新药研究与开发补充知识

新药研究与开发补充知识 1、 中医的茶 2、 神农尝百草 3、 扁鹊 4、 黄帝内经分为素问和灵枢两部分 5、 华佗-华氏中藏经 6、 张仲景-伤寒杂病论 7、 李时珍-本草纲目 8、 西医：第一个畅销药物-Aspirin 9、 希波克拉底-古希腊 10、公元前 15 世纪，Hippogrates 描述咀嚼柳树皮可减轻疼痛 11、1838 年，水杨苷 12、1876 年用于治疗风湿病 13、1853 年和 1897 年，乙酰水杨酸 14、费利克斯.霍夫曼，1899 年，Bayer 公司应用于临床 15、Bayer 公司是一家德国公司，曾经做过染料 16、阿司匹林（商品名）由于一战得到普及，既可以预防癌症，又可以抑制血栓的形成， 后者使 3 位科学家与 1982 年获得诺贝尔医学奖 17、健康的老年人应该多服用阿司匹林 18、三条建议 1、儿童免疫接种 2、戒烟 3、阿司匹林 19、罗非昔布 Rofecoxib-一种不成功的药物 罗非昔布 20、 是一种缓释感冒药。 21、一个成功的药物应当具备安全、有效、稳定这三个特点。 22、第一节 药物研究历史与现状 23、药物研究的历史 24、植物来源 生物碱成分的摄取 25、金鸡纳树-奎宁-治疗疟疾 26、西医由于其系统的研究方法而得到迅速的发展 27、1944 年-人工合成奎宁 28、共有三次大的鼠疫 1、公元前 6 世纪，持续 50-60 年，死亡约一亿人。 2、公园 14 世纪，欧洲减员 1/4 即“黑死病” 3、19 世纪末-20 世纪起源于中国广东、香港，死亡 1200 万人。 29、埃尔利息.P Magic bullet （魔弹） 30、磺胺、抗生素时代 31、1932 年，百浪多息磺胺 32、青霉素、链霉素 可有效对抗结构 1952 年获诺贝尔奖 33、内源性物质时代 34、胰岛素时代 35、甾体激素时代 36、1922 年，加拿大药学家班廷，英国生理学家麦克劳德发现胰岛素，用于糖尿病治疗。 37、1923 年，二人即获诺贝尔奖 38、现在我们采用生物技术重组人胰岛素，当年的相关研究还有俄国生理学家巴甫洛夫的 狗的瘘管实验，虽然这很残忍的说。 39、新药爆发性发现时代 40、50,60,70 年代，临床各科疾病的治疗 41、神经递质及受体学说的发展 42、Ach,NE衍生物的合成 模拟或诊断 43、抗肿瘤药物的研究治疗 44、1960-1999 年，全球有 121 个处方药因安全问题撤市 45、Heroin 海洛因 46、药物种类 1.非甾体类抗炎药 2.麻醉镇痛药 3.抗抑郁药 4.血管扩张剂 47、SFDA 撤销甲磺酸培高利特，盐酸芬氟拉明。 48、罗格列酮（用于治疗糖尿病）增加心衰风险 49、右丙氧酚具有心脏毒性 50、药品研究现状 51、用于治疗胃溃疡的奥美拉唑，年销售额达到 67 亿美元。 52、80 年代，抗溃疡药雷尼替丁年销售额 23 亿美元。 53、90 年代，现代文明病：高血压、高血脂、糖尿病和精神病。 54、21 世纪，单克隆抗体新药成为开发重点（用于治疗癌症） 55、新世纪，生命质量改善药占主流 1、具有靶向治疗作用的新药 2、抗银屑病的治疗新药（生物技术开发新药） 3、蛋白质/多肽类治疗新药，侧重于某些严重影响生活质量的病。 4、其他治疗新药：抗糖尿病，减肥，精神分裂症 56、普鲁卡因的发现，苯甲酸酯在局麻药中占很大作用 57、地高辛：治疗充血性心力衰竭。 58、紫杉醇：萜类生物碱，从红豆杉中提取，其作用靶点为：促进微管蛋白聚合，并使其 稳定化，抑制有丝分裂。 59、挨坡霉素 60、他汀类药物：如阿托伐他汀(lovastatin )，可以调血脂，此药具有手性中心。 61、抗抑郁药：单胺氧化酶，丙咪嗪 62、吗啡(Morphine)类药物的三点结合的受体图像。 1、平坦区：范德华力 2、阴离子结合部位：正电中心 3、空穴：哌啶环 63、埃托啡的镇痛作用比吗啡高一万倍。 64、镇痛药受体的四点和五点模型 65、激动剂和拮抗剂：镇痛受体的三个结合位置两个辅助的连接区域。 66、药物作为激动剂还是拮抗剂：主要取决于药物与哪个辅助区域结合。 67、部分激动剂：纳洛酮，14 位羟基空间位阻，e 键完全拮抗。 68、Cimetidine（西咪替丁）的研究开发 用于治疗胃溃疡，抑制组胺 H2 受体，是组胺 H2 受体拮抗剂 组胺的结构式 从组胺结构改造开始，保留咪唑环，改变侧链取代（末端胍基） ； 西咪替丁结构式 西咪替丁：药学史上第一个年销售额超过十亿美元的药物。 69、合理药物设计 70、卡尔森教授的工作：证明多巴胺；五羟色胺/ 苯丙胺促进 DA 释放，诱发精神病；阻断 DA 受体，可以治疗精神病；5-HT（五羟色胺）重摄取抑制剂可用于抗抑郁症。 71、1968 年，氟西汀开发成功，瑞典科学家 Carlsson。 72、1974 年，Lilly 公司（礼来公司，美国）开始氟西汀的开发，这是一种 5-HT（五羟色 胺）重摄取抑制剂。 73、血管紧张素抑制剂（ACET） ，卡托普利 Captopril 74、Squibb 公司 1、合成天然活性物质 2、随机筛选 3、根据受体模型，从头设计 75、1917 年，从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽。 替普罗肽口服无效。 76、1973 年，羧肽酶 A 77、组合化学的筛选原理：几十万种结构新颖的化合物 （通过氧化等反应）几十万种新 药物（筛选，花费少，时间短，丰富信息） 78、先导化合物的优化 79、西咪替丁 80、 盐酸雷尼替丁 81、甲酚钠酸 82、一价电子等排体 F OH NH2 CH3 Cl SH PH2 Br I 82、二价电子等排体 83、三价电子等排体 84、四价电子等排体 85、肽拟似物 沙拉新-联苯四唑类（氯沙坦） 86、人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂 87、前药设计 88、洛尔（ 受体阻断剂） 89、可以通过酯化增加水溶性 90、舒巴坦钠（青霉烷砜） 91、互联体前药-舒他西林 92、手性药物 93、地平类（钙通道拮抗剂） 94、软药 硬药 95、代谢物 96、 先灵葆雅公司开发的氯雷他定 97、 艾司洛尔 98、 我国充满智慧的地氯雷他定设计思路 99、 喹诺酮（沙星类） 100、 诺氟沙星 101、第三章 新药的开发 板书内容，非常重要 102、GLP 认证实验室 原料药 1、目的：1、稳定可行的生产工艺 合成路线的选择需要考虑以下因素; 1、起始原料 2、时间长短，多少 3、操作，反应条件，是否有毒 4、收率（成本） 5、环保 6、产权 2、查文献 3、 1、起始原料 A 标准（内控） 纯化 90%（5%） 95% 2、温度，时间，pH ，催化剂（种类，比例） ，试剂（种类，比例） ，溶剂（种类，比例） ， 设备 3、终点（TLC）点板（HPLC）高效液相 4、中间体（杂质）以及弄清有关物质的成分 4、放大实验：中试车间 5、连续生产三批合格产品 6、三废处理 103、第三节 确证化学结构或者组分试验资料及文献资料 104、3 个样品+1 个对照组 105、安全，有效，质量可控 2、1、规格（药效、安全）动物实验获得 Cmax AUC LD E 5mg 10mg 20mg 50mg 找出相关规律 3、处方和工艺的优化 1、处方前研究-原料药的性质（溶解度） 106、一、给药途径+剂型 2、规格 3、处方工艺 1、处方前工艺研究 1、溶解度 pKa 2、油水分配系数 3、稳定性 辅料+药 比例 4、晶型：吸收部位 有效浓度 HPLC 2、辅料的种类和比例 3、工艺 4、中试放大 5、重现性：（3 批） 6、初步稳定性 光，热，1-10 天，湿等条件对制