特应性皮炎病理机制及影响因素综述(一稿)

特应性皮炎病理机制及影响因素综述特应性皮炎病理机制及影响因素综述 顾 猛 综述 刘春霞 审校 （ 江苏省扬州大学第四临床医学院南通瑞慈医院检验科 江苏南通 226010） 摘要摘要 特应性皮炎是一种与遗传过敏素质有关的慢性、复发性、瘙痒性、炎症性皮肤疾病，其发病率在全球呈 现逐年上升的趋势，其病因复杂，发病机制尚未完全明确。近年来，随着对特应性皮炎直接相关的效应细胞及效应 分子，特别是肥大细胞、T淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞、角质形成细胞及其表达的细胞因子的深入研究，逐 步明确了这些效应细胞及效应因子在特应性皮炎炎症过程中迁移、聚集、局部数量增多的机制，以及各细胞、细胞 因子和各趋化因子之间相互作用的关系。 关键词关键词 特应性皮炎 肥大细胞 T淋巴细胞 树突状细胞 巨噬细胞 角质形成细胞 细胞因子 趋化因子 效应细胞与效应细胞与ADAD 1.肥大细胞（mast cell, MC）： MC在特应性皮炎（atopic dermatitis, AD)皮损处数量增多的机制尚不十分清楚， 目前认为可能与MC前体细胞产生过多，局部MC增殖增加而凋亡减少，以及MC受细胞因子、趋化因子吸引向炎症局部 迁移增加有关。AD患者体内具有一系列MC激活，参与AD发病的证据，如外周血总IgE、特异性IgE升高并且与疾病的 严重程度呈正相关；MC特异性介质类胰蛋白酶、9-ll前列腺素F2 在AD患儿尿中显著升高；AD患者尿中白三烯 E4显著升高，可以反映AD病情1。 Fischer等2实验表明，表皮内丰富的MC是潜在血管生成刺激因子，通过新生的 血管，炎症细胞以及补体抗体成分被输送到表皮，参与机体防御环境中抗原物质，在AD中则起到维持慢性炎症的作 用。瘙痒是AD的基本特征，最新的研究表明，定居在无髓鞘C型神经纤维处的活化真皮MC能直接诱导瘙痒感觉的产 生并引起搔抓行为。MC类胰蛋白酶通过激活G蛋白耦联受体蛋白酶活化受体2，转换瘙痒知觉，并且同时介导神经肽 释放，后者又通过神经激肽受体活化MC，引起正反馈效应放大瘙痒感觉引起搔抓行为。 MC除直接参与AD发病之外， 还通过与周围其他炎症细胞相互作用而间接影响AD炎症转归。嗜酸粒细胞通过炎症介质、胞内蛋白酶等参与AD炎症 反应。嗜酸粒细胞释放的干细胞因子、神经生长因子有助于MC存活和活化；其主要碱性蛋白通过IgE方式诱导MC释 放组织胺和前列腺素D23 ,反过来活化MC又释放介质加速嗜酸粒细胞聚集、活化和存活，从而形成恶性循环。来源 于MC的IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-13、肿瘤坏死因子(TNF)-、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子以及趋化因子 IL-8、嗜酸粒细胞活化趋化因子、RANTES、巨噬细胞炎症蛋白-1等具有调节嗜酸粒细胞功能的作用，通过促分裂原 活化蛋白激酶和核因子-kB信号途径 ，引起嗜酸粒细胞以自分泌粒-单核细胞克隆刺激因子的方式增强其存活。MC 通过自身分泌的IL-1、IL-4以及TNF-与内表皮细胞发生相互作用，使后者表达嗜酸粒细胞活化趋化因子吸引 嗜酸粒细胞浸润到局部。因此，MC被认为是IgE介导的炎症反应以及嗜酸粒细胞浸润的放大器。MC和嗜酸粒细胞之 间的双向调节作用使得AD炎症迁延。此外，MC还能与成纤维细胞发生相互作用，刺激该细胞产生大量的细胞外基质， 促成局部纤维增生，甚至组织重构。T淋巴细胞通过MC及其释放细胞因子，起到间接或者直接调节嗜酸粒细胞功能 的作用。Shakoory等4提出T细胞-MC-嗜酸粒细胞轴概念。MC能够提呈抗原给T细胞，来源MC的一些细胞因子能够增 强Th2亚型发育。Th2细胞活化后释放IL-4、IL-5能够调节MC表达更多组织胺、白三烯以及IL-5、IL-13、粒细胞-巨 噬细胞集落刺激因子、TNF-以及巨噬细胞炎症蛋白-1，这些细胞因子又能大量活化嗜酸粒细胞。 2.T淋巴细胞： AD是一种皮肤慢性炎症，T淋巴细胞在发病过程中发挥重要的免疫调节作用。T淋巴细胞通过分泌的 多种细胞因子间的相互作用在AD发病机制中起免疫调节作用。CD4+细胞按产生的淋巴因子不同分为Th1和Th2 两大 功能亚群，Th1 细胞主要产生IL-2、INF- 等，Th2 细胞主要产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-l3等。AD患儿存在 ThlTh2亚群功能失衡，主要表现为Th1 亚群功能低下，Th2亚群功能亢进5。Th2细胞产生的IL-4、IL-5可诱导B 细胞合成分泌IgE。INF-由吞噬细胞和活化的T细胞分泌调节免疫反应，最重要的是诱导Th0细胞向Th1 转化，通过 抑制IL-4的产生而对抗Th2细胞的功能。 3.树突状细胞 ( dendritic cells，DCs): AD患者皮损处存在两种髓样DCs(myeloid dendritic cell，mDC)亚型， 即朗格罕氏细胞(Langerhans Cells，LCs)和炎症性树突状表皮细胞(Inflammatory Dendritic Epidermal Cells， 基金项目：南通市科技基金资助项目(南通市科技项目（HS2011060）) 作者单位；226010 江苏省南通瑞慈医院检验科 通讯作者：顾猛，E-mail： 2 AD患者皮损处LCs表面的IgE高亲和力受体FcRI数量增多，其表达水平高于非皮损部位的LCs，而非皮损部位又多 于非AD患者皮肤的LCs。FcRI与IgE结合后促进LCs成熟，并激活T细胞分泌白介素(Interleukin，IL)-4、IL- 5、IL-13，促进Th2免疫反应。因此，LCs在AD急性期炎症启动和发展中起重要作用。同时FcRI在LCs表面聚集还 可以活化促炎症转录因子，使IL-16 mRNA表达增强，从而导致AD患者IL-16水平明显增高。IL-16是重要的趋化因子， 可以趋化CD4+ T细胞、嗜酸粒细胞向AD皮损局部浸润，其表达水平与皮损中CD4+ T细胞的浸润数量明显相关。CD4+ T细胞增多又进一步促进IgE表达。FcRI、IL-16、CD4+ T细胞、IgE间形成正反馈，促进AD炎症反应的持续发展6 。而IDEC，与LCs不同，IDEC只存在于AD炎症部位，IDEC可进一步分为两个亚群，即CD123 dim CD11c bright DC和 CD123 bright CD11c-DC，其共同特征是不含有Birbeck颗粒，低表达CD1a。IDEC在AD中的主要作用与其促进Thl免 疫反应，增加促炎症细胞因子和趋化因子的产生和释放，进而有效刺激T淋巴细胞，放大炎症效应有关。AD是一种 双相性炎症皮肤疾病，急性期以Th2免疫反应为主，慢性期则以Thl免疫反应为主。对AD患者进行特应性斑贴试验， 在变应原进入受试皮肤72 h后，表皮中出现大量IDEC浸润，随后FcRI表达上调。IDEC表面的FcRI在受到变应原 IgE复合物刺激后，诱导幼稚Th1细胞分泌IL-12、IL-18和IFN-，这可能是导致AD急性期Th2免疫反应向慢性期 Thl免疫反应转变的机制。IL-l0是一种公认的介导免疫抑制的细胞因子，它可以抑制Thl细胞因子的产生和T细胞克 隆的增殖，FcRI在IDEC表面聚集则可以引起T细胞对IL-10的免疫耐受，从而促进Thl免疫反应。 人胸腺基质淋巴细胞生产素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)是一种由上皮细胞分泌的细胞因子，其通 过与T细胞表面的受体(TSLPR)相互作用，增加Th2细胞因子分泌，促进Th2免疫反应。在效应T细胞浸润后，TSLP是 启动Th2细胞因子分泌的必要环节。TSLP可以趋化CD4+ T细胞浸润，诱导Th2细胞因子IL-4，IL-l3的mRNA表达上调。 对于缺乏TSLPR的小鼠，其皮肤过敏性炎症反应则明显减轻，嗜酸性细胞和IL-4、IL-13 mRNA的表达明显下调。皮 内注射TSLP抗体能阻断皮肤过敏性炎症的发展。体外试验证实TSLP可以通过上调LCs表面的CD83、CD86以及MHC II，从而诱导LCs成熟，还能促进LCs向次级淋巴结迁移。TSLP激活的LCs(TSLP-LCs)可诱导CD4+ T细胞分泌Thl细胞 因子干扰素(interferon，IFN)-减少，而分泌Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-13增多，同时TSLP-LCs分泌Th2细胞 趋化因子CCL17增加，从而促进Th2免疫反应。其中IL-5的分泌增加与TSLP-DCs诱导活化的Th2细胞表面受体变化有 关。TSLP-DCs诱导活化的Th2细胞上调IL-25受体(IL-25R)，并通过IL-25与IL-25R的靶向作用，直接导致IL-5的分 泌增加7。 浆细胞样DCs(plasmacytoiddendritic cells，pDC)形态类似浆细胞，主要位于骨髓、淋巴细胞丰富的组织及 外周血等部位，而在粘膜等病原容易入侵部位则一般缺如。研究显示AD患者外周血中的pDC数量明显增多，但皮损 部位数量则减少 。其原因可能与pDC的凋亡异常有关。正常情况下，IL-3可延长pDC存活，而IL-4能抵抗IL-3的作 用，从而诱导pDC凋亡。但是，AD患者的IL4不能抑制由IL-3介导的pDC存活作用，从而使外周血pDC凋亡减少，数量 增加。但在AD皮损处，pDC对促凋亡蛋白敏感性增加则导致皮损处pDC数量少。AD患者外周血中mDC数量无明显变化， 因此外周血mDC与pDC比值降低，mDC与pDC的比值与血清IgE水平成疾病严重程度呈负相关，与IFN-+ 细胞：IL-4+ 细胞(即Thl：Th2)呈正相关。与mDC相比，pDC诱导CD4 +T细胞产生IL-4能力更强。另外，AD患者的皮肤和外周血 中的pDC亦表达FcRI，而正常对照组的pDC则不表达。pDC表面FcRI所结合的IgE的数量与疾病状态、血清中IgE 水平相关，说明其亦通过FcRI-IgE促进炎症反应。pDC前体细胞在接受病毒刺激后可直接分化成熟，同时产生大 量INF，是主要的干扰素产生细胞，在宿主对抗病毒感染方面发挥重要作用。AD患者对病毒感染易感性明显增加， 其原因可能与皮损处pDC数量减少和其分泌IFN-、IFN-减少有关。另外，FcRI在pDC表面聚集是导致I型干扰 素生成减少的另一原因。pDC表面的Toll样受体9(Toll likereceptor 9，TLR9)在接受病原刺激后，可根据不同病 原类型产生不同的细胞效应。体外试验证实，若pDC表面FcRI聚集且经过过敏原致敏，那么TLR9数量将下调，用 CPG基序刺激TLR9，pDC产生的IFN-和IFN-将明显减少。Tversky对过敏体质个体的体内试验则证实其TLR9接受 刺激后，pDC产生的IFN- 明显减少。DCs表面的FcRI上调是AD复杂病理生理过程中的重要一环，AD患者和非AD 患者在FcRI调节方面存在差异。DCs的FcRI由3个亚单位组成(2)。在非特应性个体，其DCs胞内 链极少 甚至缺乏，致使其链在DCs胞内大量堆积但不表达FcRI。AD患者DCs胞内FcRI 链显著增多，故能合成并高 表达FcRI。IgEFcRI牢固地结合抑制了FcRI的降解，当FcRI被全部利用时，通过蛋白合成进一步的上调 FcRl，从而形成正反馈，促进炎症持续发展8 。 4.巨噬细胞游走抑制因子(macrophage migration-inhibitory factor，MIF)： MIF是一种重要的前炎症因子，能 够抑制巨噬细胞的游走移动，促进巨噬细胞在炎症局部浸润、聚集、增生及活化，增强其黏附、吞噬作用，并能促 进多种炎性细胞因子的生成，在炎症反应、免疫反应、肿瘤发生与转移、皮肤损伤修复等方面发挥重要作用.在AD 皮损处，MIF弥漫表达于表皮全层，且与增生的角质形成细胞数量明显相关。体外培养AD患者外周血单个核细胞， 3 其MIF的表达量显著高于正常人。AD患者血清中MIF水平显著升高；随AD皮损改善，其血清中MIF的表达量随之降低。 角质形成细胞、单个核细胞及嗜酸性粒细胞是AD血清中高表达MIF的主要来源细胞。AD患者泪液中MIF水平亦显著增 高，且与其血清中增高的MIF水平平行9。 5.角质形成细胞：角质形成细胞成分可作为免疫佐剂参与AD等疾病Th2依赖的血清IgE升高10。体外实验表明。在 与IL-4和抗CD40抗体共培养时,角质形成细胞株PAM212提取物能使BALBc小鼠脾淋巴细胞或纯化B细胞IgE的产生增 加.角质形成细胞通过产生过量趋化因子发挥作用，AD患者的角质形成细胞在IFN-或TNF-作用下,趋化因子 CCL5RANTES产生增加,而CXCL10IP-10水平下降。AD患者的皮肤中也有趋化因子CCL20MIP-3mRNA表达。值得 注意的是,表皮通透性屏障的破坏使表皮CCL20MIP-3mRNA表达上调,这可能为表皮通透性屏障功能失调的机制, 也提示这是树突状细胞和T细胞最初进入AD皮肤的一种重要机制。AD皮肤中效应T细胞与角质形成细胞之间存在相互 作用。表皮角质形成细胞通过释放趋化因子,吸引T细胞从真皮接近并进入表皮，进而放大表皮角质形成细胞的凋亡 效应11。 AD角质形成细胞产生比正常水平高的生长因子(GM-CSF)、趋化因子(CCL5RANTES)和细胞因子(TNF-)的这种 倾向，可能很大程度上刺激了树突状细胞从前体的分化、募集及活化。这种活化包括大量产生那些能吸引CCR4+ Th2淋巴细胞的趋化因子及增强T细胞的刺激反应。而角质形成细胞对树突状细胞之间的这种作用在AD炎症的起始和 维持方面起作用。Pastore等12发现,AD角质形成细胞表达较高水平诱导性转录因子激活蛋白-1(包括c-Jun、JunB和 c-Fos)。激活蛋白-1的活化失调参与了AD角质形成细胞GM-CSF表达上调的分子机制。激活蛋白-1能被多种细胞因子 激活，包括IL-4、IFN-和TNF-，激活蛋白-1的结合位点为一系列细胞因子和趋化因子(包括RANTES)的启动子。 这些结果支持了这样一种概念,即角质形成细胞在AD发病机制中的作用与它们对促炎症因子刺激的独特和内在反应 能力上的改变有关而这种异常性在AD皮肤的炎症高反应性上尤为重要。 角质形成细胞通过分泌多种细胞因子和膜分子起作用：AD患者角质形成细胞抗微生物肽的表达呈现下调。使得 患者易于皮肤反复感染。以分泌Th2细胞因子IL-4和IL-13为主的外源性AD，能通过分泌这些细胞因子下调角质形成 细胞抗微生物肽表达。在外源性和内源性AD，IL-10均能通过抑制促炎症因子的产生从而间接抑制角质形成细胞抗 微生物肽的表达。总之。越来越多的证据证实，皮肤为T细胞介导的免疫反应的启动和维持提供了一个复杂的微环 境。角质形成细胞参与AD等炎症性皮肤病的发生与维持,通过直接对刺激物发生反应，角质形成细胞能将外源性和 内源性刺激加工转变成与皮肤免疫病理相关的炎症事件，这其中包含着细胞因子、趋化因子、黏附分子等炎症相关 调节因子的网络性调节. 细胞因子与细胞因子与ADAD AD是一种与遗传有关的慢性复发性皮肤病,本病病因复杂。近年来对与AD有关的细胞因子的研究取得了很大的 进步，越来越多的细胞因子被发现参与了AD的病程。AD不是简单的Th2细胞因子占优势，Thl细胞因子在AD发病中也 有极其重要的作用，众多与AD发病有关的细胞因子的发现，必将给AD的有效治疗提供更多更好的指导作用。现将与 AD发病相关的细胞因子作一概述。 1 白介素(interleukin-IL)与AD 11 白介素(IL)-4 IL-4具有广泛的生物学功能，其中IL-4诱导B细胞合成IgE可能在AD的发生发展中起着重要的作 用。Michael等13对NCF小鼠特应性皮炎的模型进行研究，发现其病变组织中IL-4水平明显高于正常组织，并在皮 炎诱发后的前21周内呈逐步上升趋势，同时血清IgE水平亦有类似变化,证实IL-4与AD相关。 12 IL-10 IL-10是一种Th2型细胞因子。生物学功能多样，可抑制前炎症细胞因子的产生，抑制Thl细胞分泌IFN- 和IL-2，抑制抗原特异性T细胞激活，抑制单核细胞表达MHC II类抗原和辅助刺激因子等。IL-1O在AD皮损中的表 达增高，可能是AD发病的一个重要因素。Dhafer等15运用卵清蛋白反复刺激小鼠皮肤致敏小鼠，发现IL-10基因敲 除小鼠皮损较正常小鼠轻，进一步研究发现，正常小鼠在经致敏后，IL-10 mRNA水平快速增高，同时炎性因子IL- 4、IL-5水平亦增高，皮损中可见较多嗜酸粒细胞浸润，而IL-10基因敲除小鼠则未见明显变化，推测IL-1O可能通 过影响IL-4、 IL-5的分泌和嗜酸粒细胞的聚集而对AD的发生发展起作用。在NCNga小鼠特应性皮炎模型中，外用 小鼠IL-10的反义寡核苷酸治疗，发现皮损内IL-10明显降低，同时皮损出现好转。AD患者对细菌易感性高，进一步 研究表明，AD患者人类防御素基因表达降低。在AD患者皮损组织培养液中加入抗IL-10分子，降低IL-10含量，则 其人类防御素2表达增多。由此推测AD患者中IL-10的增多可能与AD患者对细菌的易感性相关。 13 IL-12 IL-12主要由Thl型细胞和抗原递呈细胞分泌，它能促进T细胞和自然杀伤细胞的增殖，诱导T细胞和自 然杀伤细胞介导的细胞毒活性，它还能促进辅助性T细胞(Th )细胞亚类的发育，诱导干扰素(IFN-)、肿瘤坏死因 子(TNF-)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)及IL-3等细胞因子的表达。有证据表明16，IL-l2，IL-4分 4 别对Thl和Th2细胞的分化启动和进一步发展起着主要作用，与AD发病关系密切。AD常有IL-4和IgE的增高，而有研 究表明，血清IgE的水平与IL-12特别是IL-12 p4O呈负相关。在对NCNga(NC)鼠的研究中发现：IL-12 、IL- 18、IFN-均可通过自然杀伤T细胞和或枯否细胞产生免疫效应，抑制血清IgE，IL-4的升高和皮炎的发生，同时 IL-l2和IL-l8亦可通过CD3刺激肝脏T细胞而减少IL-4的产生。在AD的早期阶段，主要是Th2型细胞因子占主导，而 在慢性阶段，则两者起着共同调节作用。AD患者血清IgE水平增高，尤其在早期阶段。有研究发现，血清IgE水平与 IL-12呈负相关。 14 IL-13 与IL-4有协同作用，参与IgE的合成，是一种由活化的CD4+Th2细胞分泌的多效性的细胞因子，肥大细 胞、嗜碱粒细胞、中性杀伤细胞在一定条件下也能产生lL-l3。IL-l3的主要活性有：促进人B细胞增殖分化；诱导 IgE的合成；下调单核细胞产生IL-12抑制Thl细胞分化，有利于Th2细胞分化，在AD发病中具有重要作用。研究显示 17，IL-13阳性的AD患者血清IgE水平明显高于lL-l3阴性患者，且与IL-l3阴性患者比较，IL-l3阳性AD患者明显更 年轻。有证据表明，IL-l3在AD急性和慢性期都发挥作用，在急性AD患者的皮损中，IL-l3优先使Th2细胞聚集，参 与AD的发病，而在AD慢性期，IL-l3则与IFN-产生协同作用，使淋巴细胞在炎症部位聚集，从而导致AD的慢性化。 经抗原(尘螨浸液)刺激的AD患者的PBMCs的IL-l3水平也明显增高，而且随着尘螨浸液水平越高，IL-l3水平越高。 也有学者发现，AD患者皮肤角质形成细胞中IL-13受体表达增高明显。 16 白介素(IL)-l6 lL-l6主要由活化的T细胞产生，它具有促进CD4+T细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞和树突状细胞 聚集的功能。近年来的研究表明，IL-l6与AD发病有关，IL-l6可做为AD病情活动的血清学标志。Masuda等18经过研 究证实，AD患者在病情严重状态下和经过常规治疗，其血清IL-l6都明显高于正常对照组，而经局部应用皮质激素 和他克莫司，IL-l6水平显著下降。 17 IL-18 IL-l8是一种辅助性T细胞1型(Th1)细胞因子，它主要来源于角质形成细胞，角质形成细胞通过MHC II 类分子的增量调节和趋化因子CXCL1OIP-10的产生表达白介素-l8。IL-l8是一种前炎症细胞因子，曾称为“干扰 素(IFN-)诱导因子” ，在炎症反应中起着双向调节的作用，可调节Thl和Th2型免疫反应。IL-18活化的T细胞和NK细 胞产生IFN-，并与IL-12协同刺激Thl型免疫应答，促进Thl型细胞增殖和IL-2分泌，抑制活化的T细胞产生IL- 1O。Wittmam等19发现AD患者皮损组织中，IL-18R表达增高，在给予炎性因子IFN-和TNF-刺激后，IL-18R升高 更为明显，推测其可能在AD的发展中起一定作用。作为一种前炎症细胞因子，IL-18还能通过诱导某些趋化因子而 发挥作用。研究发现IL-18可通过诱导IFN-等一系列机制而上调CXCL9，CXCL10和CXCL11的表达，而上述趋化因子 与Th1细胞的募集相关 。 18 IL-31 IL-31由活化的T细胞,尤其是Th2细胞所分泌。过度表达IL-31的小鼠具有与人类过敏性皮炎相似的表现 型。许多研究表明，IL-31的高表达可能与AD患者的剧烈瘙痒及搔抓行为相关。Takaoka等20发现，在小鼠AD模型中， IL-31 mRNA的表达增高，且与小鼠的搔抓行为成正相关。 2 干扰素(IFN)与AD AD患者的T细胞产生低水平的IFN- 。有研究发现AD患者皮损中IFN- 的含量与患者病情严重程度成负相关， 皮损越重，IFN-含量越低。Grewe等21进行的尘螨斑贴对照试验表明，IFN-的生成与IL-12诱导有关，血清中IFN- 与IL-12 p35表达呈正相关。IL-12能促进T细胞和自然杀伤细胞的发育与增殖，并诱导静止期和活化T细胞和自然 杀伤细胞产生IFN- 。反之，IFN- 也促进IL-12的分泌。 3 趋化因子(chemokine)与AD AD皮损特征为表皮有T淋巴细胞浸润，真皮有大量炎细胞浸润，而这些炎性细胞的浸润引起的炎症反应和组织 损伤与趋化因子的作用关系密切。趋化因子与靶细胞上相应趋化因子受体特异性结合是各种免疫细胞完成炎症反应 中的组织定位、浸润、再循环和归巢等效应的分子基础22。CXCR3主要在记忆或活化的T淋巴细胞上高表达，也在嗜 酸粒细胞上表达，CXCR3选择性表达于Thl及Tc细胞而不表达于Th2细胞，其特异性配体是干扰素诱导蛋白- 10(interferon -inducible protein-10，IP-10)，IP-10通过CXCR3趋化嗜酸粒细胞，激活嗜酸粒细胞释放嗜酸粒 细胞阳离子蛋白，并在T细胞浸润的募集和维持中起着重要作用。 Yawalkar等23的研究证实，在AD皮损中， eotaxin和CCR3的表达在mRNA 和蛋白水平上均显著增加，在非皮损部位CCR3的表达在mRNA水平和蛋白水平上也明显 增加，而eotaxin则仅在mRNA水平上增多，CCR3在正常表皮中很少表达，而在AD的炎性皮损中表达明显增加，提示 CCR3在AD患者的炎症调节中起重要作用。CCR4主要在活化的Th2细胞、血小板和自然杀伤细胞上表达，其特异性配 体为胸腺和活化调节的趋化因子(thymus and activation-regulated chemokine，TARC)及巨噬细胞来源的趋化因 子(macrophage-derived chemokine，MDC)。树突状细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞通过产生MDC来特异性地募集表达 CCR4的Th2淋巴细胞，也可通过CCR3和CCR4途径独自诱导嗜酸粒细胞的趋化。CCR8可表达于单核细胞、活化的Th2细 5 胞、B细胞及成熟树突状细胞上，其主要配体为TARC，TARC与MDC竞争结合CCR4受体。本组发现CCR8在总淋巴细胞和 CD4 淋巴细胞表面的表达无明显改变，而在CD8 的淋巴细胞表面的表达显著增高，由于CCR4、CCR8主要表达在Th2 细胞上，因此认为TARC及MDC是免疫应答中Th2细胞优先增殖的一个机制，可能在AD的发病机制中起重要作用24。 4 肿瘤坏死因子(TNF)与AD TNF可刺激靶细胞分泌IL-1、IL-8，诱导内皮细胞黏附分子的表达，促进局部炎症反应的发生。Onishi等25在 AD小鼠的饮食中加入粉末状的葡甘露聚糖，结果发现小鼠的皮损有减轻，进而搔抓行为也有减轻，进一步的组织病 理分析发现，也较对照组好转，皮损中的TNF-也明显下降。研究表明，在很多炎症性疾病如过敏性接触性皮炎、 特应陛皮炎或是银屑病中，皮损内神经纤维的长度较正常人明显延长。 5 生长因子(growth factor GF)与AD 近年来关于生长因子与AD发病的研究较多，转化生长因子(TGF-)和神经生长因子(NGF)就是其中的代表。TGF- 对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用，可抑制免疫活性细胞的增殖和淋巴细胞的分化，抑制细胞 因子产生，进而减轻炎症反应。Riqotti等26在对母乳喂养的婴儿进行的一项调查中发现，过敏体质的母亲在对婴 儿进行母乳喂养后，婴儿AD的发病率增高，进一步研究发现，在过敏体质的母亲中，母乳内TGF-的含量明显低于 正常。 很多研究显示NGF可参与调节免疫反应，在AD和银屑病患者中也发挥一定作用。 遗传因素与遗传因素与ADAD 遗传因素也是引起AD的一个非常重要的因素，目前已在多个不同民族和地区完成了AD的全基因组扫描，确定的 易感基因位点有：1q21、3p、3q21、4q32-q35、5q31-q33、11q13、13q12-q14、14q11、16p12、17q、18q、19q13 和20p等。已发现的20多个染色体区域中3q、3p、17q和18q这4个染色体区域至少在两个研究上组的报导中显示出与 AD连锁。现已发现的19个AD易感基因中IL-13基因、IL-4RA基因以及SPINK5基因已得到4个不同研究小组的证实，三 者在变态反应机制中都发挥着重要的作用。 参考文献参考文献 1 Adamek-Guzik T，Guzik TJ，Czemiawska-Mysik G，et a1Urinary leukotriene levels are increased during exacerbation of atopic eczemadermatitis syndromeAllergy，2002，57(8)：732-736 2 Fischer A, BM Henz, P WelkerMast cells and vasculature in atopic dermatitis-potential stimulus of neoangiogenesisAllergy，2005，60(1)：90-97 3 Piliponsky AM，Gleich GJ，Bar I，et a1Effects of eosinophils on mast cells：a new pathway for the perpetuation of allergic inflammationMol Immunol，2002,38(16-l8)：l369 4 Shakoory B，Fitzgerald SM，Lee SA，et a1The role of human mast eel1-derived cytokines in eosinophil biologyJ Interferon Cytokine Res，2004，24(5)：271281. 5 Ingordo V，D AndriaG，D Andfia C，et a1Results of atopy patch tests with house dust mites in adults with intrinsic and extrinsic atopic dermatitisJJ Eur Acad Dermatol Venereol，2002，16：450-454 6 Novak N，Tepel C，Koch S，et a1Evidence for a differential expression of the Fc epsilon 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