解热镇痛药ppt课件

检验专升本 1 第二十章 解热镇痛抗炎药 概述 解热镇痛抗炎药 具有解热、镇痛、抗炎和 抗风湿作用的药物。也称为 非甾体抗炎药 ； “阿司匹林类药物 ” 。 按结构不同分为水杨酸类、苯胺类、吡唑 酮类、吲哚乙酸类等。 共同的作用机制 ： 抑制 花生四烯酸代谢过 程中的 环氧合酶（ COX）， 从而 抑制前列腺 素的合成。 2 自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图 3 前列腺素（ prostaglandin， PG ） 前列腺素是一族含有一个五 碳环和两条侧连的二十碳不饱 和脂肪酸， 广泛存在于人和哺 乳动物的各种重要组织和体液 中。参与多种体内功能的调节 。 1. 合成和释放的增多， 导致体温 调定点的提高， 体温升高。 2. PG具有一定的 致痛 作用，同时 还具有显著地提高痛觉神经末 梢对其它 致痛物质的敏感性 。 3. PG参与炎症反应， 使血管扩张 ，通透性增加，引起局部充血 、水肿和疼痛。 PGE2 PGF2a 4 表 COX-1和 COX-2的特性 COX-1 COX-2 生成 固有的 需经诱导 功能 生理学： 生理学：妊娠时， PG生成增加 保护胃肠 病理学： 生成蛋白酶、 PG及其他致 炎介质，引起 炎症 调节血小板聚集（ TXA2） 调节外周血管阻力（ PGI2） 调节肾血流量分布（ PGI、 PGE ） 病理学： 损伤早期的疼痛、风湿病 抑制剂 非选择性 吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸钠、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮 选择性 COX-2 塞来昔布、罗非昔布 5 【 药理作用和机制 】 1.解热作用 可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。 而对正常人的体温则没有影响。 机理：抑制下丘脑体温调节中枢的 PG合成。 6 氯丙嗪直接抑制体温调节中枢，使体温调节中枢失控，使 所有体温降低，必须配合物理降温 感染原和细菌内毒素等外源性致热源 机体 中枢 PG的合成增加 体温调定点上调 体温升高（发热） 解热镇痛药 内热原（细胞因子如： IL-1、 IL-6、 TNF等） （ ） 体温调定点恢复正常 解热 解 热 作 用 机 理 7 战栗 肌紧张 肌肉运动 内分泌腺活动 基础代谢 糖类 蛋白 脂类 不感蒸发 出汗 皮肤血流 换衣着 环境条件 传导、辐射 蒸发 36 37 38 3935 产热 散热 下丘脑的体温 调节中枢： 产热、散热平 衡，达到体温 恒定。 调定点学说 8 特点： 降低发热者体温，对正常者无影响（与氯 丙嗪不同） 发热是机体一种防御反应（巨噬细胞、白细 胞吞噬活动增强，抗体生成增加等），且热型也 是诊断疾病的重要依据，故对一般发热患者不必 急于使用退烧药； 但热度过高，可引起头痛、失眠，甚至惊厥， 适当选用退烧药降体温是必要的，退烧是对症， 应着重对因治疗。 9 抑制外周疼痛部位 PG的合成。 中等强度的镇痛作用，无成瘾性。 对严重创伤性剧痛和内脏性绞痛无效 主要作用部位是在外周。 临床常用于 慢性钝痛 ：如牙痛、头痛、 神经痛、肌肉痛、关节痛、痛经等 二、镇痛作用二、镇痛作用 ： 10 致痛 （ ） 组织损伤、炎症或过敏 化学物质的生成和释放 解热镇痛药 组织胺、缓激肽 感觉神经末梢 PG （ PGE1、 PGE2、 PGF2 ） 痛觉增敏 放大作用 镇痛作用机理 PG：致痛和痛觉增敏 11 适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌 肉痛等慢性钝痛 对创伤引起的剧痛，内脏平滑肌绞痛无效 无欣快现象，无呼吸抑制作用 长期使用一般不产生耐受性和依赖性 镇痛作用特点镇痛作用特点 12 解热镇痛药 阿片类镇痛药 机制 抑制外周 PG合成 激动中枢阿片受体 强度 中等 强 类型 慢性钝痛 慢性钝痛、急性锐痛 情绪反应 影响小 有改善 欣快感 无 有 成瘾性 无 有 适应症 炎性疼痛 创伤、绞痛 与中枢性镇痛药的比较： 13 除苯胺类外，都有抗炎抗风湿作用。 对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯 定的疗效。 但不能根治。 减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状 三、抗炎作用三、抗炎作用 14 15 4.其他 NSAIDs可抑制 PG合成酶 ,减少血栓烷 A2(TXA2)形成 ,从而抑制血小板聚集和血栓形成。对肿瘤的发生、发展 及转移可能均有抑制作用。 抗肿瘤作用除与抑制 PGs的产 生有关外，还与其激活 caspase-3和 caspase-9，诱导肿瘤 细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有 关。 此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老 化等作用。 16 1、起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀； 改善功能等 2、不能根治原发病；不能防止疾病发展； 停药后可能迅速出现 “反跳 ”甚至症状再现等 3、不是病因性治疗药 解 热镇 痛抗炎 药临 床 药 理学特 点 17 作用机制均与抑制 PG合成有关 花生四烯酸 生理性 PG 病理性 PG COX-1 COX-2 解热镇痛抗炎药 不良反应 治疗作用 解热镇痛抗炎药 18 Cox-1(结构型结构型 )和和 Cox-2(诱导型诱导型 ) 19 不良反应 胃肠道反应 : 枸橼酸铋减轻胃肠损害 皮肤反应 : 第二大常见不良反应。皮疹，荨麻疹，剥脱 性皮炎，光敏等，甚至危及生命 肾脏损害： PGE2， PGI2增加肾小球滤过率，调节肾血流 量， NSAIDs 镇痛药性肾病，健康人影响小，主要影响 易感人群，停药恢复 肝脏损伤： 心血管系统不良反应：选择性 COX2与非选择性 NSAIDs， 前者胃肠道不良反应小，但有些患者存在潜在的心血管 系统改变。缩血管，血压升高。心律不齐，心悸；对 受体抑制剂不敏感。 血液系统：所有 NSAIDs均可以抑制血小板聚集，延长出 血时间，但只有阿司匹林引起不可逆性反应。 其它：中枢神经系统反应，如头晕，头痛等，耳鸣，耳 聋，视力模糊等。 20 药物的分类 按作用的选择性不同分为： -非选择性 COX抑制药 -选择性 COX抑制药 按化学结构分类： 一、水杨酸类 -阿司匹林 二、苯胺类 -对乙酰氨基酚 三、呲唑酮类 -保泰松 四、其它有机酸类 -吲哚美辛 21 主要有： 水杨酸、乙酰水杨酸（阿司匹林）等。水 杨酸因刺激性太大，仅供外用。 非选择性非选择性 COX抑制药抑制药 一、水杨酸类一、水杨酸类 22 阿司匹林（ aspirin） 【 体内过程 】 1、口服吸收迅速。 小部分在胃吸收，大部分在小 肠吸收。 2、 80-90与血浆蛋白结合 3、肝脏代谢： 小剂量 按一级动力学消除 大剂量 按零级动力学消除 4、以代谢产物的形式从肾脏排出 5、 水杨酸是弱酸性药物， 过量中毒可碱化尿液促 进排泄 23 药 理作用与 临 床 应 用 1. 解热镇痛 作用较强 适用于感冒发热、肌肉痛、关节痛、 痛经、神经痛等慢性钝痛。 *24 2. 抗炎抗风湿 抗炎抗风湿作用强，是风湿性关节炎的首选药。 解热镇痛剂量 12倍，最好用至最大耐受量 （ po,34g/d）。 急性风湿热服用后 2448h内退热，缓解关节红肿 及剧痛，血沉减慢。急性风湿热鉴别诊断。 类风湿关节炎 : 关节炎症消退，疼痛减轻。 药量近轻度中毒，应监测病人的血药浓度 *25 3. 治疗川崎病 全身血管炎变为主要病理特点的急性发热性出疹 性小儿疾 病。抗炎退烧，抗血小板聚集。 4. 抗血栓 减少血栓素 A2（ TXA2）合成 , 抑制血小板聚集。 小剂量抑制血栓形成，大剂量促进血栓形成 每日口服小剂量用于防止血栓形成 阿司匹林不可逆性抑制血小板 COX，且小剂量有 效；其他药物则为可逆性抑制。 *26 环环 氧化氧化 酶酶 磷脂酶 A2 花生四烯酸 环内过氧化物 TXA2 （ PGG2、 PGH2） 血小板聚集 血小板释放 ADP 阿司匹林阿司匹林 血小板膜磷脂 （ ） 小剂量 抑制前列环素合成 （ ） 大剂量 27 小剂量（人： 30-50mg/天）抑制血小板中的环氧酶 ，使 TXA2的合成减少，但对 PGI2的生成无影响。 血小板： Cox-1和 TXA2合成酶 TXA2 血栓形成 大剂量 (100-200mg/kg)则抑制血管壁上的环氧酶，使 PGI2的生成减少，这样反而又可促进血栓的形成。 血管内膜 : Cox-2和 PGI2合成酶 PGI2 抑制血小板聚 集 . 用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚集性疾病 【 作用特点 】 28 小剂量阿司匹林 （ 4050mg/日） 预防血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗死 ，降低其病死率和再梗死率； 预防栓塞：心绞痛、血管形成术、有脑血栓倾 向的一过性脑缺血等。 *29 n 超过 200 个大规模随机临 床对照研究 n 参与人数超过 200 000 人 n 安全性可靠：经过 110 年 临床应用验证 n 世界各国指南一致推荐阿 司匹林用于血管事件预防 美国新闻周刊 80年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物 30 全世界各国指南均推荐阿司匹林 用于预防心脑血管事件 欧洲心脏病协会 美国糖尿病协会 美国医师学会 欧洲动脉粥样 硬化协会 美国心脏病学会 中华医学会 美国心脏协会 欧洲高血压协会 *31 确切的疗效 Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ,2002,324:71-86 阿司匹林使严重血管事件风险下降约 1 / 4 阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约 1 / 3 阿司匹林使非致死性卒中风险下降约 1 / 4 阿司匹林使血管性死亡风险下降约 1 / 6 *32 推动阿司匹林广泛使用，从我做起 “一天一片阿司匹林， 可以提高美国人民 的素质 ” 1985年美国卫生部部长 玛格丽特 .赫克勒 “我做到了，你呢？ ” 33 4. 其他 长期并规律性服用降低结肠癌（可能也 包括直肠癌）风险。 阻遏阿尔茨海默病的发生。 放射诱发的腹泻、驱除胆道蛔虫。 *34 【 不良反应 】 l 胃 肠 道反 应 l 水 杨 酸反 应 l过 敏反 应 l 凝血障碍 l 阿司匹林哮喘 l 瑞 夷 综 合征 l肾脏损 害 三三 反反 应应 三三 病病 症症 35 1、直接刺激 - 恶心，呕吐，上腹不适 2、长期使用 - 胃黏膜损伤 （糜烂性胃炎 ，胃溃疡，上消化道出血） 饭后服用，或与碱性药物如碳酸钙同服； 肠溶阿司匹林片； 胃溃疡患者禁用 1、胃肠道反应 36 剂量过大（ 5g/d）服用时，可出现头晕、头 痛、恶心、呕吐、耳鸣、视力和听力减退等 中毒反应，称水杨酸反应。严重者可出现酸 碱失衡，甚至精神失常。 停药； NaHCO3碱化尿液，加速排出 2、水杨酸反应 37 一般剂量可抑制血小板聚集，延长出血时间。 长期大剂量使用可抑制凝血酶原的形成。 维生素 K可以预防。 有凝血障碍或出血倾向的病人；术前；产前 等不宜 3、凝血障碍 38 偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休 克。 哮喘者用阿司匹林或其他 NSAIDs后诱发的哮喘， 称 阿司匹林哮喘 。 药物抑制 COX ，使 PGs合成受阻，脂氧酶途径生 成的 白三烯 增加，引起支气管痉挛，诱发哮喘 。肾上腺素仅部分对抗。 * 4、过敏反应 5. 阿司匹林哮喘 39 儿童，青年伴病毒性感染和发热 服用阿司匹林后可出现严重肝损害合并脑病 少见，但后果严重 慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者； 可用对乙酰氨基酚代替。 5、瑞夷综合征 (Reyes syndrome) 6、肾脏损害 40 禁忌证 胃溃疡 严重肝损害 低凝血酶原血症 维生素 K缺乏症 血友病 哮喘 *41 二、苯胺类：对乙酰氨基酚（扑热息痛 ） 非那西丁 对乙酰氨基酚（扑热息痛 ） 去乙基 去乙酰基 对氨基苯乙醚 羟基化产物 高铁血红蛋白血症和溶血性贫血 解热和镇痛， 几无消炎抗风 湿作用。无明 显胃肠刺激。 42 43 1、最强的 COX抑制药之一。 2、具有显著的解热镇痛抗炎抗风湿作用 3、 不良反应严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用 。 临床常用于： 1、其他药物不能耐受或疗效差的急性风湿性、类风湿 性关节炎； 2、强直性脊柱炎、骨关节炎 3、滑囊炎、腱鞘炎、关节囊炎 4、癌症发热及不易控制的发热 三、吲哚类： 吲哚美辛（吲哚美辛（ indomethacin，消炎痛），消炎痛） 44 解热、镇痛、抗炎 在关节滑液中蓄积， 阿司匹林强 2650倍。 主要用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎 ，强直性脊椎炎等。 不良反应发生率为 20%， 连续 1周。 * 四、苯基乙酸类 双氯芬酸 (diclofenac)-强效抗炎镇痛药 45 1、解热、镇痛和抗炎作用强，其效力近似阿司匹林。 2、胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于耐受。 主要用于风湿性和类风湿性关节炎 布洛芬（布洛芬（ brufen，异丁苯丙酸，异丁苯丙酸 ） 五、芳基丙酸类 布洛芬 (ibuprofen)、萘普生（ naproxen)等 46 六、烯醇酸类 吡罗昔康 piroxicam 吡罗昔康 是非选择性 COX抑制药。 很强的解热、镇痛、抗炎和抗痛风。 风湿性和类风湿性关节炎，其疗效与阿司匹林、吲 哚美辛及萘普生相同。 主要特点是 t1/2长（ 3645h），每日给药 1次即可 *47 美洛昔康 meloxicam 对 COX-2具有一定的选择性 ，抑制作用强于 吡罗昔康、双氯芬酸和吲哚美辛。 口服吸收较慢， t1/2约 20h。临床用于类风 湿性关节炎和强直性脊柱炎。 胃肠道不良反应发生率低于吡罗昔康和双 氯芬酸。其他不良反应与一般 NSAIDs相似 。 *48 六、吡唑酮类 保泰松： 抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱。 毒性大， 一般不作解热、镇痛之用。 主要用于其它药物无效的风湿性关节炎、强直性 脊柱炎。