炎症标志物il-6、il-8和inf-a与冠心病的关系

炎症标志物炎症标志物 IL-6IL-6、IL-8IL-8 和和 INF-INF- 与冠心病的关系与冠心病的关系 关键词 冠心病；白细胞介素-6；白细胞介素-8；综述 中图分类号 R541，4 文献标识码 A 冠心病是严重危害人类健康的疾病之一，其患病率呈逐年上升 趋势。近年来，越来越多的证据表明，炎症在冠心病的发生、发展 和预后过程中起很重要的作用【1】。冠心病作为一种炎症性疾病， 已经证明低程度的慢性炎症贯穿了动脉粥样硬化的各个阶段，其发 生是环境因素和遗传因素相互作用的结果。从循环中细胞对动脉内 层的浸润到斑块纤维帽的脆性增加，以及最终导致斑块的破裂出现 急性冠脉综合征(ACS)，炎症在冠状动脉性疾病(CAD)的发生发展中 起了关键性的作用。【2】各种促炎和抗炎因子如肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor，TNF)、白细胞介素-6(interleukin- 6，IL-6)等所形成的炎性因子调节网络在CHD 的发生、发展过程中 可能起着免疫调节作用。【3】动脉粥样硬化(AS)是冠心病病理过程 的基础，炎症反应贯穿了AS的整个过程，炎症反应的激活可能是导 致斑块不稳定而导致急性冠状动脉综合征的主要因素，而反映局部 和全身炎症的主要是体内炎症标志物水平的变化。有研究表明病原 体的感染可能是冠心病的重要病因。感染可引起全身的炎症反应， 诱发细胞因子IL-6的升高，从而造成血管内皮功能异常，促进凝血， 加速动脉硬化。4冠心病病人缺血事件的发生常与炎症标志物的变 化相一致，揭示炎症标志物与冠心病的关系有很重要的临床意义。 炎症标志物与冠心病的发生、发展和预后的关系是冠心病研究领域 的一个热点。目前认为血管内(内皮功能受损、氧化应激等)和血管 外(感染等)因素导致炎症反应的发生，炎症反应又引起细胞因子的 产生，进一步诱导急性时相反应物及一些炎症应答相关的效应分子 的表达，这些物质进入循环参与动脉粥样硬化的发生、发展，通路 中各个指标测定均与冠状动脉意外发生的危险性相关。本文对几种 常见炎症标志物白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8及肿瘤坏死因 子(TNF)-，主要是白细胞介素-6(IL-6)与冠心病的关系作一综述。 l l、 IL-6IL-6 1 11 1、IL-6IL-6的结构及特性的结构及特性 IL-6 的 cDNA 克隆是 1985 年从人 T 细胞中首先获得。其后发现在体 内如单核巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和心肌细胞等多种 细胞均可产生 IL-6，且它的产生可被 IL-1、干扰素、TNF-a 和感染 所调节。IL-6 又称前炎症细胞因子，是一种作用广泛的细胞因子， 它可通过体液和细胞免疫功能影响炎症、宿主防御和组织损伤，并 在急性期反应和肝细胞合成 C 反应蛋白中起重要作用。【5】 IL-6 的相对分子质量为 2126 万，是由 184 个氨基酸残基组成的糖 蛋白，人 IL-6 基因位于第 6 号染色体。IL-6 主要是由活化的单核一 巨噬细胞分泌的具有多种功能的细胞因子，同时血管内皮细胞也可 分泌 II -6。IL -6 受体(IL-6R)由两条多肽链组成：a 链即 IL-6Ra 特异 性配体结合链，相对分子质量为 80 万；b 链即信号传导链，为相 对分子质量 130 万的糖蛋白 GP130。II -6 首先与 IL -6Ra 结成 IL- 6-IL-6Ra 复合物，再与 GP130 结合，形成有信号传导功能的高亲和 力复合物，才能完整发挥其功能。 12 、IL-6 与冠心病与冠心病 IL-6在冠心病中的作用有： 趋化、活化中性粒细胞和单核细胞； 促进血管内皮细胞表达黏附分子和其他炎症递质，增强局部的炎 症反应；促进血管内皮细胞释放第凝血因子，启动凝血过程； 诱导肝细胞合成纤维蛋白原、CRP等急性期蛋白，是肝脏释放急 性期蛋白的最强刺激因子；干扰脂质代谢和介导细胞凋亡； 直 接促进骨髓造血，增加血小板数目和活性；IL-6 可刺激基质降解 酶的合成，侵蚀斑块内的基质，从而导致不稳定斑块破裂有学者提 出，IL-6为预测急性冠状动脉综合征的早期基础病变及严重并发症 的指标，II -6血清浓度越高，其发生严重冠状动脉硬化及再发心绞 痛的风险越高 。吴玉兰、黄书明等测定冠心病患者92例，其中稳定 型心绞痛组43例，不稳定型心绞痛组22例，急性心肌梗死组27例,正 常对照组33例，研究发现，冠心病组血清IL-6水平显著高于正常对 照组，稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和急性心肌梗死组患者血清 中IL-6水平也逐渐升高。 【6】齐峰、杨丽霞等测定70例CHD，男4O例， 女3O例，其中ACS组：32例，男19例，女l3例；稳定性心绞痛(SAP) 组：38例，男21例，女17例。对照组：3O例，男17例，女13例,结果 表明CHD患者的血清中1L-一6含量高于正常对照组，并且ACS患者血 清IL-6水平高于SAP组， 回归分析表明冠脉狭窄程度Gensini评分与 血清IL-6水平呈正相关。以上均提示IL-6参与了粥样硬化的形成， 而且同斑块的稳定性有关。【5】。 刘 明，庞永诚等的研究结果 显示，冠心病患者血清IL-6、IL-8、TNF-a水平显著高于正常人群， 与文献报道一致 ，提示冠心病是一种炎症反应过程，其发生与发展 与免疫因素有关。 【7】高璀乡、王育林【8】通过P C R R F L P 法分析了1 2 6 例冠心病患者和1 0 8 名健康对照者IL-6基因多态性， 发现老年冠心病患者IL-6基因-572位点多态性分布与正常人比较差异 具有统计学意义，其中携带G等位基因个体患冠心病的风险是c等位 基因的173倍，提示G等位基因可能是冠心病的危险因素之一韦 叶生等9 对IL-6基因-572位点、-643位点基因多态性与冠心病的关 系也进行了研究，研究结果相似 RIDKER等【10】测定14 91 6名健康中年男子基础血清IL-6，随 访发现发生心肌梗死者202例，另取年龄及抽烟匹配的202名未发生 心血管疾病者为对照，研究发现，在表面健康但具有远期心肌梗死 风险的人群中基础IiL-6水平显著升高，而且水平和风险度之间的关 系并不因校正了两组对象基础总固醇、高密度脂蛋白、体质量指数、 血压、糖尿病、冠状动脉疾病家族史等因素而发生改变，这种关系 在低风险的人群中亦存在。CHOUSSAT等【11】对63例UA、18例 非Q波心肌梗死病人分别测定其入院和2 d后血浆IL-6水平入院时IL 一6高于正常参考值3倍，这说明IL一6可能在不定性冠状动脉疾病过 程中起关键作用。而2 d后仅有36的病人II 一6水平持续升高，且无 统计学意义，这种结果可能是由IL一6的半衰期短(T 61)这一特点 所决定，表明IL 6在早期参与急性时相反应，对急性冠状动脉综合 征的早期诊断也有一定的帮助。KANDA等【12】以ELISA技术测量 外周血II 一6，发现UA病人血中IL-6水平明显比稳定型心绞痛高； 而二者可明显高于健康对照组，说明IL一6水平与粥样斑块的稳定性 有关。LUIGI等【13】也报道入院时基础IL 6浓度高且治疗后更高的 UA病人，住院期间心血管事件发生率高，说明础II 一6水平以及治 疗后变化趋势可估测uA病人预后。CHD的抗细胞因子治疗目前还在 摸索阶段，相关研究不多。ONO等【14】发现静脉输注抗MCP 1抗 体可显著减少再灌注后的心肌梗死范围，说明细胞因子治疗有可能 缩小梗死面积，为改善心肌梗死病人预后提供了新思路。 2. IL-8 2.1、IL-8的结构和特性的结构和特性 IL-8是一种重要的白细胞趋化因子，主要吸引中性粒细胞、嗜酸性 粒细胞、嗜碱性粒细胞及T细胞。【15】IL-8是免疫和炎症反应的重 要调节因子，IL-8的细胞来源包括单核巨噬细胞、中性粒细胞和其 他细胞亚型如内皮细胞等。组织中高浓度的IL-8可以增强中性粒细 胞黏附、移行，而循环中的IL-8阻止中性粒细胞的游走并黏附于内 皮细胞【16】【O】IL一8可通过一种不同的方式调节血管生成 【17】。它们的一种二级结构域具有血管生成活性。其NH2末端含有 的一种三联体氨基酸基序-ELR基序可有效地促进血管生成【18】。 最近，有大量证据表明，在无炎症的情况下，IL-8在体内可直接诱 导血管生成【19】。有研究发现，IL-8 mRNA水平与肿瘤血管生成密 切相关，转染有IL-8基因的肿瘤细胞可迅速生长并形成新生血管 【20】。 2.22.2、IL-8IL-8与冠心病的关系与冠心病的关系 IL-8是炎症性疾病的重要介质，对WBC在血管内贴壁黏附、定向迁移、 机体的免疫调节、炎症或毒性物质刺激反应及机体的防御机能起重 要作用，激活WBC 与内皮细胞的黏附，促进WBC 的游走，出现WBC总 数的变化。韩根良对100例不稳定性心绞痛的研究结果显示，AMI组、 UAP组及SAP组患者血清IL-8水平均高于健康对照组，表明IL-8很可 能与老年人冠状动脉病变有关。另外，AMI组和UAP组的血清IL-8明 显高于SAP组，提示II -8有促进As的作用。反复发生的内皮弥漫性 急性炎症活化，可能是血栓形成的刺激因子，同时激活粥样斑块中 巨噬细胞分泌蛋白自溶酶，破坏斑块的纤维帽，分解胶原蛋白和弹 力蛋白为多肽和氨基酸所致。IL-8调控巨噬细胞和金属蛋白酶，这 可能提供了免疫系统的激活和血栓的形成。同时发现，血清IL-8与 WBC总数与老年人冠心病的病情严重性呈显著正相关。【21】有研究 通过测定冠状动脉造影病人血清IL一8水平显示，IL-8在冠心病特别 是ACS组明显升高，提示IL一8可能参与了冠心病的发病过程，并加 重动脉粥样斑块的不稳定性【22】。Rothenbacher等【23】对比了 慢性冠心病患者与正常对照患者血清IL-，8的水平，发现IL-8水平 在冠心病患者中明显高于正常对照组；王彬【24】对100例急性心肌 梗死的研究结果显示AMI组、UAP组及SAP组患者血清IL一8水平均高 于正常对照组，均表明IL-8很可能与老年人冠状动脉病变有关。王 钢，赵荣诚，韩佳等【25】 研究认为在凝血因子激活和细胞活素级 联之间，IL-8是二者相互作用的一个关键因素。IL-8的释放可能是 心绞痛患者冠状动脉病变局部炎性激活和凝血异常反应的标志，也 是冠状动脉病变不稳定的信号。牛瑞超，谢晓云，杨天伦研究96例 冠状动脉粥样硬化性心脏病病人发现冠状动脉侧支循环的建立与血 清IL-8浓度的增高有关，因此推测，在严重冠状动脉粥样硬化的心 脏病病人，其体内存在着某种程度的炎症反应，体内炎症介质IL-8 的浓度升高，IL-8的浓度升高又可通过调节作用使MMP-9的浓度增高， 体内增高的IL-8通过其促血管生成作用促进了冠状动脉侧支循环的 建立。【26】何文一，覃数，张冬颖等【27】研究结果表明在IL-8 水平增高，尤其是合并冠心病其他易患因素时，冠状动脉病变程度 更加严重。IL-8水平增高仅仅是冠状动脉粥样硬化的伴随现象还是 其独立危险因素还需进一步研究。 3.TNF- 3.1、TNF-的结构和特性的结构和特性 TNF是一种介导多向性炎症反应和免疫调节的重要致炎细胞因子，主 要由单核巨噬细胞分泌。TNF可影响脂类代谢，降低脂蛋白酶活性， 加速肝脏脂肪酸的合成；同时，还可直接影响血管功能，参与血管 重建，刺激生长因子、趋化蛋白等的产生，从而参与动脉粥样硬化 的发生发展；另外TNF可加强促凝活性，加速血栓形成，抑制内皮细 胞抗血栓蛋白c通路，与CHD的发病风险相关。【3】现在认为，TNF 不仅仅作用于肿瘤细胞，还参与体内炎症反应、细胞生存、生长、 分化和细胞凋亡等许多重要的病理生理反应。TNF基因为一段长7 kb 的DNA 序列，位于第6号染色体短臂人白细胞相关抗原(HLA)III类基 因区内，TNFa基因长4 kb，TNFp基因全长约3 kb，均含4个外显 子及3个内含子。TNF-是引起多种细胞因子和炎症介质的失控性 释放致全身炎症反应综合征(SIRS)的关键细胞因子，可以直接损伤 血管内皮细胞，并可以促进原癌基因转录，产生血小板源性生长因 子(PDGF)，促进凝血过程。TNF-激活血管内皮细胞合成和表达E- 选择素、P-选择素以及细胞间黏附分子(ICAM-1)，加剧心肌的炎症 反应。其机制与TNF- 激活血管内皮细胞核NFKB有关。心肌缺 血后再灌注的早期C5a和氧自由基可刺激肥大细胞脱颗粒，释放的 TNF-仅可作为其他一些炎症因子的上游激活物，诱导单核细胞产 生IL-6和IL-1，分别参与各自在炎症反应中的作用 。因此，有人认 为TNF基因为心血管疾病的候选基因之一。 3.2、TNF-与冠心病的关系与冠心病的关系 炎症和遗传是CHD发病学中的两种重要机制，TNF作为重要的前炎性 因子与心血管疾病密切相关。肿瘤坏死因子-(TNF-)可引起局部 炎症反应和介导心肌细胞凋亡过程。【28】。目前观点认为，冠心 病的进一步发展是内皮功能失调和炎症反应相互作用导致的一种动 态过程。炎症递质是冠心病发生、发展的始动因素【29】。TNF-a主 要是由活化的单核巨噬细胞分泌，具有多种生物学功能的炎性细胞 因子，它可通过损伤内皮细胞，促进凝血，抑制纤溶，促进单核细 胞对内皮细胞黏附以及促进血管平滑肌细胞(VSMC)迁移、增殖等作 用，参与动脉粥样硬化及冠心病的发生、发展过程。【30】近年来 研究表明，成熟的心肌细胞在一定的刺激条件下也有TNF-的mRNA 表达及其蛋白质合成，产生的TNF-a 可能与多种心脏病的发生有关。 【31】CUSACK等【32】 检测94例SAP和91例UAP病人TNFa水平，结 果显示，UAP病人TNFa水平升高较SAP显著，且在后来的严重心血 管事件中，TNFa水平越高，越易发生严重心脏意外，提示TNFa 可作为冠心病发病及动脉粥样硬化斑块稳定性的预测指标。TNF- 多种心血管疾病的病理生理过程，包括动脉粥样硬化、心肌缺血-再 灌注损伤、慢性心功能不全、病毒性心肌炎、心脏移植排斥反应等 都与TNF有关。TNF对血管内皮细胞可产生直接细胞毒作用，破坏 内皮细胞结构和功能的完整性，致内皮细胞大片脱落，造成血管内 皮细胞损伤，导致内皮细胞分泌活性物质平衡失调，ET合成和释放 增多。肖创清、肖翠娥、蒋立、黄志红【33】研究108例疑诊为CHD 的患者，CHD患者血清TNF-水平显著高于对照组(P001)，且随 病情严重程度的增加而增加。动脉粥样硬化是CHD的基本病变，免疫 组化和原位杂交技术测定发现，人类典型动脉粥样硬化斑块中TNF 的阳性率为88 ，在较轻病变时其阳性率为45，正常组织中为 0。离体实验证实，来自粥样斑块的单核细胞其TNF 产生量明显多于 血单核细胞。TNF-引起动脉粥样硬化的可能机制是：TNF-能 通过细胞毒作用损伤血管内皮细胞，使其通透性增高，血中胆固醇 易于穿透内膜而在管壁内沉积形成动脉粥样硬化斑块。TNF-与 血管内皮细胞表面受体结合，使纤溶酶原激活剂抑制物(PSI)生成增 多，增多的PSI与组织纤溶酶原激活剂结合使其失活，使血管内皮细 胞表面凝血与抗凝血之间平衡失调，最终导致纤溶酶活性低下，血 栓易于形成。TNF-能下凋血诠调节素的表达，抑制具有凝血作 用的蛋白c的激活。TNF-能刺激血管内皮细胞合成并释放IL- 1，IL-1具有组织因子样促凝血作用，并与TNF-产生协同作用，故 认为TNF-是动脉粥样硬化形成过程中内膜增厚、内皮功能紊乱的 病因学之一。 综上所述，炎症反应参与冠心病的发生及进一步发展过程，IL- 6、IL-8、IL-10、TNF-等细胞因子在冠心病的发展过程中起着重 要的作用，可以作为粥样斑块不稳定的标志。临床通过检测和监控 这些炎性指标，可对冠心病心绞痛进行危险程度分级，并为预后判 断提供一定参考。如果临床医师在冠心病疾病早期采取干预措施， 控制这些炎症因子水平和炎症发展，将有利于抑制病情进展。 【1】张桂华 ；急性冠状动脉综合征相关细胞因子研究进展； 蚌埠医学院学报 2009年7月第34卷第7期 2 曹瑞娟；白细胞介素一6在冠心病中的研究进展； 浙江中西医结合杂志 2009年第l9卷第4期 【3】梁皓、赵文增；重要炎症因子与冠心病的关系；实用诊断与治疗杂志2007 年第21卷第5期 【4】贾兴旺，田亚平，郭广宏；血清l2项细胞因子在冠心病诊断中的应用价值； 中华检验医学杂志，2006，29：830833 【5】齐 峰，杨丽霞，郭瑞威，郭传明,，王先梅；冠心病患者血清IL-1和 IL-6含量与冠脉病变的关系；心血管康复医学杂志2008年10月第17卷第5期 【6】 吴玉兰 黄书明 丛辉 ； 冠心病患者血清 IL-6、IL-8、TNF- 测定的临 床价值； 中国医学检验杂志 2007 年 l0 月 第 8 卷第 5 期 【7】刘 明，庞永诚，杨汝文，龚瑞芸，魏丹霞，陈斌；5 项炎性因子在冠心 病中的表达及临床意义； 云南医药 2008 年第 29 卷第 5 期 【8】高璀乡，王育林；老年性冠心病患者白细胞介素-6 基因的多态性；第四军 医大学学报 2008,29(23) 【9】韦叶生，蓝艳，刘运广，等白细胞介素-6基因多态性与冠心病的相关性 研究及其对血脂的影响J中国危重急救医学，2006，18(4)：233236 【10】 RIDKER P M，RIFAI N，STAMPFER M J。et a1Plasma concentration of interleukin一6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy menJCirculation。2000，101：1767 【11】 CHOUSSAT RATTALI PUse of heparin in unstable angina and nonQwave infarctionJArch Mal Coeur Vaiss，2001，94(1)：62 【12】KANDA T，HIRAO Y，OSHIMA S，et a1Interleukin一8 as asensitive marker of unstable coronary artery diseaseJAm JCardiol，1996，77：304 【13】LUIGI MBIASUCCI，GIOVANNA I ，et al。Increasing levels of interleukin(IL)一1Ra and ILr6 during the first 2 days of hospitalization in unstable angina are associated with increased risk of in hospital coronary eventsJCirculation，1999，99：2079 【14】ONO K，MATSUMORI APrevention of myocardial reperfusion injury in rats by an antibody against monocyte chemo tactic and activating factormonocyte chemo attractant protein一1JLab Invest，1999，79：195 【15】 唐任光 黄庆 李荣颜 凌彩霞 农珺 梁华清 滕建昆 韦叶生；老年冠心 病患者血清IL-8与外周血白细胞总数检测的临床意义；中国老年学杂志2008年 11月第28卷 【16】 王金明，张芙蓉不稳定型心绞痛血清中IL-8和TNFa的变化J心 脑血管病防治，2001；1(2)：1718 【17】 郭敏IL8在肿瘤血管生成中的作用J胃肠病学和肝病学杂志， 2003，12(5)：409411 【18】 Belpefio JA，Keane MP，Arenberg DA，et a1CXC chemokines in angiogenesisJJ Leukoc Biol，2000，68：18 【19】 Keane MR，Arenberg DA，Lynch JP，et alThe CXC chemokines，IL-8and IL -10，regulate angiogenic activity in idiopathic pulmonary fibrosisJJ Immunol，1997，159(3)：1437 1443 【20】 Ido S，Kitadai Y，Hattori N，el al Interleukin 8 and vascular endothelial growth factorprognostic factors in human gastric carcinomas【J】.Eur J Cancer，2001，37(12)：14821487 【21】【21】韩根良；血清IL一8与外周血白细胞总数检测的临床意义；国际检验医学 杂志；2010年6月第31