明生医药推进阿戈美拉汀(agomelatine)的研究

明生医药推进阿戈美拉汀（Agomelatine）的研究 【项目名称】：阿戈美拉汀及片剂 【中文名称】：阿戈美拉汀 【英文名称】：Agomelatine： 【 CAS 号】：138112-76-2 【进口商品名】：维度新 【化学结构】： 【分 子 式】：C 15H17NO2 【分 子 量】：243.3 【申报类别】：3+6 【项目介绍】： 阿戈美拉汀为褪黑激素类药 精神疾病类，又一个“重磅炸弹”级的药物。 褪黑素类似物阿 戈美拉汀（agomelatine）,是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。动 物试验与临床研究表明该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应 少，对性功能没有影响。 褪黑素与其受体 MT1和 MT2的亲和力 Ki 分别为8.85x10-11及2.63x10-11，阿戈美拉汀与其相 似，对克隆的人褪黑素受体 MT1和 MT2也有高度的亲和力(Ki 分别为6.15X10-11及2.68X10-11)。 临床研究表明，阿戈美拉汀对抑郁症患者有较好的疗效，且不良反应非常少。 阿戈美拉汀由 Servier 公司开发研制，目前已上市销售。 【抗忧郁市场及阿戈美拉汀优势】： （1）国际市场：2000年全球七大药市畅销药品中抗抑郁药市场为134亿美元，其中八大主要品种 已突破百亿美元大关，占500个畅销药品总额的5.2%，2001年同比增长了10.89% 。而进入2004 年后，随着部分产品的专利期将至，总体份额已有所下降，仅为127亿美元，2005 年更下滑了 12.93%，仅为110.58亿美元。受其影响，2005 年世界抗抑郁药市场仅为198 亿美元，同比上一 年下降了3.9% ，但是仍然占据了全球市场的3.29%。与此同时，在研的抗抑郁药物已达到了138 个。 （2）中国市场：我国抗抑郁药物市场是一个快速增长的市场，近5 年的平均增长率超过了20%。据 统计，2004年中国抗抑郁症药物市场为8.23 亿元，2005年同比上一年增长了22.8% ，已达到了 10.11亿元。2006年更增长到12.58亿元。 近几年，国内样本医院抗抑郁药物购药量、购药金额 一直呈现出稳步增长的趋势。其常用的药物按化学结构和作用机制，通常分为单胺氧化酶抑制剂 （MAOIs ） 、三环类抗抑郁药（TCAs） 、四环类抗抑郁药、五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs) 和其它类 抗抑郁药，其中五羟色胺再摄取抑制剂占临床用药的主要份额。20032006 年，国内样本医院购 药统计表明，常用的抗抑郁药物共有16个品种，2006年销售额超过千万元的品种有6个，分别是帕 罗西汀、氟西汀、文拉法辛、舍曲林、西酞普兰、米氮平，占据了抗抑郁用药的90%以上。 阿戈美拉汀的优势： 2009年2月24 日，世界上第一个褪黑激素受体激动剂抗抑郁 药阿戈美拉汀（agomelatine）在欧盟获得了上市批准。阿戈美拉汀是法国 Les Laboratoires Servier Industrie 公司研制的。其商品名为 Valdoxan /Thymanax 。用于治疗成人抑郁症的 治疗。 起效较快，对抑郁及其伴随的焦虑、失眠等症状均有较好的疗效，且不良反应少，安全性 高。 阿戈美拉汀具有独特的作用机理。它是全球首个褪黑素 1，2（MT1 MT2）受体的激动剂，同 时也是五羟色胺2c（5HT2c ）受体的拮抗剂。阿戈美拉汀的药物作用机理与目前普遍采用的抗抑郁 药物如：选择性5- 羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI） 完全不同：SSRI 和 SNRI 类抗抑郁药的抗抑郁药物是通过增加5-羟色胺浓度来实现抗抑郁疗效的， 但这也带来了诸多的副作用，如体重改变，性功能障碍，撤药综合征等。而阿戈美拉汀的药物分子 结构直接与神经突触后膜的五羟色胺2c（5HT2c）受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突 触间隙的5-羟色胺浓度。这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效地发挥其抗抑郁疗效的同 时，最大限度地避免了药物副作用的发生。 阿戈美拉汀的另外一个独特作用靶点在褪黑素受体。 MT1 MT2受体密集分布在人类的视交叉上核，这一神经核团主要控制人类的睡眠节律。阿戈美拉汀 是 MT1 MT2受体的激动剂。通过对 MT1 MT2受体的激动作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡 眠质量，同时提高患者日间的觉醒状态。睡眠状态的好坏与抑郁症的转归有着互为因果的关系。据 报道，80%的抑郁症患者均不同程度地存在着睡眠障碍的问题。睡眠质量的改善直接促进了抑郁症 患者整体临床状况的改善。当前，抑郁症治疗领域仍存在着诸多不尽如人意的地方。在抗抑郁疗效 上，医生和患者急迫地需要既能在短期内迅速起效，快速改善抑郁核心症状，又能长期预防患者复 发复燃的药物。在药物安全性上，保证抗抑郁疗效的同时又避免药物的副作用是医生们面临的一个 两难的抉择；在缓解抑郁症核心症状的同时，根据不同病人的特点，选择不同的药物治疗病人最突 出的靶症状，从而使病人的整体临床状况得到最大限度的改善，也是患者和医生们对抑郁症治疗的 迫切需求。大量的临床研究已经证实：阿戈美拉汀有着理想的长短期疗效，该药起效迅速，而且显 著降低抑郁患者的复发复燃率；安全性显著优于 SSRI、SNRI 类药物，在缓解抑郁症核心症状的同 时，显著改善患者睡眠质量，提高晨间觉醒状态。 【作用机制】： 阿戈美拉汀抗抑郁的确切机制目前尚未明确。单纯的5-HT2C 受体阻断剂并无抗抑郁作用。阿 戈美拉汀能阻断5-HT2C 受体，然而动物试验显示褪黑素也有少量的抗抑郁作用，并有研究发现应 激与褪黑素分泌有关，但人体服用褪黑素并未见明显的抗抑郁作用。 另有研究表明，阿戈美拉汀抗抑郁的机制可能与增加海马部位神经元的可塑性及神经元增生有 关。以免疫染色的方法测定成年大鼠脑部神经细胞的增生、再生及死亡，结果发现，阿戈美拉汀长 期(3周)给药可增加海马腹侧齿状回细胞增生及神经元再生，而这一部位与情绪反映有关。但在急性 或亚急性给药时(4 小时或9周)未见类似情况。继续延长给药后，整个齿状回区域均出现细胞增生及 神经元再生，表明阿戈美拉汀可不同程度地增加海马的神经再生，从而产生新的颗粒细胞。 抑郁症患者经常存在入睡困难、早醒或睡眠节律的改变，多导睡眠图常表现为慢波睡眠(SWS) 减少、快速眼动睡眠(REM)密度增加或潜伏期减少、 睡眠比例下降等。多数抗抑郁药物如三环类 抗抑郁药(TCA)、选择性5一 HT 再摄取抑制剂(SSRI)等对 REM 有调节作用，但对非 REM 睡眠尤 其是 SWS 效果较差。具有5 一 HT2受体阻断作用的某些药物如米安舍林 mianserine)、米氮平等 有促进睡眠与改善睡眠持续性的作用，但其，阻断作用可造成宿睡、白天困倦等。阿戈美拉汀具有 独特的药理机制即调节睡眠觉醒周期，因而可在晚间调节患者的睡眠结构增进睡眠。 动物试验： 大量动物试验证明阿戈美拉汀具有抗抑郁、抗焦虑及调整睡眠周期循环节律的作用。 由于阿戈美拉汀与褪黑素的关系，人们很早便开始注意到其具有的调节动物昼夜周期作用。啮齿类 动物注射阿戈美拉汀，可减轻其时差反应。之后研究发现阿戈美拉汀还具有抗抑郁、抗焦虑作用， 如转基因鼠动物模型试验提示，阿戈美拉汀具有类似地昔帕明(去甲丙咪喇的抗抑郁效果，以及与褪 黑素类似的对昼夜循环节律的调整作用。大鼠慢性轻微压力(CMS)的抑郁动物模型试验提示，连续 周持续给予阿戈美拉汀(10和50mg/kg 腹腔注射) 可逆转由 CMS 诱导的食糖量减少，其效应呈剂量 依赖性、以同等剂量给药10mg/kg 腹腔注射)时阿戈美拉汀作用强度和持续时间与丙咪嗪或氟西汀 相似。针对大鼠强迫游泳的另一项抑郁动物模型试验提示，单次或13日内持续给予阿戈美拉汀均能 减少模型鼠的不动时间。持续给药时阿戈美拉汀能显示出剂量依赖性的抗抑郁效应。习得性无助模 型试验提示，连续5日给予模型鼠阿戈美拉汀一日 1次10mglkg,能改善其回避学习的缺陷，这一效 应与丙咪唑相似。3项有关焦虑的动物模型试验冈提示，早晚给予阿戈美拉汀(10一75mg/kg可 增加动物在高架十字迷宫试验和 Vogel 饮水冲突致焦虑模型试验中的反应性，而晚间给予同等剂量 的褪黑素仅可增加动物张臂探索，对 Vogel 试验无反应，条件性超声发声试验显示，模型动物早晚 给予阿戈美拉汀可改善焦虑症状而褪黑素无类似效果。这些结果均提示阿戈美拉汀具有抗焦虑效应。 另一项动物强迫游泳试验的结果显示阿戈美拉汀可加强地西泮的抗焦虑作用。 【临床疗效】： 多项临床研究证实阿戈美拉汀具有明显的抗抑郁作用，且起效较快，对抑郁以及伴随的焦虑症状均 有较好的疗效。 2002年 Lov 等进行的一项为期8周的国际多中心安慰剂对照研究，比较了固定剂量阿戈美拉汀与帕 罗西汀的疗效。符合美国精神障碍诊断和统计手册第四版(DSM-IV)抑郁障碍(MDD)诊断标准的 711例患者入组该研究，患者年龄18-65岁。患者在使用安慰剂，周后(以排除快速安 w 剂起效者) 分别接受阿戈美拉汀一日1、5或25mg,或帕罗西汀一日20mg 或继续接受安慰剂治疗。这些患者治 疗前汉密顿抑郁 r_-表(HAMD)评分和蒙哥马利抑郁量表(MADRS)评分分别为27.4和31.5分，组 间无显著差异。治疗8周后，与安慰剂组相比， HAMID 及 MADRS 终末平均分评价显示，阿戈美拉 汀25mg 组和帕罗西汀组均具有显著的抗抑郁疗效(P0.05). 并且阿戈美拉汀25mg 组的起效时间 较安慰剂组早(P=0.008) ，服药第周便可见组间显著差异 (P0.05)，而帕罗西汀组直到第4 周才 观察到与安慰剂组的差异。该研究还对抑郁伴焦虑症状作了评估，与安慰剂组相比，阿戈美拉汀 25mg 组和帕罗西汀组均能明显降低汉密顿焦虑量表(HAMA) 分值(P0.05)，提示阿戈美拉汀可能 与帕罗西汀类似，能改善 MDD 患者伴随的焦虑情绪。该研究对 HAMD 分值25 的患者进行再分析 显示，与安慰剂组相比，阿戈美拉汀25mg 组疗效显著P0.05,而帕罗西汀组与安慰剂组相比并 无显著差异(P=0.09). 提示阿戈美拉汀对较为严重的 MDD 的疗效可能优于帕罗西汀等 SSRI。 2005年 Olie 进行的2项双盲安慰剂平行对照研究， MDD 患者随机接受阿戈美拉汀一日25mg 或安慰剂，2周后病情改善不明显者剂量增加至一日 50mg,为期6 周，结果表明，阿戈美拉汀疗效明 显优于安慰剂，药物剂量增加至一日50mg 者2周后获得类似疗效，并且耐受性良好。 2007年另一项双盲安慰剂平行对照研究也获得了相似的结果。该研究共纳入238 例中重度 MID 患者，息者随机接受阿戈美拉汀( 一日25mg, 晚上服，2 周后若疗效欠佳则加量至一日50m9) 或安慰剂，疗程6周。评定标准为 HAMD，临床总体印象量表改善项目(CGI 一 I)和临床总体印象量 表严重程度项目(CGI 一 S)评分，结果显示，阿戈美拉汀疗效显著优于安慰剂，以 HAMD 终末分值 相比较，阿戈美拉汀组与安慰剂组两组差异为3.44(P0.001)，CGI 一 I 及 CGI 一 s 评分也显示， 阿戈美拉汀组优于安慰剂组(组间差异分别为4.45和0.50,P 值均为0.006).两组有效率分别为54.3%对 35.5%(P0.05);起效时间阿戈美拉汀组也早于安慰剂组(P=0.008). 对重度抑郁症患者也有类似 结果。另外，HAMD 量表的情绪与睡眠项评分也显示阿戈美拉汀组优于安慰剂组。阿戈美拉汀耐受 性好，两个剂量组均显示与安慰剂相似的安全性。 Pjrek 等进行的一项标签开放性研究证实，阿戈美拉汀对季节性情感障碍也有效。阿戈美拉汀 能改善调节生物周期，改善患者的睡眠。 【安全性与耐受性】： 阿戈美拉汀不良反应较少，常见的有头痛、恶心和乏力等.不管是短期治疗还是长期维持治疗， 其不良反应发生率与安慰剂相似，并且长期治疗的不良反应较短期治疗更少一些，这也与安慰剂相 似。阿戈美拉汀不引起体重的改变，也很少有胃肠