结直肠癌综合诊疗

结直肠癌综合诊疗新进展 2017.09.09 泉州 1 主要内容 “左 ”“右 ”半结肠之争 期结肠癌辅助化疗： 3m VS 6m 晚期结直肠癌三线治疗 晚期结直肠癌免疫治疗 2 一、 “左 ”“右 ”半结肠之争 -左或右转移性结直肠癌对靶向治疗决策的影响 3 早在 1990年 Bufill就提出近端和远端结直肠癌 （左右半结直肠癌）是两种截然不同的肿瘤 左右半结直肠癌是否为 “ 两脏器疾病 ” ？ Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788. “ Differences were noted in the epidemiologic, pathologic, cytogenetic, and molecular features of proximal and distal colorectal cancer.” “ 近端和远端结直肠癌在流行病学、病理、细胞遗 传学及分子特征方面均存在明显的差异。 ” Dr. Jose A. Bufill 内科肿瘤学专家 圣约瑟区域医疗中心癌症遗传学项目主任 如何划分左右半结 /直肠癌？ 1. Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64. 2. Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788. 3. Cheng L, et al. Am J Clin Oncol. 2011;34(6):573-580. 4. Wang F, et al. Chin J Cancer. 2015;34(9):384-393. 5.CALGB/SWOG 80405. updated data present at 2016 ASCO meeting. 6. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995- 2001. 右半结肠癌：盲肠、升结 肠、横结肠近端 2/3 左半结直肠癌：横结肠远 端 1/3、降结肠、乙状结 肠、直肠 1,2 右半结肠癌：盲肠、升 结肠、横结肠 左半结直肠癌：脾曲、 降结肠、乙状结肠、直 肠 1-4 右半结肠癌：盲肠、升结 肠、肝曲 左半结直肠癌：脾曲、降 结肠、乙状结肠、直肠 5,6 目前左右半结直肠癌尚无绝对统一的分界 左右半结直肠癌的区别 右半结肠癌 左半结直肠癌 比例较高 随时间的下降幅度 大 男性多见 年龄较小 比例较低 随时间的下降幅度 小 女性多见 年龄较大 流行病学 腺癌 、粘液癌 、未分化癌 、印戒细胞癌 低分化 息肉状肿瘤 、肿瘤呈环形 生长 浸润性肿瘤边缘多见 腺癌 、粘液癌 、未分化癌 、印戒细胞癌 低分化 息肉状肿瘤 、肿瘤呈环形 生长 膨胀性肿瘤边缘多见 组织学和 肿瘤特性 因肿瘤、便秘及急诊入院 因肿瘤相关症状、疼痛及肛周出 血 /大便潜血入院 合并症 肿瘤分期较早 仅肝或 (和 )肺转移 ，转移至其他 部位 因肿瘤、便秘及急诊入院 因肿瘤相关症状、疼痛及肛周出 血 /大便潜血入院 合并症 肿瘤分期较晚 仅肝或 (和 )肺转移 ，转移至其他 部位 临床表现 及症状 BRAF mt EGFR或 HER2扩增、 EREG 染色体不稳定 信号传导通路突变频率 BRAF mt MSI（微卫星不稳定） 锯齿状通路 信号传导通路突变频率 生物学特征 预后 右半结肠癌较 左半结直肠预 后更差，尤其 是 / 期患者 ； 在接受一线化 疗或靶向治疗 的 mCRC中，亦 是右半结肠癌 较左半结直肠 疗效更差 。 CALGB/SWOG 80405： FOLFIRI/mFOLFOX6 联合贝伐珠单抗对 比西妥昔单抗一线治疗 KRAS 野生型转移性结直肠癌（ mCRC ）的 期研究。 pFIRE-3： 西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合 FOLFIRI方案一线治疗 KRAS野生型 mCRC患者疗效的随机对照 期临床研究 左或右转移性结直肠癌对靶向治疗决策的影响 CALGB 80405：研究设计 整个研究历经 10年 Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3. 最初设计 (未筛选 ) 化疗 +贝伐珠单抗 v. 化疗 +西妥昔单抗 v. 化疗 +贝伐珠单抗 /西妥昔单抗 最终设计 (KRAS野生型 ) 化疗 +贝伐珠单抗 v. 化疗 +西妥昔单抗 2004 2005-08 2008-09 2010 2012 2013 1/2014 -OPEN- -OPEN- 数据发布 mCRC 一线治疗 KRAS野生型 (密码子 12,13) 分层因素 FOLFOX/FOLFIRI 既往辅助化疗 既往 XRT 化疗 +西妥昔单抗 化疗 +贝伐珠单抗 R N=1140 主要终点： OS 8 CALGB/SWOG 80405的左右半数据结果 预测作用预后作用 KRAS wt N = 1025 Right 1 mOS Left 1 mOS HR 95% CI (adjusted*) P (adjusted*) All pts 19.4 33.3 1.55 (1.32,1.82) P 0.0001 Cet 16.7 36.0 1.87 (1.48, 2.32) P 0.0001 Bev 24.2 31.4 1.32 (1.05, 1.65) P = 0.01 BIOLOGIC SIDE OF PRIMARY HR95% CI P (adjusted*) Any biologic OS and PFS Cet v Bev; left Cet Bev; right 1.53 (1.13, 2.08) Pint = 0.005 Cet v Bev OS Left 0.82 (0.69, 0.96) p = 0.01 PFS 0.84(0.72, 0.98) Cet v Bev OS Right 1.26 (0.98, 1.63) p = 0.08 PFS 1.26(1.00, 1.62) *Adjusted for biologic, protocol chemotherapy, prior adjuvant therapy, prior RT, age, sex, synchronous disease, in place primary, liver metastases 结论：野生型患者无论何种治疗方 式，左半比右半有更好的 OS 结论：西妥昔单抗和贝伐珠单抗一线治疗在 左右半中有不同的疗效 Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 35049 右半结肠 mCRC长期生存： 三项临床研究显示贝伐珠单抗较西妥昔单抗 OS数值更高 HR=1.26 n=79n=39 n=30 n=43 n=150 n=143 P=0.08 1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 3, Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550) 10 80405研究显示在左半结肠中： KRAS WT左半结肠 mCRC西妥昔单抗较贝伐珠单抗 OS获益近 5个月，而 PFS获益有限（ 12.4mo vs 11.2mo） 右侧（ R）定义为盲肠至结肠肝曲 左侧（ L）定义为结肠脾曲至直肠 横位（ T）定义为结肠肝曲至脾曲 P=0.01 HR=0.82 36mo n=356 31.4mo n=376 是否与后续治疗、治疗顺序有关 ？ Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 350411 CALGB80405(Alliance)： 2017年 ASCO随访更新数据 u两个靶向药物在左半双野生的 OS差距缩小 12 总 结 左右半结直肠肿瘤是不同类型的肿瘤 ,原发灶部位是重要的 预后因素 ,不同 靶向药物左右半疗效存在 差异 右半结肠癌患者的预后更差，一线 治疗方案选择尤为重要 .贝伐珠单抗联 合化疗一线使用是 (K)RAS wt 右半结肠患者的首选 方案 对于 (K)RAS WT mCRC，左半结肠癌整体预后好，需考虑患者的长期治 疗策略，原发 灶左半结肠 患者西 妥昔单抗以及贝伐珠单抗整体治疗都是 有效的治疗 选择，根据 患者特征、治疗特征及疾病特征选择合适的治疗 方案。 13 在 (K)RAS野生患者中： 右半结肠癌的预后更差 -一线治疗方案选择尤为重要 左半结肠癌整体预后好 -需考虑患者的长期治疗策略 治疗 策略 耐受性 灵活性 生活质量 / 患者偏好 社会经济因素 年龄 体力状态 器官功能 合并症 患者 特征 治疗特征 肿瘤 特征 临床表现 / 肿瘤负 荷 / 肿瘤部位 RAS突变状态 BRAF突变状态 ESMO Guideline 201514 二、 期结肠癌辅助化疗： 3个月 VS 6个月 -Is three month a good IDEA? -IDEA荟萃分析方案 15 背景和实验依据 16 研究模式 17 IDEA研究： 12个国家， 6项独立临床研究 18 非劣效界值设定为 1.12 19 20 研究结果： 3月组较 6月组完成比率提高 21 研究结果： 3月组较 6月组神经毒性降低 22 研究结果： 3月组的 3年 DFS较 6月组少 0.9% 23 研究结果：非劣效未达成 24 研究结果：低危组 3月较 6月达成了非劣效 25 研究结果： CAPOX方案达成了非劣效性 26 27 总 结 28 来自 IDEA研究者的考量： 29 IDEA临床共识：基于危险度的 期结肠癌辅助化疗 30 第一，需要针对 DFS损失和减少神经毒性的利弊做出权衡； 第二，需要总生存结果的进一步更新； 第三，由于方案是由研究者自由选择的，随机分组时没有 预设方案，所以不同研究的 CAPOX方案使用比例不同，所 以方案疗程的互相作用可能导致了不同结果。 第四，由于研究设计时选择方案不是随机化， FOLFOX方案 与 CAPOX方案的 DFS可能有潜在的选择偏倚。 第五，两种方案的不同表现可能与化疗方案的给药间隔和 方式有关，尚需进一步研究证实。 IDEA研究组指出，对于低危（ T1-3 N1）患者来说，可以推 荐 3个月的辅助化疗疗程。但对高危患者来说应该综合考量 ，再对患者治疗持续时间进行确定 思考与启发 31 三、晚期结直肠癌三线治疗（靶向治疗） 32 Grothey etal， Lancet 2013; 381: 30312 2:1 既往经治疗的 mCRC (n=760)* 瑞戈非尼 + BSC (n=505) 安慰剂 + BSC (n=255) R PD PD *患者接受的标准治疗包括 FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单 (仅 KRAS野生型 ) 1.0 0.8 0.6 0.4 0 0.2 0 2 4 6 8 10 12 14 PFS 估计值 0 2 4 6 8 10 12 时间 (月 ) HR=0.49 (95% CI: 0.420.58) p0.000001 PFS OS 估计值 1.0 0.8 0.6 0.4 0 0.2 时间 (月 ) 安慰剂 (n=255) 瑞戈非尼 (n=505) HR=0.79 (95% CI: 0.660.94) p=0.0038 OS 5.0 6.4 1.7 1.9 CORRECT研究： 瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的 mCRC2017年 3月 24日，瑞戈非尼在转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤两项适应症同时获中国食药监局（ CFDA）批准。 33 国产新一代口服血管内皮生长因子受体（ VEGFR）抑制剂 主要靶点： VEGF-1、 VEGR-2、 VEGF-3 呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌的 III期 临床研究（ FRESCO研究 ) -2017年 ASCO大会口头报告 34 FRESCO：研究设计 一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验 受试者至少经过 2 线化疗治疗（包 括奥沙利铂、 5-FU 药物及伊立替康） 失败的转移性结直 肠癌患者 n=416 呋喹替尼 5mg 口服 1/日， 第 1天 -21天， 28天每周期， 联合 BSC, n=138 R 安慰剂联合 BSC, n=278 2:1 次要终点：包括 PFS、客观缓解率（ Objective Response Rate, ORR）、疾病控制率（ Disease Control Rate, DCR ）和缓解时间（ Duration of Response, DoR） 主要终点： OS 李进 ,秦叔逵 .A randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-centered phase 3 trial comparing fruquintinib versus placebo plus best supportive care in Chinese patients with metastatic colorectal cancer (FRESCO). 35 FRESCO：研究目的 研究目的：探究 VEGFR1-3抑制剂呋喹替尼 对比安慰剂在晚期结直肠癌患者三线治疗 中的有效性和安全性。 36 FRESCO研究：呋喹替尼联合 BSC较 BSC: OS延长 2.7月 OS ( 主要终点 ) 中位 OS 9.3 月 vs 6.57 月 HR, 0.65 95% CI: 0.51-0.83; 双侧 P 0.001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 6 12 18 24 呋喹替尼 + BSC (n=138) BSC (n=278) 时 间 (月 ) 9.3月 6.57月 2.7m 37 FRESCO：不良反应 安全性方面，呋喹替尼组的 3级以上毒性为 高血压（ 21.6%）； 手足综合征（ 10.8%）； 蛋白尿（ 3.2%）； 腹泻（ 3.2%）； 不良反应均是抗血管靶向药物具有共性的， 可以耐受。 38 四、 晚期结直肠癌免疫治疗 -结直肠癌的个体化精准治疗选择 39 NCCN KRAS (Exon2-code12/13) 放化疗 +手术治疗 KARS/NARS 所有转移性 CRC患 者均需检测 BRAF（突变使用抗 EGFR靶药治疗不获益） MSI：年龄小于等于 70岁，或大于 70岁的 结直肠癌但符合 Bethesda 指引标准 的患者 MSI：个人结肠癌 或者直肠癌史的所 有患者； 无分子 标记物 不断涌现新的分子标记物 NCCN结直肠癌指南 Biomarker变迁 BRAF 突变预后更差 MSI（ MSI-H预后较好 ，使用 5-FU不获益） MSI： 所有 50 岁（ Lynch） II 期患者； RAS WT患者 IV 期确诊时检测 BRAF 转移性 CRC患者 同时检测 RAS/BRAF MSI： 所有 II期患者 /转 移性 CRC患者 MLH1缺少患者其 BRAF 突变有助于排除 Lynch综合征 抗 EGFR靶向治疗在 一线治疗中的使 用 “ 仅限于原发 瘤位于左侧结肠 者 ” 40 PD-1单抗推荐用于具有 dMMR/MSI-H分子表 型的 mCRC的末线治疗 40 指南 意见 NCCN 2017 所有 转移性结直肠癌患者都应进行 RAS（ KRAS和 NRAS）及 BRAF基因检测 。 具有个人结直肠癌史的 所有 患者均需要进行 MMR或 MSI检测，用于鉴定 Lynch综 合症。 ASCO 2017 应该对考虑行抗 EGFR治疗的患者，进行结直肠癌组织的 RAS突变检测。 (KRAS 2/3/4外显子和 NRAS外显子 2/3/4) 结直肠癌患者需进行肿瘤组织的 BRAF V600突变检测， 及 MMR/MSI状态。 ESMO 2016 在进行抗 -EGFR治疗前必须进行 RAS检测。 (KRAS和 NRAS外显子 2的密码子 12、 13; 外显子 3 的密码子 59、 61; 外显子 4的密码子 117、 146) 肿瘤 BRAF基因检测需与 RAS检测同时进行，以评估预后。 建议进行 MSI检测 ， 帮助临床进行遗传咨询 及 预测免疫治疗的疗效。 在使用伊立替康前建议检测 UGT1A1基因。 CSCO 2016 病理学诊断原则：活检及腺瘤局部切除标本建议检测 MMR状态；根治术标本建 议检测 MSI；转移性结直肠癌手术活检标本需检测 RAS和 BRAF基因突变。 (RAS 检测位点包括 KRAS和 NRAS基因的第 2、 3、 4号外显子 ) 所有 II 期患者均应考虑进行 MMR检测。 41 RAS/BRAF/MSI检测在结直肠癌中已成指南 /共识 41 CMS1和 CMS3亚型多见于右半结肠癌 从 CMS看肿瘤部位差异背后的分子事件 CMS1 MSI免疫性 CMS2 典型性 CMS3 代谢性 CMS4 间叶细胞性 14% 37% 13% 23% MSI, CIMP高， 高突变性 SCNA高 KRAS突变 SCNA高 BRAF突变 代谢紊乱 免疫渗透和活化 WNT和 MYC活化 间质渗透， TGFB 活化，血管再生 mCRC患者中常见的突变基因 1. Neumann et al. Pathol Res Pract 2009; 2. Schirripa et al. Int J Cancer 2015; 3. Normanno et al. Ann Oncol 2015; 4. Koopman et al. Br J Cancer 2009; 5. De Roock et al. Lancet Oncol 2011; 6. Laurent-Puig et al. J Clin Oncol 2009 7. Naccarati. Mutagenesis 2012; 8. Roche. Data on file; 9. Guinney J et al, Nat Med. 2015 Nov;21(11);1350-6. 10. Schrag D et al, presented at 2016 ASCO Annual Meeting Abs 3505. KRAS1 NRAS2 BRAF3 MMR-deficient4 PIK3CA5 PTEN6 TP537 HER28 42 结直肠癌分子分型（ Guinney et al.） 43 晚期结直肠癌免疫治疗 Pembrolizumab: NCT01876511研究 Nivolumab: Checkmate-142研究 错配修复（ mismatch repair deficient， MMR）基因状态 指导下的抗 PD 1免疫治疗在晚期癌症中的价值 44 Slide 8 Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100 NCT01876511研究 : PD-1抑制剂治疗错 配修复缺陷（ dMRR）肿瘤 dMMR CRC pMMR CRC dMMR 非 CRC 人数 13 25 10 客观反应 率 62% 0% 60% 疾病控制 率 92% 16% 70% 结果： 客观反应 率 ORR & 不良事件 AE 不良事件数量（ % ） 所有等级 N=41 其他 14（ 34） 普遍的症状 3（ 7） 胰腺炎 6（ 15） 肺炎 1（ 2） 内分泌紊乱 5（ 12） 皮疹 /瘙痒 7（ 17） 血小板减少 1（ 2） ORR AE Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100 主要研究终点 : 20周时客观反应率（ ORR ） 和无疾病进展生存期 Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100 结果：生物标志物 疾病相关的 CEA、 CA19-9、 CA125仅仅在使用一个或两个剂量的 PD-1 抑制剂后便下降，这个现象与 PFS和 OS的获益相关 Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100 结果：靶向病灶的反应程度 &疾病控制的持续时间 靶向病灶的反应程度 疾病控制的持续时间 Checkmate-142研究：组合 免疫 治疗 MSI-H mCRC dMMR肿瘤有着高体细胞突变率，并且在肿瘤浸润前沿细胞中有 CD8+ T细胞和 PD-L1的高表达，对于 PD-1抑制剂有较高的反应率 1 m1期 结肠 MSI-H二线治疗 转移病变既往治疗 1次 靶病灶 1个 ECOG PS 0-1 Nivo 3mg/kg (Q2W) 7/19 Nivo 3 mg/kg (Q2W) 3-6/19 Nivo 3 mg/kg+ Ipi 1mg/kg (Q3W 4) 随后， Nivo 3 mg/kg (Q2W) 7/19 缓解 缓解 m2期 Nivo 3 mg/kg+Ipi 1mg/kg (Q3W 4) 随后， Nivo 3 mg/kg (Q2W) 缓解 c1期 c2期 MSI-H 研究设计 主要终点： 对 MSI-H患者，研究者采用 RECIST v1.1评估的客观缓解率（ ORR） 次要终点： 独立放射学复核委员会评估的 ORR； 探索性终点： OS、 PFS、安全和耐受性、生物标志物、 MSS患者由研究着评估 ORR 1. Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100 2. Overman M, et al. 2016 ASCO Abstract 3501 *确认的反应 56%患者病灶缩小 81%患者病灶缩小 49 研究者评估 MSI-H患者 ORR 100 75 50 25 0 -25 -50 -75 -100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 6672 78 84 不治疗 继续 Nivolumab治疗 首次出现新病灶 CR或 PR Nivolumab 3 mg/kg 周 Nivolumab 3 mg/kg (n=47)a ORR, n (%) (95% CI) 12 (25.5) (15.4, 38.1) 完全缓解 0 部分缓解 12 (25.5) 疾病稳定 14 (29.8) 疾病进展 17 (36.2) 不能确定 4 (8.5) 至缓解的中位时间，月 (范围 ) 2.12 (1.3-13.6) 中位缓解持续时间，月 (范围 ) NE (0.0b-15.2b) 100 75 50 25 0 -25 -50 -75 -100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 不治疗 继续 Nivolumab +ipilimumab治疗 首次出现新病灶 CR或 PR + 周 Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab 1 mg/kg Nivolumab 3 mg/kg + lpilimumab 1 mg/kg (n=27)a ORR, n (%) (95% CI) 9 (33.3) (18.6, 50.9) 完全缓解 0 部分缓解 9 (33.3) 疾病稳定 14 (51.9) 疾病进展 3 (11.1) 不能确定 0 至缓解的中位时间，月 (范围 ) 2.73 (1.2-6.9) 中位缓解持续时间，月 (范围 ) NE (NE-NE) Overman M, et al. 2016 ASCO Abstract 3501 50 研究者评估 PFS和 OS： MSI-H 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 月 Nivolumab Nivolumab+ lpilimumab Nivolumab 3 mg/kg (n=70) Nivol