支气管哮喘的长期治疗方案

支气管哮喘的长期治疗方案 哮喘各个阶段相应的长期治疗方案，为支气管哮喘的临床治疗提供了重要的参考依据。 不管是在中华医史中，还是在民间流传中，有一句话：“外科不治癣，内科不治喘”。依现在的理解来看， 主要是说慢性阻塞性肺病、支气管哮喘难以治好，这种观点的潜移默化地在影响着我们。在哮喘防治的前 几年，我们常常在一开始就对患者说，哮喘不能根治，只能控制，深深地影响患者的情绪和坚持治疗的信 心。仔细一想，内科好多疾病，如糖尿病、高血压病、冠心病也都一样。但患者从来就不认为这些疾病不 能根治而放弃治疗。坚持治疗和不坚持治疗结果大不一样。坚持治疗就能避免合并症的出现，就能大大提 高生活质量，就能正常工作和生活。因此哮喘患者坚持长期治疗，制定一个长期治疗方案是非常必要 的。 近年来，对于支气管哮喘的研究逐渐深入、广泛，大大提高了其临床诊治水平。在 1995 年，世界卫 生组织制定了全球哮喘防治创议（GINA），并多次修改再版。我国呼吸学会根据我国的情况也制定了哮喘 防治指南，使哮喘的诊治更加规范，对患者的管理与教育也受到重视。因此在大城市、大医院中，以往常 见的重症哮喘、“哮喘持续状态”者大大减少，多数患者门诊治疗就能维持得很好，而绝大多数哮喘患者 仍未得到理想的控制，病情时轻时重，反复急性发作。所以从长计议，制定一个长期治疗方案显得尤为重 要。 哮喘的长期治疗目标 主要有以下 7 点：有效控制急性发作症状并维持最轻的症状，甚至无任何症状；防止哮喘的加重； 尽可能使肺功能维持在接近正常水平；保持正常活动（包括运动）的能力；避免哮喘药物的不良反 应；防止发生不可逆的气流受限；防止哮喘死亡，降低哮喘病死率。 哮喘控制的标准 哮喘治疗的目标是否能够达到，有多少患者可达到，采取什么样的治疗方案，临床如何评价，是大家 最为关注的问题。选择合适的治疗方案，一些患者可达到良好控制。GOAL 研究中所采用的标准如下： （一）良好控制 满足下列 2 项以上标准：症状评分每天1 分，但每周2 天；补救用药沙丁胺醇每周2 天，每 周最大量 4 次（8 喷）；每天晨起 PEF80%预计值。并满足下列标准：未发生因哮喘而夜间憋醒的情况； 无急性发作；未到急诊就诊；未发生治疗相关副作用而需要改变哮喘治疗。 （二）完全控制 满足下列所有标准：无日间症状；未用沙丁胺醇等补救用药；每天晨起 PEF 80% 预计值； 未发生因哮喘而夜间憋醒的情况；无急性发作；未到急诊就诊；未发生治疗相关副作用而需要改 变哮喘治疗。 哮喘长期治疗方案的基础 （一）明确诊断 支气管哮喘是气道的慢性非特异性炎症，主要的炎症细胞有嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T 淋巴细胞、 嗜中性粒细胞、气道上皮细胞等。临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状。常在清晨发作、 加重，多有两肺呼气相哮鸣音，具有气道高反应性和气流受限可逆性。其发作多有诱因：如接触过敏原、 冷空气或化学性刺激、上呼吸道感染、运动等。根据以上临床表现大多数患者都能正确诊断，但对于症状 不典型者或病史不清者，则要注意排除以下疾病（见表 1）。 表 1 其他可能引起气喘的疾病 较常见病 较少见病 急性细支气管炎（感染因素，化学因素） 异物吸入 支气管狭窄 心力衰竭 肺嗜酸粒细胞浸润症 肿块阻塞气道 外压：中央型胸内肿瘤、上腔静脉压迫综合征、胸腺瘤 气道内：原发性肺癌、转移性乳腺癌 类癌综合征 支气管内结节 肺栓塞 囊性纤维化（CF） 全身性血管炎（结节性多动脉炎） （二）寻找过敏原，避免诱因 对于临床医生和患者均不应满足于临床诊断，在明确诊断后，病因诊断显得尤为重要，一旦病因明显 又能避免，则可使患者获得一劳永逸的良好效果。 病例 （三）制定长期治疗方案的原则 长期治疗方案的制定应根据患者的情况，因人而异，并随病情的变化降级或升级。初始治疗应恰当充 分，力争使病情得到迅速控制，彻底缓解，然后降级治疗。开始治疗不足，逐渐升级，一则导致哮喘不能 很快缓解，发作期病程延长，患者遭受痛苦，二则药物花费增加，副作用增加。 1充分了解患者既往的病情和治疗情况新发生的哮喘患者和既往已诊断为哮喘而长期未用药物治疗 者，往往不会造成医生对病情的低估，根据病情严重程度分级给予治疗多能获得良好效果。若患者已处于 治疗期间，根据病情严重程度和对药物的反应，调整方案。凡是没有完全控制者，均应坚持长期治疗。患 者哮喘急性发作，则应根据急性发作的轻重，立即给予有效的治疗，待病情缓解后制定长期治疗方案，对 于这些患者，药物剂量相对要高一些，药物的品种、剂型根据治疗效果和药物的不良反应而定。 2根据患者的经济情况有些药物固然治疗效果很好，但由于经济条件有限，患者难以坚持。在临床 工作中笔者常遇到此类患者，其病情一旦好转便终止治疗，只有在病情加重时才就医。在无禁忌的情况下， 若能给予适合其经济条件的相应治疗，亦能使其病情长期稳定或缓解。 3根据当地医药条件选择用药不同地区由于经济发达程度不同，交通状况不同及医疗水平的不同， 医疗资源及药品供应有所区别，因此必须根据当地条件，给患者选择合适的治疗方案。 4对患者的认识程度和接受治疗方案的依从性要有正确的评估对于非慢性持续性哮喘的患者，如季 节性哮喘，月经性哮喘等，首先要对发作时病情的严重程度进行评估：如果发作时间准确且病情不重的患 者可在发作前 1 周进行治疗；如果发作时间不准确，发作时病情严重，甚至危及生命，宁肯提前用药，切 忌还未来得及用药便已发作哮喘，造成不可挽回的后果；对季节性哮喘或持续时间不长，间歇时间较长的 患者无需终年用药。 哮喘长期治疗的常用药物 （一）糖皮质激素 糖皮质激素（简称激素）是最有效的抗变态反应炎症的药物。其主要的作用机制包括干扰花生四烯酸 代谢、减少白三烯和前列腺素的合成，抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化，抑制细胞因子的合成，减少微血 管渗漏，增加细胞膜上 2受体的合成等。给药途径包括吸入及口服。 1吸入给药药物可直接作用于呼吸道，所需剂量较小，通过消化道和呼吸道进入血液的药物的大部 分被肝脏灭活，因此全身性不良反应较少。口咽部局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和白色念珠菌 感染。吸药后及时用清水漱口，注意头部后仰，漱清咽部沉积的药物，选用干粉吸入剂或加用储物罐可减 少上述不良反应。吸入糖皮质激素后的全身不良反应的大小与药物剂量、药物的生物利用度、在肠道的吸 收、肝脏首过代谢率及全身吸收药物的半衰期等因素有关。目前上市的药物中丙酸氟替卡松和布地奈德的 全身不良反应较少。吸入型糖皮质激素是长期治疗持续性哮喘的首选药物。 气雾剂目前我国临床上常用的糖皮质激素有 3 种。其每天剂量的高低和互换关系（见表 2）。 表 2 常用吸入型糖皮质激素的每天剂量高低与互换关系 药物 低剂量（g） 中剂量（g） 高剂量（g） 二丙酸倍氯米松 布地奈德 丙酸氟替卡松 200500 200400 100250 5001000 400800 250500 1000 800 500 干粉吸入剂：包括二丙酸倍氯米松碟剂、布地奈德都保、丙酸氟替卡松碟剂等。一般而言，使用干粉 吸入装置比普通定量气雾剂方便，吸入到下呼吸道的药物量较多。糖皮质激素气雾剂和干粉吸入剂通常需 连续、规律地吸入 1 周后方能奏效。 溶液：布地奈德溶液经以压缩空气或高流量氧气为动力的射流装置雾化吸入，对患者吸气配合的要求 不高，起效较快，适用于哮喘急性发作时的治疗。 2口服给药急性发作病情较重的哮喘或重度持续（4 级）性哮喘患者吸入大剂量激素治疗无效时应 早期口服糖皮质激素，以防止病情恶化。一般使用半衰期较短的糖皮质激素，如泼尼松、泼尼松龙或甲基 泼尼松龙等。对于糖皮质激素依赖型哮喘，可采用每天或隔天清晨顿服给药的方式，以减少外源性激素对 脑垂体肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的维持剂量最好每天10mg。对于伴有结核病、寄生虫感染、骨质 疏松、青光眼、糖尿病、严重忧郁或消化性溃疡的哮喘患者，全身给予糖皮质激素治疗时应慎重，并应密 切随访。 （二） 2受体激动剂 其通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的 2受体，舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细 胞脱颗粒及其介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等缓解哮喘症状。此类药物较 多，可分为短效（作用维持 46 小时）和长效（维持 12h） 2受体激动剂。后者又可分为速效（数分钟 起效）和缓慢起效（半小时起效）两种。 1短效 2受体激动剂常用的药物如沙丁胺醇（Salbutamol）和特布他林（Terbutalin）等。 吸入：可供吸入的短效 2受体激动剂包括气雾剂、干粉剂和溶液等。这类药物松弛气道平滑肌作用 强，通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，是缓解轻、中度急性哮喘症状的首选药物，也可用于运动 性哮喘的预防。如沙丁胺醇每次吸入 100200g 或特布他林 250500g，必要时每 20min 重复 1 次。 1h 后疗效不满意者，应去医院就诊。这类药物应按需间歇使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量应用， 否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等不良反应。压力型定量手控气雾剂（Pmdi）和干粉吸入装置 吸入短效 2受体激动剂不适用于重度哮喘发作。其溶液（如沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗及其复方制 剂）经雾化泵吸入适用于轻、重度哮喘发作。 口服：如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗片等，通常在服药后 1530min 起效，疗效维持 46h。沙 丁胺醇 24mg，特布他林 1.252.5mg，每天 3 次；丙卡特罗 2550g，每天 2 次。使用虽较方便，但 心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。缓释剂型和控释剂型的平喘作用维持时间可达 812h，特布他林的前体药班布特罗的作用可维持 24h，这些药可减少用药次数，适用于夜间哮喘患 者的预防和治疗。长期、单一应用 2受体激动剂可造成细胞膜 2受体的向下调节，表现为临床耐药现 象，故应予避免。 2长效 2受体激动剂这类 2受体激动剂的分子结构中具有较长的侧链，因此具有较强的脂溶性和 对 2受体较高的选择性。其舒张支气管平滑肌的作用可维持 12h 以上。目前在我国上市的吸入型长效 2受体激动剂有两种：沙美特罗（salmeterol）：经气雾剂或碟剂装置给药，给药后 30min 起效，平 喘作用可维持 12h 以上。推荐剂量 50g，每天 2 次吸入。福莫特罗（formoterol）：经都保装置给药， 给药后 35min 起效，平喘作用维持 812h 以上。平喘作用具有一定的剂量依赖性，推荐剂量 4.59g，每天 2 次吸入。吸入长效 2受体激动剂适用于哮喘（尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘）的 预防和持续期的治疗。福莫特罗因起效迅速，可按需用于哮喘急性发作时的治疗。 近年来推荐联合吸入糖皮质激素和长效 2受体激动剂治疗哮喘。这两者具有协同的抗炎和平喘作用， 可获得相当于（或优于）应用加倍剂量吸入型糖皮质激素时的疗效，并可增加患者的依从性、减少较大剂 量糖皮质激素引起的不良反应，尤其适合于中、重度持续哮喘患者的长期治疗。目前在我国上市的有舒利 迭（氟地卡松/沙美特罗：100250/50g）和倍必可（布地奈德/福莫特罗：160/4.5g）。 （三）茶碱 具有舒张支气管平滑肌的作用，并具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。 有研究资料显示，低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用。 口服给药的茶碱包括氨茶碱和控（缓）释型茶碱。用于轻、中度哮喘发作和维持治疗。一般剂量为每 天 610mg/kg。茶碱与糖皮质激素和抗胆碱药物联合应用时，易出现心率增快和心律失常，应慎用并适 当减少剂量。 多索茶碱的作用与氨茶碱相同，但不良反应较轻。双羟丙茶碱（商品名：喘定）的作用较弱。 （四）抗胆碱能药物 吸入抗胆碱能药物如溴化异丙托品、溴化氧托品和溴化泰乌托品（tiotropiumbromide）等，可阻断 节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管。其舒张支气管的作用比 2受体激动剂弱， 起效也较慢，但长期应用不易产生耐药，对老年人的疗效不低于年轻人。 本品有气雾剂和雾化溶液两种剂型。经 pMDI 吸入溴化异丙托品剂，常用剂量为 4080g，每天 34 次；经雾化泵吸入溴化异丙托品溶液的常用剂量为 50125g，每天 34 次。溴化泰乌托品系新近 上市的长效抗胆碱能药物，对 M3受体具有选择性抑制作用，仅需每天 1 次吸入给药。 本品与 2 受体激动剂联合应用具有协同、互补作用。本品对有吸烟史的老年哮喘患者较为适宜，但 对妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大的患者应慎用。 （五）白三烯调节剂 包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和 5-脂氧化酶抑制剂，是一类新的治疗哮喘药物。目前在国内应用 主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。半胱氨酰白三烯受体拮抗剂通过对气道平滑肌和其它细胞表面白三烯 （Cys LT1）受体的拮抗，抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致哮喘和致炎作用， 产生轻度支气管舒张和 SO2诱发的支气管痉挛等作用，并具有一定程度的抗炎作用。 本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。但其作用不如吸入型糖皮质激素，也不能取代 糖皮质激素。作为联合治疗中的一种药物，本品可减少中、重度哮喘患者每天吸入糖皮质激素的剂量，并 可提高吸入糖皮质激素治疗的临床疗效。本品服用方便。尤适用于阿斯匹林过敏性哮喘和运动性哮喘患者 的治疗。 本品较为安全。虽然文献报道接受这类药物治疗的患者可出现 Churg-Strauss 综合征，但其与白三烯 调节剂的因果关系尚未肯定，可能与全身应用糖皮质激素剂量的减少有关。5-脂氧化酶抑制剂可能引起肝 脏损害，需监测肝功能。 本品通常口服给药。扎鲁司特 20mg，每天 2 次；孟鲁司特 10mg，每天 1 次；异丁司特 10mg，每天 2 次。 （六）抗组织胺药物 口服第二代抗组织胺药物（H 1受体拮抗剂）如酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁等 具有抗变态反应作用，其在哮喘治疗中有一定的作用。这类药物的不良反应主要是嗜睡。阿司咪唑和特非 那丁可引起严重的心血管不良反应，应谨慎使用。 （七）其它治疗哮喘药物 色甘酸钠是一种非皮质激素类抗炎药，可抑制 IgE 介导的肥大细胞等炎症介质的释放，并可选择性抑 制巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞等炎症细胞中炎症介质的释放，并可选择性抑制巨噬细胞、嗜酸性 粒细胞和单核细胞等炎症细胞介质的释放。这类药物适用于轻度持续哮喘的长期治疗，可预防变应原、运 动、干冷空气和 SO2等诱发的气道阻塞，可减轻哮喘症状和病情加重。吸入这类药物后的不良反应很少。 哮喘长期治疗方案 哮喘治疗方案的选择基于其在治疗人群中的疗效及其安全性。药物治疗可以酌情采取不同的给药途径， 包括吸入和口服。吸入给药的主要优点是可以将药物直接送入气道以提高疗效，而避免或使全身不良反应 减少到最低程度。哮喘治疗应以患者的病情严重程度为基础，并根据病情控制变化增减（升级或降级）的 阶梯治疗原则选择治疗药物。通常达到哮喘控制并至少维持 3 个月，可试用降级治疗，最终达到使用最少 药物维持症状控制。 哮喘患者长期治疗方案 * 严重度 每天控制治疗药物 其它治疗选择 间歇状态 （第 1 级） 不必 轻度持续（第 2 级） 吸入糖皮质激素（500g BDP 或相 当剂量其它吸入激素） 缓释茶碱，或色甘酸钠，或白三烯调节 剂 中度持续（第 3 级） 吸入糖皮质激素（2001000g BDP 或相当剂量其它吸入激素）,联合吸入 长效 2激动剂 吸入糖皮质激素（5001000g BDP 或 相当量其它吸入激素）、合用缓释茶碱， 或吸入糖皮质激素（5001000g BDP 或相当剂量其它吸入激素）、合用口服 长效 2激动剂，或吸入大剂量糖皮质激 素（1000g BDP 或相当剂量其它吸 入激素），或吸入糖皮质激素 （5001000g BDP 或相当剂量其它吸 入激素）、合用白三烯调节剂 重度持续（第 4 级） 吸入大剂量糖皮质激素（1000g BDP 或相当剂量其它吸入激素），联 合吸入长效 2激动剂，需要时可再增 加 1 种或 1 种以上下列药物，如缓释 茶碱、白三烯调节剂、口服长效 2激 动剂、口服糖皮质激素 注： *各级治疗中除了规则的每天控制药物治疗外，需要时可吸入短效 2激动剂以缓解症状。其它可 选择的缓解药包括：吸入抗胆碱能药物、口服短效 2激动剂、短效茶碱； 根据治疗费用排序； 间歇状 态哮喘，但发生严重性发作者，应按中度持续性哮喘患者处理 支气管哮喘的中医辩证 支气管哮喘属于中医学“哮证”、“喘证”的范畴。其病是因患者内有伏痰，继感外邪，内外合邪，痰气 交阻，导致肺失宣降所致。本病发作期临床常见的证型有。 1冷哮型：证见呼吸急促，喉中有哮鸣声，痰白不粘或清稀多泡沫，胸脯满中如塞。面色晦暗带青， 口不渴或渴喜热饮，天冷或受寒易发，形寒怕冷，舌淡苔白滑，脉弦滑或浮紧。 2热哮型：多见于春末夏初或遇热而作，证见气粗息涌，喉中痰鸣如吼，胸脯满闷，呛咳阵作，痰 黄稠厚，咯吐不利，烦躁不安，面赤自汗不寒恶，口渴喜饮。本病缓解期临床常见的证型有： 3肺气虚型：证见平素自汗，畏寒怕风，易感冒，常因气候变而发作，发作前喷嚏频作，鼻塞流清 涕，气短声低，或喉中常有轻度哮鸣音，咳痰清稀色白，面色苍白，舌淡苔薄白，脉细弱或虚大。 4肾虚型：证见平素气息短促，动则为甚，吸气不利，心慌，眩晕耳鸣，劳累后哮喘易发；若兼见 畏寒肢冷，下肢浮肿，自汗