肿瘤的分子检测及靶向治疗ppt课件

肿瘤的分子检测及靶向治疗 1 依据已知肿瘤发生中涉及的异常分子和基因，设计 针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤 肿瘤细胞。这种治疗方法称为 肿瘤药物的分子靶向 治疗 (Molecular targeted therapy)。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿 瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点。 2 1.是一种对恶性表型非常重要 的大分子 2.在重要的器官和组织中无明 显表达 3.具有生物相关性 4.能在临床标本中重复检测 5.与临床结果具有明显相关性 3 p 器官靶向 ： 某种药物或方法只对某个器官的肿瘤有效，如肿瘤 的介入治疗、射频热疗等。 p 细胞靶向： 只针对某种类别的肿瘤细胞，药物或制剂进入体内 后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而消灭 肿瘤细胞，如 I131、希罗达、脂质体阿霉素等。 p 分子靶向 ： 针对肿瘤细胞特有的受体，关键基因和调控分子为 靶点的治疗（阻断癌细胞信号传导通路中某一个分 子靶点），抑制肿瘤细胞生长的方法。 4 1.信号传导抑制剂 2.肿瘤血管生成抑制剂 3.单克隆抗体 4.基因治疗 5.抗肿瘤疫苗 5 酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼（ Gefitinib）、埃罗替尼（ Erlotinib）、克唑替尼 抗 EGFR单抗 西妥昔单抗（ Cetuximab）、帕尼单抗（ PANITUMUMAB） Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制 剂 伊马替尼（ Imatinib）、尼洛替尼（ Nilotinib）、达沙替 尼（ Dasatinib） 抗血管内皮生长因子受体 （ VEGFR）的单抗 贝伐单抗（ Bevacizumab） 抗 CD20的单抗 利妥昔单抗 (Rituximab) IGFR-1激酶抑制剂 NVP-AEW541 mTOR激酶抑制剂 Temsirolimus(CCI-779)、 Everolimus(RAD-001) 泛素 -蛋白酶体抑制剂 硼替佐米（ Bortezomib）。 多靶点抑制剂 舒尼替尼（ Sunitini）、索拉非尼（ Sorafinib）、拉帕替 尼（ Lapatinib）、范德他尼 (Vandetanib)等 6 7 8 我我 们们 所要做的所要做的 9 10 11 12 13 (一 ) 非小细胞肺癌 肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第一位，其 中 80%-85%的患者为非小细胞肺癌（ NSCLC）。 NSCLC 患者的 5年生存率约为 15%，约 70%的 NSCLC患者确诊时 即为晚期。分子靶向治疗已成为 NSCLC治疗的研究热点 。 14 15 16 17 18 靶向药物 靶点 阳性率 易瑞沙（吉非替尼）、 特罗凯（埃罗替尼）、 阿法替尼 EGFR EGFR(30-50%) 赛可瑞（克唑替尼） ALK、 ROS1、 MET ALK(5%) ROS1(1%) MET(待测 ) 注： 1.EGFR基因外显子 20的 T790突变，以及外显子 20插入突变可导致耐药，这部分患者不 可从靶向治疗中获益。 2.尽管 ALK和 ROS1阳性率只有 5%和 1%，但是肺癌患者数量庞大，亦不可忽略此部分可受益 患者。 19 中国结直肠癌发病状况 中国结直肠癌发病率、死亡率仅次于肺、胃、 肝癌位于第四位 结直肠死亡 /发病比 57.5% 每年近 10万 患者死于结直肠癌，且死亡人数正 逐年增加 20 21 22 结直肠癌 2015NCCN分子靶向治疗原则 23 24 靶向药物 靶点 突变率 爱必妥（西妥昔单抗）、 维克替比 （帕尼单抗） KRAS/NRAS、 BRAF KRAS（ 40%） NRAS(5%) BRAF(10%) 小结 1.所有转移性结直肠癌患者都应进行 RAS基因检测（ KRAS和 NRAS）。 至少进行 KRAS基因 第 2号外显子检测，只要有可能，专家推荐进行 KRAS 其他外显子及 NRAS基因检测。只要 有 RAS基因突变，西妥昔单抗及帕尼单抗就不再适用于此类患者的治疗。 2.检测可采用 福尔马林固定、石蜡包埋 的组织标本。所取组织可以是 原发结直肠癌组织和 / 或转移灶 。有文献报道两种标本的 KRAS和 NRAS突变情况相似。 3.具有 V600E BRAF突变的患者，似乎预后更差。目前有限的资料提示，患者存在 V600E突 变时，一线治疗进展后使用抗 EGFR单抗治疗是无效的。 25 新辅助治疗 辅助治疗 早 期 或部分局部晚期 (可手术 ) 姑息 /挽救性 治疗 放疗 内分泌治疗 化疗 +靶向治疗 放疗 内分泌治疗 化疗 +靶向治疗 晚 期 (复发或转移 ) 手术 放疗 内分泌治疗 化疗 +靶向治疗 一线 /二线 /三线 分子靶向治疗在乳腺癌各期治疗中的地位 26 27 28 29 TOP2A基因的状态，作为预后判 断以及指导乳腺癌化疗及药物治疗 尤其是含蒽环类药物的治疗方案治 疗的一项辅助检测手段 。 30 31 分子标记物 检测意义 HER-2 HER-2基因扩增阳性的乳腺癌患者可以从曲妥珠 单抗（赫赛丁）的治疗中获益。 TOP2A TOP2A基因扩增 /表达是蒽环类药物选择及疗效 预测的独立指标。 BRCA1/2 BRCA1/2基因突变与家族性乳腺癌及卵巢癌的发 生密切相关，对乳腺癌的预防和早期诊断具有重 要意义。 32 HER2表达情况与胃癌患者的预后之间的关系仍不明确。 一些研究显示 HER2-neu阳性患者预后差。而其他一些研究显 示除了小部分肠型胃癌患者外， HER2表达与患者生存没有相关 性。 HER2表达情况最重要的临床意义在于关系着进展期或晚期胃 癌患者的治疗。 所以指南推荐只在转移性胃癌患者在诊断时要行 HER2 检测。 研究确立了 曲妥珠单抗 联合化疗在 HER-2阳性的晚期胃或 食管胃结合部癌患者中的标准治疗地位。 33 34 35 甲状腺癌的遗传学改变包括：丝裂原活化蛋白 激酶（ MAPK）通路及磷酸肌醇 -3- 激酶（ PI3K ） /AKT 信号通路。 在这些非重叠的遗传学改变中， 70%的甲状腺 乳头状癌（ PTCs）证实发现了 BRAF、 RAS、 RET/PTC 癌基因 ； 70%的甲状腺滤泡癌（ FTC）证 实发现了 RAS 及 PAX8/PPARc 癌基因 ；低度 分化及未分化癌中可见 TP53 及 CTNNB1 癌 基因 。 36 37 分子标记 检测意义 BRAF 1.可以对甲状腺癌进行分子诊断。 2.对甲状腺癌患者的预后进行预测。 RET/PTC RET 基因重排与区域淋巴结转移高发呈正相关。 RAS RAS 可作为癌细胞亚型的一个标记，可以显示形态学分 化良好但已有潜在转移及去分化的癌灶。 PAX8/PPARc 在组织学或者细胞学样本中检测 PAX8PPARc 对进一步 的诊断分析提供了暗示。 38 n 病理学检查是黑色素瘤确诊甚至分期的金标准 n 免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段。 S-100、 HMB-45 和波形蛋白 ( Vimentin) 是诊断黑色 素瘤的较特异指标。 另外， HMB-45 在诊断恶性黑色素肿瘤方面比 S-100 更具特异性。 n 有条件者，可检测相关的分子标志物。 39 40 41 l 中国黑色素瘤基因突变情况 BRAF突变率约 25%， 90%为 V600E突变 C-KIT突变率约 11%，扩增率约 8% 42 黑色素瘤细胞存在 B-raf， C-Kit等基因变异，针对其表达产物的各类 单抗、反义核酸和多靶点激酶抑制剂已经开始应用于临床治疗。 早期临床研究结果显示，靶向药物单药疗效不理想，联合化疗后疗效 增高，索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、格列卫、抗 CTLA-4单抗、抗 BCL-2等药物已进入了临床实践阶段。 43 Vemurafenib(威罗菲尼， BRAFV600E抑制剂 ) 临床试验（ 、 期）已证实其对 BRAFV600E突变 MM患者的有效性，有效率 约为 60% 80%。我国 BREFV600E变异率近 26%，虽不如白种人高，但仍可能 解决 1/4的患者的问题 Dabrafenib(达拉菲尼， BRAFV600E抑制剂， 13年 FDA批准 ) Imatinib(伊马替尼， KIT 抑制剂 ) 有效率不如 BRAFV600E抑制剂， 将伊马替尼作为 KIT 突变或扩增的晚期黑色素 瘤患者的 类证据推荐。 44 胃肠道间质瘤 ( gastrointestinal stromal tumors, GIST) 起源于胃肠道间质干细胞（ Cajal细胞）的肿瘤，由未分化 或多能的梭形或上皮样细胞组成，免疫组化特异性表达 c- KIT（ CD117） 和 CD34。 相关分子标记物 c-KIT基因检测 、 PDGFRA基因检测。 45 46 47 48 49 胶质瘤 最常见的原发性颅内肿瘤； 近 30年来，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率约为 1.2% ，在老年人种尤为明显； 根据 CBTRUS统计，恶性胶质瘤约占原发性恶性脑肿瘤的 70%， 年发病率约为 5/100,000，每年新发病例超过 14,000例， 65岁以上 人群中发病率明显增高。 尽管