匹克隆 5mg相当。 p 一项为期 12个月的临床研究中，缓解一系列失 眠症状，未见疗效下降和耐药性出现。 p 耐受性良好，主要不良反应为味觉异常。 Date 29上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 印第普隆（ indiplon） 印第普隆是一种新型镇静催眠药，与扎来普隆同属 吡唑并嘧啶类化合物，目前处于治疗失眠症的注册 前阶段。 Date 30上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 药效学和药动学 p 本品是苯二氮卓受体 1亚型的选择性强效激动剂 ，可异位增强 1受体介导的抑制作用。 p 口服给药后，本品（ ED50 = 2.7 mg/kg） 可在低于 唑吡坦（ ED50 = 24.6 mg/kg） 和扎来普隆（ ED50 =6.1 mg/kg） 的剂量抑制小鼠的运动活性，该镇静 作用可被特异性的苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼（ flumazenil） 逆转。 p 本品的药动学特点是达峰时间短，半衰期短，以 及容易透过血脑屏障。 Date 31上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 新型镇静催眠药的研究进展 p 褪黑激素 (Melatonin)是松果体生物合成和分泌的内 源性激素，主要生理作用是调节人体的昼夜节律。 p 褪黑激素受体有 MT1、 MT2和 MT3三种亚型。 MT1 受体主要分布于大脑，被认为是介导褪黑激素调控昼 夜节律的主要亚型。 p 按药物的标准，褪黑激素存在以下缺陷：半衰期短 (仅 10-20min)， 口服生物利用度低和选择性差。 p 目前该领域的研究方向是寻找比褪黑激素半衰期长 和作用更强的选择性 MT1激动剂。 Date 32上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 ramelteon (TAK-375) ramelteon是日本武田公司发现的是日本武田公司发现的 MT1受体激动剂受体激动剂 ,正正 在进行治疗失眠和昼夜节律障碍的在进行治疗失眠和昼夜节律障碍的 III期临床试验。期临床试验。 Date 33上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 25 26 2827 首先合成了褪黑激素的生物电子等排体 27。 SAR表明 ， 2,3-二氢茚 6位甲氧基中氧原子孤对电子的取向对于 与受体的结合非常重要，于是合成了一系列 6位氧原子 构象限制的三环 2,3-二氢茚类似物，发现茚并 5,4-b呋 喃类化合物是其中作用最强的选择性 MT1受体激动剂 ，并具有出色的代谢稳定性，从中优化得到 26。 Date 34上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 构效关系研究 p ramelteon是 S构型的单一对映异构体，对 MT1 的亲合力比 R构型的对映异构体强 500多倍，提 示控制丙酰胺侧链空间位置的重要性。 p ramelteon对 MT1具有极高亲合力（ Ki为 13.8pM）， 而对田鼠 MT3亲合力很低（ Ki为 2.6M）， 选择性达 19万倍；褪黑激素的选择性 为 335倍。 Date 35上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 焦虑障碍 5种主要类型 p 广泛性焦虑症 (general anxiety disorder， GAD) p 强迫症 (obsessive-compulsive disorder， OCD) p 惊恐症 (panic disorder， PD) p 社会焦虑症 (social anxiety disorder， SAD或称 social phobia) p 创伤后压力综合征 (posttraumatic stress disorder ， PTSD) 抗焦虑药抗焦虑药 (Anxiolytics) Date 36上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 抗焦虑药的发展历程 p 20世纪 60年代，单胺氧化酶抑制剂异烟肼和苯乙 肼被用于治疗抑郁障碍。苯乙肼对 SAD有特效，对 其他药物无效的 OCD、 PD和 PTSD也有效。 p 三环类抗抑郁药对各种焦虑障碍有效，其中氯米 帕明 对 PD和 OCD有显著疗效，丙米嗪对 GAD疗效 与苯二氮卓类相当，并可缓解 PTSD的某些症状。 p 缺陷：起效缓慢，不良反应严重，现在已少用。 Date 37上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 抗焦虑药的发展历程 p 随着 20世纪 60年代氯氮卓和地西泮的先后上市 ，苯二氮卓类药物成为此后三四十年间抗焦虑药的 主流。 p 1986年， 5-羟色胺能抗焦虑药丁螺环酮上市。 p 1988年，第一个选择性 SSRIs氟西汀上市。确切 的抗抑郁抗焦虑疗效和更高的安全性使得 SSRIs在 焦虑障碍治疗领域取得日益重要的地位。 Date 38上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 苯二氮卓类抗焦虑药 （ Benzodiazepines） p 由于非选择性地作用于 GABAA受体亚型，苯二氮 卓类除抗焦虑作用外，尚具有不同程度的镇静、催 眠、肌松和抗癫痫等多种药理活性。其中镇静和肌 松作用有助于增强本类药物的抗焦虑疗效。 p 苯二氮卓类的适应症分类主要取决于它们的药动 学性质：半衰期短的品种通常被用作镇静催眠药， 而半衰期长和 /或具有长半衰期活性代谢产物的品种 则往往被用作抗焦虑药。 Date 39上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 主要的苯二氮卓类抗焦虑药 氯氮卓 (chlordiazepoxide)、 地西泮 (diazepam)、 氯卓酸钾 (potassium clorazepate)、 劳拉西 泮 (lorazepam)、 阿普唑仑 (alprazolam)、 奥沙西泮 (oxazepam)、 溴西泮 (bromazepam) 和氯硝西泮 (clonazepam)等。 Date 40上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 p 苯二氮卓类抗焦虑药在临床上被广泛用于治疗 GAD， 具有有效率高和起效迅速的特点。相比需 要数周方能见效的 MAOIs、 TCAs和 SSRIs， 这是 一个显著的优势。 p 尚对其他焦虑障碍有效。阿普唑仑和氯硝西泮 被批准用于 PD的治疗。氯硝西泮治疗 SAD有效。 苯二氮卓类对 OCD和 PTSD的疗效有限。 p 苯二氮卓类虽然抗焦虑疗效确切，但其固有的 安全性方面的缺陷，尤其是长期使用后产生依赖 性和撤药反应的隐患，使得现在倾向于将苯二氮 卓类主要用于焦虑障碍的短期治疗。 Date 41上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 5-羟色胺能抗焦虑药 （ Serotonergic Anxiolytics） p 迄今共有丁螺环酮（ buspirone） 和坦度螺酮（ tandospirone） 两个 5-羟色胺能抗焦虑药上市。 p 它们的化学结构类型均为芳基哌嗪类（ arylpiperazines）。 其分子结构可分为 3部分：芳基哌嗪 部分，酰亚胺侧链，和连接部分 （ linker）。 p 很多这类化合物除具有所需的 5-HT1A亲合力之外，还 对 D2和肾上腺素能 1受体具有显著活性。因此，研究方 向是提高对 5-HT1A受体的选择性，从而发现焦虑选择性 的（ anxioselective） 抗焦虑新品种。 Date 42上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 丁螺环酮 (buspirone) 本品于 1986年底在美国和英国率先上市，剂型为片剂， 共有 4种剂量规格，分别含盐酸丁螺环酮 5 mg、 10 mg、 15 mg和 30 mg。 其适应症为广泛性焦虑症。 Date 43上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 丁螺环酮的发现 本品最初是作为非吩噻嗪类抗精神病药开发的，通过对 上述先导化合物进行结构优化而发现。 研究表明，本品缺乏抗精神病疗效，但具有出色的抗焦 虑活性，并且镇静作用和 受体阻断作用显著低于氯丙 嗪。 Date 44上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 药效学 p 丁螺环酮是第一个非苯二氮卓类抗焦虑药。 p 研究表明，本品具有与地西泮相当的临床抗 焦虑疗效，但没有苯二氮卓类的不良反应（如 镇静、肌松、乙醇增效和滥用危险）。 p 本品对 5-HT1A受体具有高亲合力（ IC50为 31nM）， 通过部分激动 5-HA1A受体而发挥抗焦 虑药效。 p 本品对大脑 D2受体也有中等活性（ IC50为 250nM）， 但对苯二氮卓受体无显著亲合力， 也不影响 GABA结合 。 Date 45上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 药动学 p 丁螺环酮口服吸收完全，但彻底的首过代谢使其 绝对生物利用度仅为 4。 p 研究表明，本品的主要代谢产物之一 6-羟基丁螺 环酮对 5-HT1A受体的亲合力（ IC50为 57nM） 接近丁 螺环酮，而且口服给药后 6-羟基丁螺环酮的血药浓 度高出丁螺环酮 40倍，因此，丁螺环酮的绝大部分 临床疗效由该活性代谢产物引起。 Date 46上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 坦度螺酮 (tandospirone) 本品于 1996年 12月在日本上市， 2004年 2月 在中国上市。临床药用形式为其枸橼酸盐， 剂型为片剂，有 5mg和 10mg两种剂量规格， 适应症为广泛性焦虑症。 Date 47上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 设计思想 pSAR表明，只要保持亲脂性，酰亚胺侧 链可做较大改变。因此，用其他酰亚胺片 断替换丁螺环酮的 8-氮杂螺 4,5癸烷 -7,9- 二酮侧链，以期得到抗焦虑选择性更高的 化合物。 p连接部分以饱和四碳链为最佳，以 2-亚 丁炔基替换导致活性下降，将反式双键引 入四碳链可维持活性，将顺式双键引入则 活性降低。 Date 48上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 坦度螺酮为 5-HT1A受体激动剂 p 动物试验：本品的抗焦虑活性与丁螺环酮相 当，但抗多巴胺活性显著低于后者，即本品的 抗焦虑选择性更高。 p 临床试验：本品与苯二氮卓类具有相同抗焦 虑作用，对抑郁症和焦虑症均显示优异疗效； 对与焦虑有关的明显的躯体症状也显示出良好 的疗效；基本没有困倦、头昏等不良反应，偶 有恶心、呕吐；无药物依赖性；无停药反跳现 象；但起效稍慢，曾经用过苯二氮卓类治疗的 患者疗效稍差。 Date 49上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（ SSRIs ） 迄今已上市的选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂包括 ： 氟西汀（ Fluoxetine）、 帕罗西汀（ Paroxetine）、 舍曲林（ Sertraline）、 西酞普 兰 （ Citalopram）、 艾西酞普兰（ Escitalopram） 和氟伏沙明（ Fluvoxamine）。 Date 50上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂治疗焦虑症 焦 虑 症 适用的 选择 性 SSRIs 广泛性焦 虑 症 帕 罗 西汀、艾西 酞 普 兰 强 迫症 氟伏沙明、帕 罗 西汀、氟西汀、舍曲林、西 酞 普 兰 惊恐症 氟西汀、帕 罗 西汀、舍曲林、西 酞 普 兰 、艾西 酞 普 兰 社会焦 虑 症 帕 罗 西汀、舍曲林、艾西 酞 普 兰 创伤 后 压 力 综 合征 舍曲林、帕 罗 西汀 Date 51上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 p SSRIs安全性高于传统的苯二氮卓类，而且考虑到焦 虑症常与抑郁症并发，而苯二氮卓类抗焦虑药和丁螺环 酮对抑郁症无效，因此，兼治抑郁症和焦虑症的 SSRIs 已经成为一类重要的抗焦虑药，在临床上获得日益广泛 的应用。 p 目前， SSRIs已经是治疗 OCD、 PD、 SAD和 PTSD的 一线药物。帕罗西汀的适应症涵盖全部 5种主要焦虑障碍 。 SSRIs的主要缺陷在于起效缓慢，可通过短期加用苯 二氮卓类加以弥补。 p 此外，抗抑郁药 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重 抑制剂文拉法辛（ venlafaxine） 也已获准用于治疗 GAD 。 Date 52上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 开发中的抗焦虑药 p GABAA/苯二氮卓受体配体 (GABAA/Benzodiazepine receptor ligands) p 5-HT2受体拮抗剂 (5 -HT2 receptor antagonist） p 谷氨酸受体激动剂 (glutamate receptors agonist） Date 53上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 GABAA/苯二氮卓受体配体 p GABAA/苯二氮卓受体复合物仍然是抗 焦虑药研究的重要靶点。 p 研究趋势是强调对受体亚型的选择性和 / 或对受体激动作用的适宜程度，以期发现 既保持苯二氮卓类出色抗焦虑效果，又具 有更高安全性的新型抗焦虑药。 Date 54上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 帕戈克隆（ pagoclone） 治疗广泛性焦虑症和惊恐症的 III期临床 Date 55上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 p 帕戈克隆与佐匹克隆同属环吡咯酮结构。 p 对 GABAA/苯二氮卓受体具有高亲合力 (IC50为 0.4nM)， 表现为部分激动剂，但对各个受体亚型 无选择性。 p 随机双盲安慰剂对照临床试验中，连续 8周每 日口服本品 0.3mg可显著减少惊恐症发作，明显 降低严重焦虑症患者的 Hamilton焦虑量表总分； 本品不良反应与安慰剂无显著差异，预期无具有 临床意义的镇静作用和撤药症状。 Date 56上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院 SL-651498 吡啶并吲哚（ pyridoindole）衍生物 处于治疗广泛性焦虑症和肌肉痉挛的 II期临床试验 Date