关注复合控制指标 重视哮喘长期治疗

关注复合控制指标 重视哮喘长期治疗复旦大学附属中山医院呼吸科 金美玲 哮喘是慢性气道炎症性疾病,慢性炎症持续存在于疾病的整个过程, 气道高反应性是哮喘的病理生理特征。由于慢性炎症持续存在, 在疾 病的发展过程中可出现气道结构的改变,表现为上皮细胞受损,基底膜增厚,平滑肌增生, 出现气道重塑,故哮喘需要长期抗炎治疗, 以预防哮 喘急性发作,防止气道结构改变。哮喘的发病好比一座巨大的冰山,而哮喘的症状只是冰山露出海面的一角。治疗哮喘不能仅仅针对冰山一 角,而要针对整座冰山, 包括哮喘症状、肺功能异常、气道慢性炎症、气道高反应性及气道重塑。哮喘的治疗目标应该是控制哮喘症状, 改 善肺功能,降低气道高反应性, 预防气道重塑。 哮喘的复合控制指标 正因为哮喘的这种特性,2006 年全球哮喘防治创议(GINA)提出了哮喘的治疗目标是达到并维持哮喘的控制,哮喘的控制定义包括了 6 条复合指标,即无(或2 次/ 周) 白天症状;无日常活动(包括运动)受限; 无夜间症状或因哮喘憋醒;无需(或2 次/周)接受缓解药 物治疗; 肺功能正常或接近正常; 无哮喘急性加重(图 1)。该 6 项指标全面包含了疾病的各个不同特性, 既有临床症状,又有肺功能指标 和急性加重情况,对评估哮喘的完全控制都是非常必要的。GINA 还提出了以“达到并维持哮喘控制”为目标的哮喘治疗模式,即评估哮喘控 制水平,治疗以达到哮喘控制, 监测以维持哮喘控制,强调在达到哮喘控制后要用原来的治疗级别维持哮喘控制 ,至少维持 3 个月后才能减量 治疗。当用最少的控制药物维持治疗 1 年以上,患者仍维持哮喘控制状态时才可考虑停药。故哮喘的治疗是一个长期的过程,在治疗过程中 要用合适的控制药物持续治疗以维持哮喘控制状态,包括 6 条复合指标都要达到。对于未控制的哮喘患者,指南推荐使用吸入糖皮质激素加 长效 2 受体激动剂联合的控制药物治疗。 GOAL 研究结果提示哮喘应长期治疗 哮喘的治疗目标早在 2002 年 GINA 中就已提出,但当时对能否实现该目标还有疑问 ,为了验证该治疗目标,在全球进行了多中心里程 碑式的获得哮喘最佳控制( GOAL)研究,GOAL 研究是一项全球性、随机、双盲、分层、平行分组研究,有 3421 例哮喘未控制的患者随机 接受沙美特罗/ 氟替卡松 (舒利迭)或氟替卡松(辅舒酮) 治疗 1 年,根据基线时是否使用吸入激素和吸入激素的使用量分为 3 层 (S1、S2、S3),研究结果显示,大部分使用舒利迭治疗的患者能达到指南定义的哮喘控制, 并且,达到哮喘控制的患者比例随着治疗时间的 延长而增多。GOAL 分为两个阶段, 第一阶段是治疗以达到哮喘控制阶段, 第二阶段是在第一阶段达到哮喘控制后继续用原剂量治疗维持 哮喘控制至 12 个月。 2007 年伍德科克(Woodcock)等对 GOAL 研究的数据进一步分析, 发现肺功能的改善随着治疗时间的延长而进 一步改善,治疗 3 个月时, 舒利迭组清晨呼气峰流速 (PEF)值各层分别为 55 L/min、42 L/min、32 L/min,而治疗至 12 个月时,各层 PEF 分别为 71 L/min、57 L/min、46 L/min,较第一阶段明显提高。而对急性加重的减少,持续治疗至第二阶段要明显优于第一阶段。对于 症状评分以及哮喘生命质量问卷(AQLQ),持续治疗至第二阶段时的评分也明显优于第一阶段。故哮喘长期治疗给患者带来巨大益处。 2007 年, 贝特曼(Bateman)等也进一步分析了 GOAL 的研究数据 ,比较了达到哮喘完全控制复合指标所需的时间, 以及达到单个临床 控制指标所需的时间。结果显示,在单个指标中,夜间症状的改善最容易达到,其次是肺功能的改善, 再次是急救药的使用,而日间症状的消失 需要更长的时间。各项单个指标的改善率均随着治疗时间的延长而增加。与各单个指标相比较,达到哮喘完全控制复合指标所需的时间则 更长,且哮喘完全控制率随着治疗时间的延长而增加( 图 2)。而哮喘的急性发作次数及生活质量的提高在第 12 个月均明显好于第 3 个月, 该结果提示治疗哮喘需要较长的疗程,要全部达到 6 项复合指标,才能达到哮喘完全控制 ,过早减药或停药,可能会使哮喘失去控制, 影响生活 质量,增加哮喘急性发作的风险。该分析表明,正确评估哮喘的控制水平需要同时监测多个不同方面的指标,所有这些指标对达到哮喘完全 控制都非常必要。如果哮喘仅评估单个哮喘控制指标会高估了患者的哮喘控制水平。 哮喘长期治疗策略 Woodcock 在 2000 年欧洲呼吸学会(ERS) 年会上曾发表研究表明 ,用吸入糖皮质激素治疗哮喘,达到哮喘控制各项指标所需的时间不 同,夜间症状、峰流速及急救药的使用情况,可在数月内改善,而气道高反应性则需要持续治疗 1 年以上甚至 3 年的时间才能改善。伦德贝 克(Lundback)在 2006 年 ERS 年会上报道了长期治疗哮喘对气道高反应性影响的研究结果。该研究分为沙美特罗 /氟替卡松、氟替卡松 和沙美特罗 3 组,持续治疗 3 年, 第 1 年为双盲期,采用固定剂量, 第 2、3 年为开放期, 根据控制水平调整剂量,结果表明, 沙美特罗/ 氟替卡 松组持续治疗 1 年,在改善哮喘症状和肺功能的同时,大多数患者气道高反应性显著改善 ,沙美特罗/氟替卡松维持治疗 3 年, 持续降低了大 多数患者的气道高反应性,有 1/3 的患者气道高反应性消失。 对于哮喘治疗的目标、疗程以及是否可以停药、何时停药一向是临床医师所关注的问题,2006 年 GINA 提出了“以达到并维持哮喘控 制为目标”的哮喘治疗模式,提出了升级治疗和降级治疗的原则,减量的方法以及停药的标准 ,这从临床实践中给临床医师指明了具体的治疗 方法,具有很好的可行性。 从哮喘病理生理改变及循证医学的角度, 现代哮喘治疗的理念, 不仅要控制症状,改善肺功能, 而且要使气道的炎症指标( 如诱导痰、呼出 气 NO)降低和气道高反应性降低甚至消失,从而预防哮喘的急性发作,甚至可能使哮喘达到“根治”。曾经有人提出“ 把气道高反应性降为正 常” 作为治疗哮喘的最终目标。尽管降低气道高反应性和控制哮喘患者气道炎症指标( 诱导痰、呼出气 NO)对哮喘的完全控制和减少急性 发作很重要,但是, 测定气道反应性和气道炎症指标很难作为临床工作中的常规检查项目。几项临床研究表明,对气道高反应性的治疗反应 时间基本上与白天症状的控制和完全控制的复合指标相一致。这也可以解释,如果对哮喘患者治疗达到了 6 项复合指标完全控制时,哮喘的 急性加重率明显下降。所以,临床医师在临床工作中可以用“完全控制”的 6 项复合指标间接预测气道高反应性和气道炎症, 如果达到了完全 控制,则患者的气道高反应性和气道炎症得到明显控制,从而可以预防哮喘的急性发作。 图 1 真正的哮喘控制意味着控制所有指标 图 2 使用单个指标会高估哮喘控制水平 总结 哮喘控制的各项单个指标代表了疾病不同方面的特性, 其