手术治疗子宫内膜癌

手术在子宫内膜癌治疗中的作用 该项临床指南是由 SOGC-GOC-SCC 的政策和实践指南委员会起草，并由 SOGC 妇科 临床实践医学委员会进行审查，并获得加拿大妇科肿瘤协会和加拿大妇产科医师协会 的认可。 【摘要】 目的：回顾子宫内膜癌目前的临床处理方法，并对子宫内膜癌的治疗及管理提出一些 建议。 结果：本文关于子宫内膜癌全面的分期手术提出了一些建议，因为这对患者的预后及 是否需要辅助治疗有着非常重要的指导意义。 证据：检索 PubMed，CINAHL，及 The Cochrane Library 的数据库，英文检索词为 endometrialneoplasms，endometrium cancer，endometrialcarcinoma，查找公开发 表的系统性评价，系统性综述，RCT 研究及观察性研究的文献。并通过卫生技术评估和 卫生技术的网站及相关评估机构，临床实践指南集合，临床试验注册中心、国家和国 际医学专业协会，和最近的会议摘要搜集一些相关的尚未发表的相关文献。没有时间 和语言的限制，纳入的文献截至到 2011 年 12 月 31 日。 利弊：本文将子宫内膜癌患者进行全面分期手术的益处与 2 期和 3 期高危患者仅行一 般性手术所潜在的风险进行了对比分析。 价值：证据的质量评价和建议是按照加拿大预防保健部门所描述标准。 (详见表格)。 【摘要说明】 低危疾病（组织活检提示的 1 期腺癌） 1. 在低危患者中，没有证据证实淋巴结切除术能提高 1 期腺癌的生存率。(I) 2. 子宫内膜癌需要多学科团队合作进行综合管理。(III) 3. 淋巴结切除的目的是为了指导高危患者术后的辅助治疗或预防性治疗，以免 带来不必要的药物毒性。（III） 淋巴结的评估 子宫内膜癌术后是否进行辅助料取决于两个因素：术后的组织病理学和腹膜后 淋巴结的状态。（III） 【建议】 低危肿瘤 1.对于为 1 期腺癌的患者来说，全子宫+双侧附件术是一个较恰当的手术方式。 但是，仅依靠术前的肿瘤分期将会低估部分患者的病情，有可能术后再建议这 些患者进行再次手术或后续的放疗。（III-B） 2. 其他的风险评估包括术前或术中可见的癌灶浸润子宫肌层的深度。因为这对 于最终的组织病理学分期及相关预后因素的评估很重要，这有助于指导患者术 后的辅助治疗。（III-B） 高危肿瘤（2 期或 3 期腺癌/透明细胞癌/浆乳癌） 1. 术前提示为 2 期和 3 期的患者需要考虑进行盆腔和/或腹主动脉淋巴结的切 除术，以便于更准确的规划接下来的辅助治疗。但是这是否有利于提高这些患 者的生存率尚未研究。（II-2B） 2. 对于高危组织病理学类型的子宫内膜癌患者，例如：透明细胞癌和浆乳癌， 应该接受全面的手术病理分期，包括盆腔和/或腹主动脉淋巴结的清除术及大网 膜切除术。(II-2B) 3. 对于高风险的子宫内膜癌患者应该采取多学科合作综合管理的方法。 4. 每个国家和地区应该对于影响该疾病预后方面的因素上达成一致意见以便指 导后续的辅助治疗。(III-B) 5.仅依靠触诊发现增大的结节而决定行淋巴结切除术不够精确，而且也不建议 这么做。(II-2E) 晚期肿瘤 对于晚期肿瘤患者应当交给该地区的肿瘤诊治中心的妇科肿瘤专家来制定治疗 策略。(II-2B) 【简写】 HBSO 子宫及双附件切除术 SEER 监测，流行病学及最总结果 SLN 前哨淋巴结 【引言】 手术是治疗子宫内膜癌的基本方法，主要有两个目标：（1）清除癌灶（2）进 行准确的手术病理分期。如果为了前者仅是局限于切除子宫和双侧卵巢，而需 要达准确的手术病理分期就需要进行盆腔冲洗，腹膜活检或大网膜切除，盆腔 淋巴结和腹主动脉淋巴结的清扫。 在加拿大，并没有关于子宫内膜癌手术范围的指南及规范，手术方式在不同地 区也不尽相同。 1988 年，FIGO 推荐子宫内膜癌应该进行手术病理分期。争论的焦点在于如何准 确的进行分期。之后手术在子宫内膜癌患者中被广泛推广，从简单的子宫及双 附件切除术（HBSO）到 HBSO+大网膜切除+腹膜后淋巴结的评估，这包括盆腔及 腹主动脉淋巴结的切除 2。2009 版的子宫内膜癌 FIGO 分期建议进一步将盆腔淋 巴结阳性(IIIC1)和腹主动脉淋巴结阳性(IIIC2)的患者分开，并且强调了两者 预后的不同 3。 目前加拿大有两种常见子宫内膜癌的手术方法：（1）单纯的全子宫+双附件切 除术，（2）全面的分期手术：全子宫+双附件切除术+盆腔淋巴结和/或腹主动 脉淋巴结的清扫+大网膜活检，对于特殊的类型的子宫内膜癌还需要进行大网膜 的切除术。这就需要术者根据临床经验结合术前患者的 MRI 的结果，术中所见 及癌灶浸润子宫肌层的深度共同进行评估后来决定手术方式。 全子宫+双附件切除术 大部分子宫内膜癌的患者处于疾病的早期并且预后较好 4。这些患者淋巴转移的 可能性很低，在子宫切除后确诊为 I 期子宫内膜腺癌患者淋巴转移的概率约为 2.8%1。一位来自加拿大医生的回顾性病例分析研究表明：很大程度上，子宫内 膜癌患者术后是否推荐继续辅助治疗取决于子宫切除后的病理，与淋巴结的状 态关系不大 5。这些因素包括肌层浸润的深度，宫颈是否有受累及，病理类型， 患者的年龄及血管是否受累。在该项研究中，淋巴结的状态不是评估预后的一 个重要因素，作者还总结到：子宫内膜癌手术中进行淋巴结的评估是没有必要 的，而且还会造成大部分患者的手术过治疗，此外，还应该考虑到淋巴清扫术 有可能带来的风险。 最近两篇前瞻性的对照研究也表明淋巴清扫术并不能提高子宫内膜癌患者生存 率 6,7。ASTEC 是一项由 1408 名子宫内膜癌患者（各种分期均有）参与的临床随 机研究，这些患者有的接受盆腔冲洗+HBSO+肿大淋巴结的切除术，有的接受 HBSO 及全面的手术分期包括盆腔淋巴结清扫术 6。但是 45%的患者清扫的淋巴结 少于 10 个。进行全面分期手术患者的 5 年生存率为 80%，而另一组患者的 5 年 生存率为 81%。2008 年，Panici 等人通过将仅行 HBSO 的患者与行 HBSO+淋巴清 扫术的患者进行前瞻性的随机试验来观察淋巴清扫是否能够提高子宫内膜癌患 者的生存率 7。规定淋巴清扫术必须切除至少 20 个淋巴结才有评估意义。在平 均随访的 48 个月中，最后得到的死亡风险比为 1.1（淋巴清扫组 vs 无淋巴清 扫组）（95%可信区间：0.7 到 1.71，P=0.50）。两组的 5 年无瘤生存率分别为 81% vs 85.9%，总体存活率为 81.7% vs 90%。 对于进行全子宫+双附件切除术的支持者认为：如果术后病理证实该患者有复发 的高危因素，可以再次接受分期手术来指导后续的治疗或者可以采用放疗或化 疗的方法来进一步治疗 8。如果子宫内膜癌的患者仅仅行了全子宫+双附件切除 术的手术，那么有必要告知患者有可能将来还要进行再一次的分期手术以便准 确估计复发率及制定后续的治疗计划 9。 子宫内膜癌的分期手术 1987 年妇科肿瘤组公布的 33 号草案中明确表明与手术病理评估相比，临床分 期存在有局限性 10。在这份研究中，22%临床认为 I 期的子宫内膜癌患者在术后 发现有子宫外转移。并对这些转移做了详细的记录，其中 12%的患者腹水细胞 学阳性，6%有附件的累及，9%的患者盆腔淋巴结阳性，6%患者的腹主动脉淋巴 结阳性。此外，有 6%患者的大网膜也受累。根据术后标本观察癌灶是否有扩散 与肿瘤的最终分期有着很大的关联。而这有与淋巴结是否受累有关，I 期病变 中盆腔淋巴结受累的几率为 3%，腹主动脉淋巴结受累的几率为 2%，但是在 3 期 病变中盆腔淋巴结受累的几率为 18%，腹主动脉淋巴结受累的几率为 11%。 对于子宫内膜癌来说，肿瘤分期对预测肿瘤是否转移非常重要。但是，根据术 前分段诊刮结果得出的临床分期与最终的手术病理分期符合度并不理想，不一 致的概率波动在 15%-30%11-14。北美的一项由大量人群参与的研究表明，对于 1 期，2 期及 3 期病变术前与术后分期的一致率分别为 73%，52%和 53%8。最近的 一个综述表明，术前诊断为 1 期的子宫内膜癌患者，术后发现其中有 4%的发生 淋巴结转移；10%的患者癌灶扩散到子宫外；25%的患者还有其它的高危因素， 可能还需要术后的额外治疗 15。考虑到术前术后疾病分期的显著差异，所以我 们不能利用术前的分级来预测是否有癌灶的扩散，也不能作为术后分期的参考 标准。 手术分期应该包括准确评估淋巴结的状态，这对术后制定治疗策略是有指导意 义的。在过去，超过 40%的子宫内膜癌患者都会给予放疗 16。但是，有 3 份随 机临床研究表明如果术后证实为中低危的子宫内膜癌，辅助盆腔放疗并不能提 高生存率 17-19。一份 2011 年来自 SEER 数据库的分析表明接受淋巴清扫术后的 患者很少再去进行盆腔放疗 9。 也有子宫内膜癌的患者从阴道穹窿的放疗中获益。很多研究表明盆腔放疗能够 很有效的控制阴道穹窿病灶的复发 19-22。近期的一份 PORTEC-2 的研究，将中高 级别病变且复发的患者随机的分为体外放疗组和阴道穹窿高剂量放疗组进行对 比，结果两组的总体生存率相似，但是局部高剂量放疗组所带来的副作用更低 22。 淋巴结的状态对子宫内膜癌患者术后制定辅助治疗中有所帮助。淋巴结阳性的 患者术后继续化学治疗有可能提高生存率（IIIC） 23。 子宫内膜癌术前淋巴结状态的评估 目前，子宫内膜癌在术前观察是否有病变扩散常用的方法就是分段诊刮。但是， 如上所述，术前对肿瘤级别的评估与术后最终确定的肿瘤分期有很大的差异 10- 13。那么，如果术前由专业的妇产科病理医师来观看标本的话会提高术前肿瘤 分期的准确性 24,25。但是目前受人力资源的限制，在加拿大并不能很好的实施。 病变浸润子宫肌层的深度是另一个与肿瘤分期密切相关的因素。1 期，2 期，3 期病变中发生深肌层受浸润的概率分别为 13%，35%和 54%26。在 1 期且有深肌 层浸润的患者中大概有 10%会发生淋巴结的转移 9。术前很难清楚的判定肌层浸 润的深度，但是可以根据盆腔核磁的影像进行初期的判定，这是一个比较好的 选择 26。术中肉眼观察子宫大体标本判定的浸润深度与冰冻切片所观察到的浸 润深度也存在差异，这也会对判断淋巴结是否转移的结果造成影响 27-31。一些 肿瘤中心他们会在术中评估病灶浸润肌层的深度 7,32,33，如果发现有深肌层的浸 润就会进行全面的分期手术。 子宫内膜癌中淋巴结的评估 在任何恶性肿瘤中对淋巴结评估的本质就是为了确定疾病的恶性程度。准确的 判定疾病的恶性程度有助于准确的判断疾病的预后及确定后续的辅助治疗方案。 有两个因素会影响淋巴结评估的准确性。（1）首先要对淋巴结的分布有一个清 楚的认识，并且要清楚特定肿瘤淋巴结转移的区域。（2）手术中所切除的淋巴 结能够最大程度的反应该区域淋巴结最真实的状态。 淋巴清扫术在肿瘤评估中的作用 仅通过淋巴触诊的方法并不能准确的判定患者是否需要进行淋巴清扫术 34。能 通过触诊发现淋巴转移的患者不到 30%，而接近一半发生转移的淋巴结直径不 足 1 cm 35-37。Panici 等人发现淋巴切除术后发现淋巴结转移的概率要比与触 诊高出 4 倍还多 7。 子宫内膜癌中淋巴结的计数 在各种实体肿瘤中，最终切除的淋巴结的数目被看成是否能够进行评估的一个 标准。例如，美国临床肿瘤协会和北美癌症护理协会已经建议在结肠癌手术中 切除的淋巴结应12 个 38,39。对于胃癌，膀胱癌，肺癌，食管癌，胰腺癌及乳 腺癌来说，切除的淋巴结的数目与提高患者的生存率是相关的。因为这关系到 肿瘤的分期及如何较好的选择术后的辅助治疗 40。目前，在子宫内膜癌中尚没 有关于淋巴结数目的规定。 迄今为止，并没有关于子宫内膜癌中淋巴结数目与病变转移可能性的指南。妇 科肿瘤学组的工作手册建议术中最少切除 10 个淋巴结进行疾病恶性程度的评估， 那么在子宫内膜手术中盆腔和腹主动脉淋巴结每个区域至少取 1 枚淋巴结 41。 近来，有很多关于子宫内膜癌手术切除淋巴结数目与淋巴转移概率的研究。有 两份回顾性综述指出如果术中切除至少 10-12 淋巴结可以提高患者的生存率 42,43。生存率的提高很有可能是因为这样能更好的确定肿瘤分期，降低低估疾 病的恶性程度有关（更好的确认患者处于 IIIC 期）。从 1990 年至 2001 年期间 在 SEER 的数据库中记录了 11443 名子宫内膜癌患者手术切除淋巴结数目的信息， 在这些患者中，638 例（5.6%）有淋巴结转移。按照淋巴结数目5 个，10 个，20 个，25 个，或 25 个以上来进行分类分析，每类中淋巴结阳性的百 分率分别为：27%, 46%, 74%, 85%和 100%。切除 25 个以上的淋巴结并没有显 著增加发现阳性淋巴结的概率。采用 1-5 个淋巴结为基线的逻辑回归模型统计 表明切除 21-25 个淋巴结的在发现阳性淋巴结时的概率最大（或 1.45,95%置信 区间 1.08-1.94，P0.01）。切除 25 个或更多的淋巴结并没有显著增加发现阳 性淋巴结的概率，一项由 2008 名意大利患有中-高风险的子宫内膜癌患者参与 的随机临床研究中，这些患者被分为 HBSO 组或者 HBSO+淋巴结清扫术组 7。该 研究的主要目的是比较两组患者的总体生存率。该研究中要求淋巴清扫术至少 需要切除 20 个淋巴结才认为是足够的。在施行淋巴清扫术的患者中都是可触诊 到肿大的淋巴结。但是这部分患者并没有因为行淋巴清扫术而提高生存时间， 从统计学上看，这些患者中大多数是属于子宫内膜癌 III 期（13.3% vs3.2%HBSO 组；95%置信区间 5.3%-14.9%；P0.001）。 很多研究中心将淋巴结的数量作为评估淋巴结是否足够的方法。在 Panici 等的 随机研究中，认为 20 个盆腔淋巴结是足够的 7。而 Mariani 等人发现他们手术 切除的淋巴结平均为 36 个。也有个别的医生认为切除 36 个淋巴结才是充分的 34。 淋巴结数量可作为衡量淋巴清扫术是否充分的一种方法，但并不表明淋巴清扫 术能够将所有相关区域的淋巴结都能够切除。一项近期的回顾性分析将清扫淋 巴结的数量与所清扫的区域进行对比，结果发现后者更能够有效反映淋巴结转 移的情况 45。 子宫内膜癌的前哨淋巴结 子宫的淋巴回流是比较复杂的，有很多个由于解剖因素带来的转移风险。前哨 淋巴结是淋巴结转移中首先受累的淋巴结。如果前哨淋巴结是阴性的，其他淋 巴结基本上也可认为是没有受累。与淋巴清扫术相比，前哨淋巴结活组检的的 风险更小，能提高诊断的准确性。的活检对乳腺癌和黑色素瘤的治疗带来了革 命性的变化，而且前哨淋巴结活检在外阴癌和宫颈癌早期阶段的应用也得到了 令人兴奋的结果 46-50。 如今，子宫内膜癌前哨淋巴结活检的作用还没有被明确的认识。对于其最佳的 活检时机、部位及最适合的标记物正在积极的探索研究中。近来对于子宫内膜 癌前哨淋巴结的识别已经有了很好的描述，检出率为 69%-87%51-55。Oonk 等人 对八项研究进行了回顾性分析后发现子宫内膜癌前哨淋巴结的检出率为 40%- 87%56。Ballester 等人完成了一项前瞻性研究，他们利用蓝色染料和放射性标 记物注射到宫颈。在 125 名患者中有 111 名患者被发现了至少 1 个前哨淋巴结。 111 名中有 19 名（17%）被发现有淋巴结转移。通过前哨淋巴结的活检来检测 淋巴转移的阴性预测值和灵敏度分别为 97%和 84%57。综上所述，前哨淋巴结在 子宫内膜癌的诊治和评估中会很有应用价值。 晚期的子宫内膜癌 对于晚期子宫内膜癌患者传统的治疗通常选用姑息治疗的手段 58。但是，近来 有些研究表明，对于晚期的子宫内膜癌患者如果手术可以最大可能的切除病灶 就可以能够提高患者的生存时间 58，59 。2006 年，Randall 等人研究表明，手术 尽量切除 2 cm 以下的残余病灶并且加上后续的辅助化疗能够提高这部分患者的 生存时间 23。 【总结】 低危疾病（组织活检提示的 1 期腺癌） 1.在低危患者中，没有证据表明淋巴清扫术能够提高 1 期子宫内膜癌患者的生 存