结节病讲稿PPT医学课件

结节病年鉴 + 1877： Hutchinson（英国）首例结节病。 + 1899： Boeck (挪威 ),“皮肤多发性良性肉瘤 -multiple benign sarcoid of skin”, Sarcoidosis 来自于 sarcoid。 + 1917： Schaumann（瑞典），注意到了结节病的多系统损害 + 1941 (Kveim)， 1961(Siltzbach)： Kveim-Siltzbach试验 + 1946： Lfgren, Lfgrens综合征 + 1951-1952（ Sones, Siltzbach）：初次用激素治疗结节病 + 1958: Wurm 等：结节病的影象学分期 + 70年代中期 ： BAL/TBLB,ACE,免疫 ,CT/HRCT,流行病学 国际会议与组织： + 1958： 1st结节病国际会议（伦敦），每 3年一次 + 1963：结节病国际委员会建成 + 1984： Gianfranco Rizzato始在米兰主办结节病杂志 + 1987： WASOG（米兰），两年一次。 结节病是不明原因的多系统的肉芽肿性疾病，最常累 及的器官是肺和机体的淋巴系统。 结节病是不明原因的多系统的肉芽肿性疾 病，常发生于中青年人，主要表现两肺门淋巴 结肿大、肺部渗出、眼部和皮肤病变，肝、脾 、淋巴结、唾液腺、心脏、神经系统、肌肉、 骨骼、和其他器官也可以累及。最常累及的脏 器是肺和机体的淋巴系统。 AJRCCM 1999; 160:736 + 发病年龄： 50岁。 + 性别：女性发病稍高于男性。 + 结节病发病的地区和种族差异 寒冷 热带，黑人 白人，欧洲 北美 南美 亚非洲 + 结节病家族聚集性 ACCESS study(AJRCCM 2001;164-1885) + 736例结节病病例 + Black 44%, White 53% (以前 B/W 4:1) + Female 64%, male 36% + M + 高钙血症 : MF， more 40yr + African-Am：皮肤、肝、眼、淋巴结、骨髓 + 脏器累及与 种族 、性别和年龄有关 ACCESS study(AJRCCM 2001;164-1885) 地区 发病率 x 10-5 家族受累比例 瑞典 64 丹麦 53 挪威 27 德国 43 爱尔兰 40 2.4（兄弟姐妹） 英国 20 北美白人 3 5 美籍黑人 47 19 亚洲人（日本） 1.6-25.6（ 60-80年代），目前患病人数 1.3 万 韩国 0.13 中国 文献报告 3324例次 种族或地区 表现形式 严重程度 黑人 多较重 白人 多无症状 美国黑人 慢性眼色素层炎多见 波多黎各人 冻疮样狼疮多见 欧洲人 结节性红斑多见 黑人和日本人 结节性红斑少见 日本人 心脏和眼部受累常见 死亡率： 1-5% 死因： 日本：心肌受累， 其它地区 ：呼吸衰竭 发病率：人群 0.04 %，兄弟姐妹 0.3-1.5% ACCESS study(AJRCCM 2001;164-2085) + 706例结节病病例对照研究 + 结节病患者直系亲属发病的危险性增加 5倍，兄 弟姐妹 OR： 5.8，父母 OR 3.8 三病因与发病机理 遗传易感性 (sarcoidosis genotype or sarcoid constitution) 特殊环境暴露 结节病 免疫反应 保护性 ? HLA-types + DR1 + DR4 易感性 ? HLA-types + DR3 + DR17 + DR18 + DR8, DR9 Ina et al, Chest 1989; Martinetti et al, AJRCCM 1995; Berlin et al, AJRCCM 1997 预后好 HLA-types + B8 + DR3 + DR17 慢性病 HLA-types + B13 + BW15 + DR14 + DR15 + DR16 （一）遗传因素 结节病的家庭聚集性： 6号染色体 MHC region 与 HLA的遗传多态性相关 ACE gene的多态性：结论不一致 与 TAP2 gene 、 CCR5 gene polymorphism有关 与 TNFa, TGFb, or IL-10 genotypes 无关 1. 感染 + 病毒（疱疹病毒、 EB病毒、柯萨奇 B病毒、 CMV） + 伯氏疏螺旋体 (Borrelia burgdorferi, BB) + 痤疮丙酸杆菌，痤疮棒状杆菌 + 结核和其他分枝杆菌 + 组织胞浆菌 + 肺炎衣原体 2.理化因素 + 无机物：铝、铅、滑石粉 + 有机物：松鼠花粉、黏土 铍引起铍病 职业病 Th1免疫反应与肉芽肿形成 + 结节病抗原 抗原递呈细胞（ 吞噬处理抗原） 递 呈给 CD4+T细胞（ TCR识别 HLA-II类分子抗原肽） + 病变部位 CD4+聚集，激活，增殖 , Th0Th1 释放 IL- 2, IL-12, INF-,TNF- ，促进肉芽肿形成。 + 单核巨噬细胞聚集，激活，释放细胞因子（ IL-1、 IL-6、 IL-8、 IL-15、 IL-16 、 IL-18、 TNF- 、 IFN- 、 GM-GSF）和生化因子（ RANTES、 MIP-1 ） ，加速肉芽肿形成和肺损伤。 肉芽肿性炎症 纤维化 + 持续的 Th1反应可能导致纤维化，伴有 Th1Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13) + TGF- 及相关因子、 PDGF、加速肉芽肿形成和肺 损伤。 + TGF- 及相关因子、 PDGF、 IGF-1加速纤维化。 （三）免疫学机制 （一）非特异性表现 + 通常低热 ,但也可出现 390C-400C + 体重减轻 ,通常就诊前 10-12w体重减轻 2-6kg + 无力 (高达 70%) + 偶有夜汗 见于占 1/3病人 肺部涉及 90%病人 也可累及咽喉、气管、支气管 1. 症状与体征 + 呼吸困难、咳嗽、胸痛： 30-50% + 咯血：罕见 + 杵状指：罕见， + 爆裂音： 3.5 CD4/CD8正常 /增加 CD4/CD8 敏感性 % 特异性 % 2.0 79.8 73.1 3.5 53.5 93.2 5.0 38 97.7 10.0 11.5 100 + CD4/CD85+阳性活检：证实结节病诊 + CD4/CD83.6-5，阴性活检：结节病临床诊断 + CD4/CD8正常，阴性活检：纵隔镜或开胸肺活检 + CD4/CD8值变化大（ sensitivity低 ) 50%仍需要行 Biopsy + CD4/CD8 3.5，特异性高（同 TBB) 50%可以避免 Biopsy检查 GXH + BAL 85% + Transbronchial Biopsy 77% + Mediastinoscopy 5% + Thoracoscopy 1% + Thoracotomy 2% + Lung CT 43% German Fibrosis Registry of WATL ， H. Schweisfurth et al. BAL findings Diagnosis + lym.增多 Sarcoidosis CD4/CD8 正常 or增加 macrophages表型正常 + lym增多 Silicosis CD4/CD8正常 or降低 macrophages吞噬颗粒 + 恶性细胞 ?lym增多 Lymphangitis carcinomatosis 1. 淋巴系统 + 外周淋巴结可触及者： 30-40%， + 常累及颈部、腋下、肱骨内上髁和腹股沟，颈 后较颈前三角淋巴结容易受累 + 可活动，不粘连，无压痛，不形成溃疡或瘘道 + 脾大不明显 2. 皮肤累及： 25%患者 + 结节红斑（ erythema nodosum)：提示急性结节病，病变 常见于下肢伸侧，表现高出于皮面的红色肿块或结节， 触痛，呈非肉芽肿病变； 6-8周内自然消失，常伴关节红 肿痛。罕见反复。 + 冻疮样狼疮 (lupus pernio)：鼻、面颊、唇、耳变色和 硬斑。提示慢性结节病，常伴骨囊肿形成，肺纤维化。 + 慢性结节病其它皮肤病变 ：斑丘疹、脱发、皮下结节、 瘢痕肉芽肿变、色素脱失或色素过度沉着。 3. 心脏涉及 + 临床估计： 5%、尸检估计： 30% + 心律失常、传导阻止、心脏骤死、心脏衰竭 + 即使心内膜心肌活检未见肉芽肿，结节病患者 ECG (24h Holter)异常、鉈 201心肌显象异常 ，应考虑肉芽肿。 4. 肝脏涉及 + 肝活检肉芽肿： 50-80% + 肝大： 20%， AKP、 GPT增高： 30% + 门脉高压、肝衰竭：罕见 + 轻度肝功能异常无症状患者无需治疗 5. 眼部病变： 11-83%病人 + 以葡萄膜炎最常见，荧光血管造影 + 急性前葡萄膜炎可自然缓解或糖皮质激素局部治 疗缓解 + 慢性葡萄膜炎致青光眼、白内障、视力消失 + 其他病变：结膜滤泡、泪腺增大、角结膜干燥、 泪囊炎、视网膜血管炎 6. 神经系统结节病：临床估计： 3.5 + 结节病 I期： 98% + 结节病 II期： 89% + 结节病 III期： 52% + 结节病 0期： 13% + 结核 + 外源性过敏性肺泡炎 + 其他肺间质病 + 癌性淋巴管炎 + 恶性淋巴瘤，支气管肺癌 + 组织 /细胞学证实 + 脏器涉及与功能损害程度判断 + 疾病活性估计 + 决定治疗与否 + 进行性呼吸系统症状，胸部 CT提示病变进展，肺功能恶 化， BAL: CD4/CD83.5； + 发热，多关节病，脾大，淋巴结病； + 结节性红斑，冻疮样狼疮，疤痕肉芽肿变； + 眼葡萄膜炎，眼荧光血管造影； + 心肌病， ECG/UCG异常； + 唾液腺、泪腺增大； + 面瘫或其他神经系统症状、体征，头颅 MRI或 CT； + 血清 ACE增高； Ga67摄取阳性； + 高血钙，肝功能恶化，骨囊肿 1. 治疗提示 + 症状，严重或进行性功能损害 + 胸片示进行性渗出改变 + 肺外表现需要治疗： + 心脏（心律失常、心脏衰竭），眼，神经，高钙 血症、高钙尿，皮肤变形变 结节病的阶梯治疗 局部激素和非特异抗炎制剂 全身激素 Aza, MTX or anti-malarial agents 细胞毒药联合及其他 * *Cyclosporine, thalidomide, radiation, anti-TNF agents 1. 糖皮质激素 + 开始剂量：强的松 20-40mg/day, 1-3Mon + 根据反应，缓慢减量至 5-10mg/day，维持 6-12月 + 停药后复发 16-74% 糖皮质激素局部治疗 + 虹膜炎 /葡萄膜炎 + 鼻息肉 + 支气管渗出 2. 其他制剂：慢性病例 + 硫唑嘌呤 100-150mg/day, 致癌 + MTX 10-20mg/w，无致癌性，致畸形 : 硫唑嘌呤 + 氯喹 400mg/day, 6mon; 长期应用：视网膜病 ，视力丧失 ; 羟氯喹无视网膜损害 + Pentoxyphylline 顽固病例 + CTX, 苯丁酸氮芥 , 其毒性大于硫唑嘌呤和 MTX 3. 并发症治疗 + 曲霉菌支气管扩张：手术切除、支气管动脉栓塞 + 骨疏松症：维生素 D、钙、降钙素 4. 康复治疗、氧疗 5. 肺移植 自然病程，临床表现，预后：变化 + 自然缓解 ： 60-70% + 慢性进行性过程： 10-30% + 严重肺外累及： 4-7% + 永久性后遗症（肺 /肺外） : 10-20% + 死亡率： 1-5%（呼吸、中枢、心脏） + 预后不良因素：种族（黒人）、 40岁以上、进行 性肺结节病、心肌系统、狼疮、慢性葡萄膜炎、 慢性高钙血症、肾钙质沉着、鼻粘膜病变、骨囊 性变、神经组织结节病 + 结节病 I期：每 6月，其它期：每 3-6月 + 所有病人治疗停止后须监测至少 3年 + 如果 X线正常化 3年、无须继续跟踪 + 持续 I期无症状的病人，每年，持续其他期的病 人，每年 + 对激素治疗缓解的病人要加强跟踪观察 + 严重的肺外病变需要长期随访 病例一 + 男， 31岁，公司职员 + 体检发现肺部结节 4月余 + 患者 4月前体检发现左侧肺门增大，当时咳嗽 轻，无痰，无胸闷气急。进一步查胸部增强 CT 提示 “ 结节病可能大 ” ，遂于我科住院，外科 会诊认为右侧锁骨上淋巴结无法活检，遂建议 患者出院随访，定期复查肺 CT。出院后近 1月 来患者咳嗽症状较前加重，伴背部疼痛，不剧 可忍，略感胸闷， 2天前复查肺部 CT提示病灶 进展，为求进一步明确诊断，门诊拟 “ 肺部结 节待查 结节病？ ” 收住入院。 + 2014-3-26 + 2014-4-23 结节病复查：纵隔、两肺门多发肿大 淋巴结较 13-12-18片相仿； 两肺沿支气管束分布的多发粟粒灶， 较前明显增多，提示病灶进展。 + T-SPOT:阴性 + ANA、 ANCA：阴性 + 肿标全套：正常 + 117医院 sACE检验结果正常范围；血钙、尿钙正 常范围 + 1、右侧锁骨上淋巴结肿大（ 2.0*1.1cm） + 2、 （ 4R组、 7组淋巴结 TBNA）涂片见支气管粘 膜细胞及少量淋巴细胞，请结合临床。 + 3、（ 4R组淋巴结）少量出血 组织 。 + 4、心超：心脏大小形态结构功能血流未见明 显异常；肺功能通气 +弥散：正常 + 5、颅脑 MRI平扫及增强未见明显异常。 + 术前已签具超声引导介入诊疗知情同意书。 手术过程： 1、患者取仰卧位，常规消毒、铺巾，局部麻醉。 2、行超声引导下右侧锁骨上淋巴结活检术，取样长度 1.5cm，于右侧锁骨上较大淋巴结活检 3针，取出 3条约 0.8cm组织，放置于福尔马林固定液中，送病理。 3、手术过程顺利，患者无不适反应，术后患者安返。 术后注意事项：术后注意预防出血感染，术后监护 4h （右锁骨上淋巴结）肉芽肿性病变，首先考虑结节病 。 + 甲泼尼龙片 (美卓乐 ), 12mg, 口服 ,bid + 钙尔奇 D、泮立苏、阿法 D3 + 一个月后呼吸科门诊复查，调整激素用量 病例二 + 女， 49岁， + 反复咳嗽 2年，发现肺部结节一周 + 患者近 2年觉咳嗽频发，呈干咳，一般持续约 2-3 周可好转，一般一年发作 2-3次，恢复后无不适 。患者于 12天前在家不小心滑到后，觉胸骨剑突 下疼痛，胸部 CT平扫示：双肺多发结节影及斑点 状高密度影，两侧肺门增大，纵隔内多发肿大淋 巴