甲亢及其临床常见伴发症状与疾病的诊治

甲亢及其临床常见伴发症状与疾病的诊治甲亢及其临床常见伴发症状与疾病的诊治 甲状腺功能亢进症的并发症 1.甲亢性心脏病 主要症状：心悸、呼吸困难、心前区疼痛、过早搏动（早搏）或阵发性房颤，甚至出 现持久性房颤。 2.甲亢性眼突 主要症状：眼突的急性阶段表现为眼外肌及眼球后组织的炎症性反应。眼外肌可显著 变粗，较正常增加 3 至 8 倍，球后脂肪和结缔组织、浸润、体积增大可达四倍之多。慢性 阶段性的改变以增生为主。泪腺中也有类似的病理改变。自觉症状有眼内异物感、灼痛、 畏光及流泪等，当眼球肌部分麻痹时，眼球转动受限制，并发生复视。由于眼球突出明显， 可至眼睑闭合困难使角膜及结合膜受刺激而发生角膜炎，角膜溃疡、结膜充血、水肿等， 影响视力，严重时溃疡引起全眼球眼以致失明。 3.甲亢性肝损害： 主要症状：除甲亢症状以外主要为肝病改变，肝脏肿大、压痛、全身瘙痒、黄疸、尿 色深黄、大便次数增多，但食欲尚好，无厌油。 4.甲亢病白细胞减少症状/甲亢性贫血 与甲亢的免疫调节功能障碍、消耗增加、营养不良、铁代谢障碍、肝功能损害有关。 5.甲亢合并低钾性周期麻痹（简称周麻） 周麻的发生可能与甲代谢异常、免疫因素、精神因素有关。也很容易死于阿-斯综合征 或呼吸肌麻痹者。 格雷夫斯病眼病诊治 格雷夫斯病眼病(Gravers 眼病，GO)，又称自身免疫性甲状腺相关性眼病、浸润性突 眼、恶性突眼、内分泌性突眼。5一 10的 Gravers 病患者合并 GO。 美国甲状腺协会对 Gravers 病眼部病变的诊断与分级标准如下： O 级：无症状和体征； 1 级：无症状仅有体征(仅限于上视时前额皮肤不能皱起，少瞬目，眼裂增宽，辐凑不 良)； 2 级：软组织受累的相关症状和体征(怕光、流泪、异物感、球后不适)； 3 级：突眼度18 mm； 4 级：眼外肌受累； 5 级：角膜受累； 6 级：视神经受累。 其中 0 一 1 级属于良性突眼，26 级诊断浸润性突眼，即 GO。 GO 是与自身免疫性甲状腺疾病密切相关的器官特异性的自身免疫性疾病，男性多于 女性。以眼外肌水肿和眼眶结缔组织、脂肪组织增生为主。GO 发病与多种因素相关，占 主导地位的因素是自身免疫、体液免疫与细胞免疫共同参与了 GO 的发生和发展。 由于 GO 的病因及发病机制尚未完全明了，故目前暂无特异性的治疗方法，这就造成 了现阶段 GO 治疗手段的多样化及治疗方案的不统一。关于 GO 治疗，多学科参与的重要 性日趋被医学界所重视。 GO 治疗的闷的是消除软组织受累的相关症状和体征，减轻眼球突出度，最大限度地 恢复眼肌的协调功能，同时如果存在甲状腺功能异常应积极纠正。 Bartalena 根据 GO 的活动性不同，将 GO 的自然病程分为初始阶段、进展恶化阶段、 部分缓解阶段和稳定阶段。有炎症反应的活动期对治疗反应良好。 关于 GO 活动性的预测指标(以下代表 GO 处于活动期)：(1)CAS 评分4(CAS 评分标 准：眼球或眼球后疼痛有压迫感；上下或左右凝视时眼痛；眼睑充血；结膜充血，至少涉 及 14 面积；眼睑水肿；结膜水肿；眼阜水肿；3 个月内眼球突出度增加2 mm；3 个月 内眼球在任意方向上的活动下降5 度；3 个月内用 Snellen 表测视力，视力下降1 行。 以上每一项代表 1 分，4 分为活动性眼病)。(2)血或尿中的葡糖胺聚糖(GAG)水平上升。 (3)A 型超声测量眼肌反射率40。(4)核磁共振中，12 弛豫时间延长。(5)球后组织对铟 标记的奥曲肽的高摄取率。 处于活动期的 GO 我们应进行积极的治疗。根据 GO 严重程度不同给予不同的治疗方 案。关于 GO 严重程度的评判，目前被多数学者采纳的是 Luigi 的 GO 严重程度评分表： 轻度(突眼度 1920 mill，间断出现复视，无视力改变)、中度(突眼度2023 mill，凝视时 出现复视，视力下降 20一 50)、重度(突眼度23 mm，持续存在复视，视力下降50)。 对于轻度的 GO 可给予局部对症治疗，如为减轻眼眶周围水肿可高枕卧位，为减轻外 界不良因素对角膜的刺激可戴墨镜，眼睑闭合不全可外用眼膏或戴眼罩等。 对中重度 GO 应采取积极的综合治疗措施。 1 药物治疗药物治疗 1.1 糖皮质激素是目前 GO 治疗的主要药物，用于 GO 的作用机制是糖皮质激素具有抗炎和 免疫抑制作用。由于给药途径不同、给药模式不同，所收到的临床效果也有所差异。 口服糖皮质激素始于 1958 年，用于治疗活动性 GO 近 50 年。Brauer 主张口服泼尼松 起始用量在 60100 mgd，待症状减轻(714 d)后逐渐减量至最小维持量数月。能有效 改善软组织相关症状及视神经功能，有利于视力的恢复，但对眼外肌功能障碍及眼球突出 度的改善不明显。有些临床的给药模式是隔日口服泼尼松，同样可收到相似疗效，且副反 应相对小。 静脉应用糖皮质激素治疗 GO 始于 20 世纪 80 年代。目前给药模式有多种，甲基泼尼 松龙(甲泼龙)的起始量大多在 5001 000 mgd，但连续给药时间和间歇时间长短不同， 以下方案供参考： 方案 1：在 Marcocci 的研究中给予甲泼龙 15 mg(kgd)静脉，第 l 天及第 3 天给药， 每 2 周循环 1 次，共 4 个循环，剂量减半后，同样方法再 4 个循环。这样患者耐受好，副 反应相对少，且可收到良好的临床效果，尤其是对存在视神经病变者。 方案 2：甲泼龙 5001 000 mg/d，每周连用 3 d，共 4 周。 方案 3：甲泼龙 1 000 mgd，连续 35 d。 方案 2、3 静脉甲泼龙结束后，续以泼尼松 4060 mgd 维持并逐渐减至最小维持量， 一般总疗程在 6 个月以内。 局部球后糖皮质激素注射，往往应用长效糖皮质激素曲安奈德球后注射，该药效力是 可的松的 2030 倍，其局部作用时间可维持 23 周，故只需每 23 周注射 1 次即可，患 者的耐受性较好。Ebner 的方法是给予球后注射 40g/L 的曲安奈德 20 mg，随访 6 个月结果 看到患者的复视减轻，增粗的眼外肌变细，并没有发现全身的不良反应。总结多项研究结 果，球后糖皮质激素注射的总疗效逊色于糖皮质激素的口服和静脉注射。 关于糖皮质激素的治疗，往往 GO 程度越严重，GO 患者血中的促甲状腺激素受体抗 体的滴度越高，疗效越好。在活动期，尤其对软组织炎症性改变和视神经受累者作用显著， 对尚未发生纤维化的眼外肌功能障碍效果尚可，对突眼度的改善有限。 “方案 1”是目前 GO 糖皮质激素治疗比较推崇的方案，相对其他方法疗效好，患者耐受好，且其副反应相 对小。长期应用糖皮质激素治疗常见的副反应主要是类 Cushing 样面容，血糖升高，血压 升高，原有感染的加重，骨质疏松，胃肠道溃疡等等。故在 GO 应用糖皮质激素治疗过程 中应密切观察。 12 环孢素 A 是由 11 个氨基酸组成的可溶性多肽，可选择性地抑制 Th 细胞增殖， 抑制巨噬细胞和 NK 细胞活性，抑制众多细胞因子的产生和分泌，一般用于糖皮质激素治 疗不敏感的活动性 GO，由于该药可发生一些毒副反应，如感染、多毛、牙龈肿胀、肝肾 功能损害、血压升高等，故使用剂量不应超过 75 mg(kgd)。 13 生长抑素类似物 是治疗 GO 的新手段。生长抑素在人类和其他物种多器官存在， 扮演着抑制剂的角色。由于生长抑素本身的半衰期太短不能用于治疗。目前用于临床中的 是生长抑素类似物，主要有奥曲肽和兰瑞肽，常用于 l 临床的奥曲肽，0306 mg/d， 治疗 3 个月后大部分患者的软组织相关症状明显缓解，突眼度有所减轻，但对眼外肌增粗、 复视效果不理想。奥曲肽副反应主要是在胃肠道，如恶心、腹胀、腹痛、厌食等。 14 同位素锝标记的二磷酸盐(云克) 是一种稳定的同位素，锝为 4 价态，易得到或 失去 1 个电子，通过电子的得失，起到清除体内自由基的作用，调节人体免疫功能，因而 用于治疗自身免疫疾病。一般方案是 5 mgd，每周连续应用 5 d，30 d 为 1 个疗程。其副 反应小是突出优点，I 临床主要用于不适用糖皮质激素治疗的 GO。 15 其他药物在糖皮质激素治疗不佳时，可用于活动期 GO 治疗的还有环磷酰胺、硫 唑嘌呤、甲氨蝶呤、溴隐停、细胞因子拮抗剂、肉毒杆菌毒素、免疫球蛋白等，限于篇幅 不一一陈述。 2 放射治疗 国外用于眶部放射治疗 GO 的研究较多，国内相对较少，对放疗存在误区。眶部放射 治疗 GO 已经 60 余年了，是 GO 治疗的主要手段之一，它具有非特异性抗炎的作用，可以 减轻眶内淋巴细胞的浸润，减少 GAG 的产生。主要用于活动期 GO 的治疗。国外多数文 献的推荐剂量为每只眼 20 Gy，2 周内分 10 次给予。患者的耐受性较好，疗效接近糖皮质 激素治疗。常见的副反应是白内障。但其带给患者最大的副反应是眶部放疗的致癌性，其 危险率为 0312，故 30 岁以下的患者应当慎用或禁用。 3 眶部减压手术 眶部减压手术是治疗严重 GO 的有效手段，与糖皮质激素、放疗一起被誉为治疗 GO 的三大里程碑。减压术并不能根除 GO 的病因，不能纠正斜视、复视，对改善突眼和眼部 充血症状有较好的效果。 4 联合治疗 41 糖皮质激素加环孢素 A 多数研究证实，二者合用均比单药为好。Kahaly 在一 个随机对照的前瞻性研究中，发现泼尼松加环孢素 A 与单用泼尼松相比，前者临床效果明 显优于后者。 42 糖皮质激素加眶部放疗有研究表明，两者联合应用效果更佳，且可减少单用放疗 时病情暂时加重的发生率和单用糖皮质激素治疗时停药的复发率。香港的一位学者针对中 重度 GO 采用眶部放疗加糖皮质激素与单用糖皮质激素，对比研究的结果表明二者联合更 有效，可以更强而迅速减轻软组织相关眼症，恢复眼活动度和视力。 5 血浆置换 可以除去血中的免疫复合物，由 Dandona 首次应用于 GO，疗效较好，但对球后发生 纤维化的 GO 患者疗效不佳。该疗法复发率高且昂贵，一般是上述方法皆无效时才采用， 有的学者将此疗法称做 GO 的“绝望”疗法。 总之，由于 GO 病因的不明了，导致其治疗方法的非特异性。但目前最常用、最基本 的方法是糖皮质激素的治疗，在糖皮质激素治疗不佳时，可合用眶部放疗或环孢素 A。 我们应积极治疗活动期 GO，根据严重程度不同采取不同的给药模式和给药途径，选 择恰当的方案。我们期待着 GO 治疗手段的更加完善。 甲状腺功能亢进症伴甲状腺抗体持续增高的诊断与处理甲状腺功能亢进症伴甲状腺抗体持续增高的诊断与处理 甲状腺功能亢进症，简称“甲亢” ，系指由多种病因导致血循环中甲状腺激素过多所 致的临床综合征。甲亢的病因有多种，如格雷夫斯病(Graves 病)、甲状腺炎、结节性甲状 腺肿、自主性高功能甲状腺结节、甲状腺癌和垂体性甲亢等，其中格雷夫斯病是最常见的 病因。 甲状腺自身抗体主要见于自身免疫性甲状腺疾病(AITD)，是机体自身免疫功能紊乱的 重要标志，包括甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、促甲状腺激 素受体抗体(TRAb)、钠碘转运体抗体(NISAb)、甲状腺激素抗体(THAb)、第二胶质抗体 (second colloid antibody)等。其中以 TGAb、TPOAb 和 TRAb 最为重要，具有临床实用价值， 其余抗体在甲状腺自身免疫中的作用目前尚不十分明确。 甲状腺抗体持续增高伴发甲亢临床常见类型有 Graves 病(GD)、慢性淋巴细胞性甲状腺 炎性(HT)伴甲亢、产后甲状腺炎甲亢，前二者为常见。这些疾病均为 AITD，具有极为相 似的遗传基础。在发病机制上也遵循了这种规律：即在基因遗传缺陷的基础上，某种已知 的(如 GD 的耶尔森菌)和(或)未知的感染因素诱发免疫反应从而导致器官损伤出现功能障碍。 比如，GD 和 HT 均存在抑制性 T(Ts)淋巴细胞功能缺陷，从而导致辅助性 T(111)淋巴细胞 功能异常。GD 时主要是 Th2 细胞功能增强，体液免疫为主，机体产生了针对促甲状腺激 素受体(TSHR)的刺激性自身抗体 TRAb 为主而引起甲状腺功能亢进；而 HT 主要以 Th细 胞介导的细胞免疫为主，机体产生多种细胞因子，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用 (ADCC)破坏甲状腺细胞为主诱发甲状腺功能减退。但这两种不同的病理进程取决于 ThlTh2 细胞功能缺陷谁占主导地位，若以 Th：细胞功能缺陷为主，则表现为甲亢，若 以，11l，细胞功能缺陷为主，就会表现为甲减。GD 和 HT 两者都存在 ThITh2 细胞功 能缺陷，很可能是一种自身免疫反应的不同病理过程，所以临床表现上二者都有可能出现 甲亢或甲减。从病理转归的角度来讲，HT 很可能是 GD 由功能亢进一功能减退一功能衰竭 的终末期，而自身抗体的变化规律也符合这种情况。 TRAb 是诊断 GD、指导治疗和预测复发的重要指标。TRAb 是甲状腺 B 淋巴细胞产生 的多克隆自身抗体，主要包括甲状腺刺激性抗体(TSAb)和甲状腺刺激阻断型抗体(TSBAb)。 不同浓度的 TSAb 和 TSBAb 相互作用，共同调节甲状腺功能状态，导致 GD 的多种病理生 理变化。同一 GD 患者因 TSAb 和 TSBAb 滴度强度的竞争，临床可出现甲亢或甲减的表现。 部分 HT 患者也存在 TSAb 和鸭BAb，因此 HT 可以演变成 GD，反之亦然，这可能与 TSAb 和 TSBAb 之间的失衡有关。因此，TSAb 与 TSBAb 之间的平衡在 AITD 的发病中占 重要地位。 研究发现，未治疗的甲亢期 GD 患者 TSAb 阳性率可高达 85100，而 TSBAb 阳 性率在 80左右，因此有学者建议以 TRAb 或 TSAb 作为 GD 的确诊指标。但若采用敏感 性和特异性不高的检测方法，结果阴性也不能否定 GD 诊断。多数具有弥漫性甲状腺肿、 突眼和胫前黏液性水肿等典型表现的 GD 甲亢根据甲状腺激素水平、临床表现等即可确诊。 少数 GD 甲亢无典型表现，甲状腺功能可以亢进也可以正常，TSAb 阳性有助于诊断。GD 患者血清 TSAb 活性与 FT3、FI4 和 sTSH 浓度之间无相关性，也就是说 TSAb 高低不能反 映 GD 甲亢病情轻重。 TGAb 和 TPOAb 是 HT 的重要诊断指标。二者临床意义相同，高滴度抗体的持续存在 表明甲状腺处于慢性炎症期，是免疫反应的标志。TGAb 和 TPOAb 均为多克隆抗体，存在 多种亚型。TGAb 以 IgG2 活性最高，TPOAb 则以 IgGl 及 IgG4 亚类为主。在健康人群中， TGAb 和 TPOAb 阳性率约为 10，随着年龄的增长，阳性率升高可达到 30左右，尤以 中老年女性为多见。但抗体滴度明显低于 HT 患者。HT 患者 TGAb 和 TPOAb 两种抗体阳 性率可达 100，滴度可大于 50。 。持续高滴度的 TGAb 和 TPOAb 有助于 HT 确诊，也 预示患者日后出现甲减的可能性较大。GD 甲亢患者 TGAb 和 TPOAb 阳性率分别为 50 和 80。若高滴度的 TGAb 和 TPOAb 持续阳性则 GD 甲亢患者发展为甲减的可能性较大。 两种抗体相比，TGAb 特异性较高，TPOAb 敏感性较高。研究发现，TPOAb 有固定 补体；可通过 ADCC 作用破坏甲状腺细胞；并与甲状腺内淋巴细胞的浸润有相关性，因此 TPOAb 阳性对诊断 HT 更有意义。但 TPOAb 滴度的高低与甲状腺功能状态之间没有相关 性。HT 患者 TSBAb 阳性率 30左右，TSAb 阳性率约 15，在伴有甲亢时阳性率较高。 临床上应注意以下几点：(1)排除外源性碘和甲状腺素摄入过量、毒性腺瘤、多结节甲 肿性甲亢，甲状腺癌伴甲亢、亚急性甲状腺炎或产后甲状腺炎的功能亢进期，HT 甲亢(后 述)的甲状腺功能亢进症，TSAb 阳性，摄碘率增高，可诊断为 GD。(2)甲状腺功能正常， 无甲状腺肿大，仅表现为突眼(除外了颅内占位性病变和球后占位性病变)，TSAb 阳性，可 诊断为 GD 或 GO，即甲状腺功能正常的 GD 眼病。此部分患者需要随访，部分患者会随 着病程的进展而表现为甲亢，极少数突眼患者也会表现为甲减。(3)甲状腺功能正常，弥漫 性甲状腺肿，无突眼，TSAb 阳性，可诊断为 GD；而 TPOAb 阳性，须考虑 HT。(4)甲状 腺功能亢进患者，若 TPOAb 滴度高于 50，经治疗滴度下降可考虑为 GD 甲亢；若滴度 不下降则考虑为 HT 甲亢。(5)甲状腺功能亢进患者，若 TPOAb 滴度高于 50，甲状腺功 能亢进表现短暂，抗甲状腺药物需要量较小，摄碘率降低可考虑为 HT 甲亢，确诊需要病 理学的支持。 GD 甲亢与 HT 甲亢的诊断和鉴别诊断有时会较为困难。因为临床上并不如教科书上 描述的那样：HT 甲亢期较短，抗甲状腺药物需要量较小等。有时二者在抗甲状腺药用量 和甲状腺毒症持续时间上很难区分。此时甲状腺细针穿刺活检较有用。问题在于，HT 患 者的甲状腺组织会因为病程的不同而表现为正常组织伴淋巴细胞浸润、淋巴细胞浸润和甲 状腺滤泡上皮细胞增生共存、单有淋巴细胞浸润同时正常甲状腺组织萎缩等不同的病理学 改变。而穿刺取材的部位、穿刺者的技术熟练程度和病理医生的经验等诸多因素也会影响 病理结果。因此在某些情况下，所谓 HT 诊断金标准的诊断价值也是有其局限性的。所以， GD 甲亢与 HT 甲亢的诊断和鉴别诊断更多的是靠临床表现结合实验室检查综合分析。 GD 甲亢复发系指完全缓解停药半年以后又重新出现甲亢症状者。复发主要发生在第 1 年，3 年后则明显减少。临床实践发现，TSAb 强阳性的 GD 甲亢采用传统抗甲状腺药物 治疗后 12 年复发率可高达 50左右甚至更高。而采用手术或同位素治疗其不良后果显 而易见。若服用放射性碘量偏低，则甲亢症状难以控制；若服碘过量，又会造成永久性甲 状腺功能减低，患者需终身服药。外科手术因创伤风险大已很少使用且手术后甲亢复发也 较常见。lI 缶床工作中发现只针对甲状腺治疗，疗效不佳甚至延误病情。GD 各种各样的 临床表现是自身免疫反应的结果，定期监测 TSAb 的变化有助于治疗方案的选择。因此， 糖皮质激素理应成为治疗该病的首选药物，早期使用免疫抑制剂可以有效地阻止自身抗体 对相关器官的损害并避免通常使用的甲巯咪唑所致的危险副反应。我们曾采用泼尼松治疗 GD 甲亢心房颤动取得了满意的疗效。在未使用任何抗心律失常药物的情况下，泼尼松治 疗组的转复效果明显高于传统抗甲状腺药物组，提示糖皮质激素可能阻断了甲状腺自身抗 体导致的自身免疫反应的进行。泼尼松 1020 mg，每日 3 次，症状好转后减量，一般于 12 个月后减至维持量 5 一 lO nag，逐渐停药。甲巯咪唑最好在使用糖皮质激素一段时间 (24 周)后再使用，以避免可能出现的白细胞减少和(或)肝功能受损等。此外，国外也有 学者试用糖皮质激素治疗反复发作的房颤，观察血中 C 反应蛋白(CRP)浓度的变化。结果 发现，糖皮质激素可有效预防房颤的反复发作，CRP 为房颤发作的危险因素。 患者经治疗后甲状腺功能恢复正常，TSAb 滴度明显减低或转阴，提示停药后复发可 能性很小；相反，若 TSAb 滴度仍然持续高水平，提示停药后复发可能性较高。因此，临 床可采用 TSAb 作为 GD 甲亢患者药物治疗后停药的重要指标之一。但仅 TSAb 阴性不是 停药或不复发的依据，须结合其他临床指标，如年龄、性别、甲状腺肿、突眼、甲亢严重 程度、疗程长短和药物剂量等全面分析。GD 甲亢患者下丘脑一垂体一甲状腺轴的稳定和 免疫功能的正常维持是减少复发的关键。一般停药的标准停药的标准包括： (1)临床症状消失、甲状腺肿明显缩小或恢复正常、突眼控制。 (2)血清 FT3、FT4 和 sTSH 完全恢复正常至少 3 个月。 (3)血 TSAb 浓度明显下降或转阴。 (4)小剂量的抗甲状腺药物(如甲基硫氧嘧啶 2550 mg)就能很好地控制症状。 (5)规律、足量、足疗程的治疗，疗程短于 6 个月的治疗复发率较高。至于 L 抑制试验 和 TRH 兴奋试验我们基本不用。 但在临床上极少数 GD 甲亢患者经规律治疗后，临床症状消失，甲状腺功能恢复正常， 但甲状腺肿大、突眼没有或部分恢复，TSAb 可持续阳性，此时可嘱患者避免诱因，停药 观察，定期复查甲状腺功能。 多数 HT 患者临床表现为甲减，有少数患者表现为甲亢。这些表现都是自身免疫反应 的结果，与抗体之间的竞争相关。临床实践中发现，部分患者年轻时表现为甲减，而到了 老年时又出现了甲亢。HT 病理改变存在不均一性。某些部位可能是以淋巴细胞浸润为主， 有些部位可能表现为滤泡功能亢进。患者临床表现的相互转化并不意味着甲状腺组织的病 理发生本质改变。 HT 甲亢患者多数甲亢症状轻微，少数患者可有突眼，但程度较轻。摄碘率降低。可 予以抗甲状腺药物治疗，但剂量宜小，否则易出现甲状腺功能减退。不宜采用放射性碘或 手术治疗，否则可出现严重黏液性水肿。若 TPOAb 高滴度持续存在，可应用糖皮质激素， 泼尼松 30 mgd，分次口服，症状缓解后逐渐递减。病情稳定后可小剂量糖皮质激素应用 以抑制免疫反应对甲状腺组织的进一步破坏。可用泼尼松 5 mgd，清晨顿服，疗程视病 情而定。 目前常用的治疗 GD 甲亢的 3 种治疗方法均不理想。这促使人们去寻找新的治疗手段。 考虑到 GD 甲亢或 HT 甲亢均是免疫失调的结果，因此抑制自身免疫反应可能是治疗本病 的有效措施，但具体治疗的策略尚有许多值得研究和探讨之处。 甲状腺功能亢进症伴周期性瘫痪的诊断与处理甲状腺功能亢进症伴周期性瘫痪的诊断与处理 甲状腺功能亢进(简称“甲亢”)伴周期性瘫痪，又称甲状腺毒性周期性瘫痪，甲状腺 功能亢进症合并低钾性周期性麻痹，甲状腺功能亢进症合并周期性麻痹，是与甲状腺功能 亢进相关的表现为低钾血症和急性肌肉无力的 I 临床综合征。甲状腺毒性周期性瘫痪的发 生是由于钾突然向细胞内转移所引起的。抗甲状腺治疗使甲亢得到有效控制后，病情可以 缓解。但未经及时治疗者可死于室性心率失常和呼吸肌麻痹。 甲状腺毒性周期性瘫痪是 1913 年由北村首先报道的。研究显示，90的患者来自于 亚洲，大多发生在男性，男女的患病率为 20：1。日本甲亢伴周期性瘫痪的发病率约为 2，男性高达 10。国内为 3一 68。美国非亚裔的人群的发病率是亚洲人的 110(0102)。最近有报道，一白人妇女发生了甲状腺毒性周期性瘫痪。 1 病因和发病机制 任何引起甲亢的病因都可以引起甲状腺毒性周期性瘫痪，包括 Graves 病、结节性甲状 腺肿伴甲亢、碘甲亢、过度服用甲状腺素和单个的毒性甲状腺腺瘤等。 引起甲状腺毒性周期性瘫痪的确切机制尚不清楚。但人种和性别的差异可能与 HLA 抗原亚型的不同有关：如日本人的 HLADRw8，新加坡华人的 HLAA2、Bw22、Awl9 和 B17，中国香港人的 B5 和 Bw46，国内报道 HLAB51 是甲状腺毒性周期性瘫痪的易患 基因。其中，日本人的易患基因 HLADRw8 也是高加索人 Graves 病的易患基因。造成这 种差别的原因可能是，在同样 HLA 亚型的不同人种的人群中，易患人群的钠钾 ATP 酶基 因发生了变异。有报道甲状腺毒性周期性瘫痪时，钾离子通道基因 KCNE3 发生了变异。 目前有学者认为，甲状腺激素能直接刺激钠钾 ATP 酶，使其活性增加；同时，患者的 钠钾 ATP 酶对肾上腺素的反应性增高，使细胞外 K向细胞内转移，导致低钾血症。由于 本病经常发生于摄人高糖饮食后，其病因可能与糖负荷后，胰岛 B 细胞分泌功能增强，胰 岛素水平增高，使儿茶酚胺介导的 K内流增加及细胞外 K浓度下降有关。 2 临床表现 甲状腺毒性周期性瘫痪通常发生于 2040 岁男性，84的病人发生于凌晨 16 时。 夏秋两季多见。诱因为进食高糖饮食(继发于胰岛素分泌)或运动后。另外，一些诱因包括： 外伤、寒冷、感染、月经及精神压力。发作可持续数小时至数日。肌无力通常最先发生在 下肢的近端肌肉并可进一步发展为四肢瘫痪，以下肢瘫痪更为常见，伴有反射消失。严重 时所有的骨骼肌包括呼吸肌均陷入麻痹，而面肌、嚼肌、吞咽肌及眼肌受累较轻。一般不 影响肢体感觉，也不会引起神志障碍。大约有一半的患者在发作时无甲亢的症状及甲亢病 史。甲状腺可以正常或增大。甲状腺毒性周期性瘫痪会在发病后数小时到 2 d 内自愈，但 并发症如心律不齐和呼吸衰竭可能会致命。在发作的间歇甲状腺毒性周期性瘫痪患者通常 没有神经肌肉症状，并不会有在甲状腺毒性肌病中出现持久的肌无力和肌萎缩。 3 诊断和鉴别诊断 需重视以下各项：(1)四肢麻痹，常发生于进食高糖饮食，剧烈运动或情绪激动后。病 人可有甲亢病史或甲亢临床表现。2040 岁男性多见。(2)体格检查可见近端肌肉肌力减弱 或消失，偶有呼吸肌运动减弱。腱反射减弱。颅神经及感觉不受影响。可有甲亢的体征。 (3)实验室检查可见血清 rr3、丌 4 增高，TSH 下降。(4)血电解质：低钾血症是甲状腺毒性 周期性瘫痪患者最常见的电解质异常，并且是瘫痪的原因。可有低磷血症。发作时患者的 血清钙和血清镁一般是正常的。(5)心电图：u 波是低钾血症的典型表现，可有 sT 下移和 T 波低平。另外，患者的心电图可出现窦性心动过速，窦性停搏，QRS 波群高电压和房室 传导阻滞。(6)当甲状腺毒性周期性瘫痪发作时，肌电图显示为低振幅混合肌肉动作电位， 而在未发病时则没有上述表现。(7)甲状腺毒性周期性瘫痪常和如下疾病鉴别(见表 1)。(8) 甲状腺毒性周期性瘫痪时常有肌无力，其鉴别如下(见表 2)。 4 治疗 41 去除诱因包括避免高糖饮食；避免剧烈运动；避免情绪激动。 42 补钾补钾的目的是使血钾浓度恢复正常。对轻中度患者可给予口服钾盐以纠正低 钾血症。对重度患者可迅速静脉给予氯化钾，35d，使肌肉加速恢复并防止心律失常和 呼吸暂停。然而，补钾时应注意，当症状好转时，钾会很快从细胞里释放出来，造成反弹 性的高血钾。在一项回顾性研究中，Manoukian 等报告这种反弹性的高血钾(血钾5O mmolL)的发生率约为 40，氯化钾在 24 h 内的给入量在 90 mmolL 以上时更易发生。 Lin 等最近做了一项病例对照研究，发现氯化钾的用量与反弹高血钾的发病程度呈正相关： 许多病人(50)接受氯化钾的总量等于或小于 50 mmolL，结果这些病人很少发生高血钾。 表 l 非甲状腺毒性周期性瘫痪的常见病因 钾内流增加钾内流增加 家族性周期性瘫痪(常染色体显性遗传) 特发性周期性瘫痪 胰岛素过量 钡中毒 茶碱或咖啡因中毒 钾缺乏钾缺乏 肾脏钾丢失 肾小管酸中毒 1 型：遗传，甲苯中毒，sjagrens 综合征 2 型：Fankonis 综合征 高醛固酮血症 原发性醛固酮增多症 继发性：长期服用甘草(1icoNee) 利尿剂应用 胃肠道钾丢失胃肠道钾丢失 长期呕吐和(或)腹泻 传染性肠炎 短肠综合征 注：引于 CMAJ，2005，172(4)：471-472 表 2 急性肌无力的鉴别诊断 电解质紊乱电解质紊乱 低钾或高钾血症 高钙血症 低钠或高钠血症 低磷血症 低镁或高镁血症 肌肉疾病肌肉疾病 离子通道异常：周期性麻痹 肌肉代谢缺陷异常(如线粒体缺陷，碳水化合物及脂肪酸 利用障碍) 肌病：多发性肌炎，皮肌炎，酒精性肌病，急性病毒感染。 寄生虫性多发性肌炎，Lyme disease，kgioiinsilS disease 神经肌肉接头疾病 Myasthenia gravis EatonLambert 综合征 有机磷酸盐中毒 肉毒杆菌中毒 中枢神经系统疾病 短暂脑缺血发作 多发性硬化 多发性神经病 GuillainBarre 综合征 感染性：脊髓灰质炎。West Nile 病毒感染 毒素性 横贯性脊髓炎 注：引于 CMAJ，2005，172(4)：471472 43 其他除了氯化钾补充治疗外，有报道 B 一受体阻滞剂可以用于治疗甲状腺毒性 周期性瘫痪，这是由于本病的发病机制可能与肾上腺素能活性增高有关。可给予口服心得 安治疗。静脉应用 B 一受体阻滞剂治疗甲状腺毒性周期性瘫痪尚在试验中。治疗甲状腺毒 性周期性瘫痪时，是否把联合使用低剂量氯化钾和 8 一受体阻滞剂作为治疗手段，尚须更 深入的研究。 病因治疗：积极治疗甲亢。甲亢被控制后，周期性瘫痪一般不再复发。 慢性淋巴细胞性甲状腺炎伴甲亢的识别和处理慢性淋巴细胞性甲状腺炎伴甲亢的识别和处理 慢性淋巴细胞性甲状腺炎伴甲亢，又称桥本甲状腺毒症(Hashitoxicosis)，俗称桥本甲 亢，属自身免疫性甲状腺炎(ATD)的一种，而 ATD 又囊括了甲状腺的多种炎症改变。因此， 桥本甲状腺毒症的识别实为多种伴血清甲状腺激素水平升高的甲状腺炎性改变之间的鉴别 诊断。桥本甲状腺毒症通常发生于慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本病)的初期，占慢性淋巴 细胞性甲状腺炎不足 5。可因与甲状腺相关的自身抗体与抗原反应时所致的甲状腺滤泡 上皮受炎性破坏有关，也可因存在有兴奋性促甲状腺激素受体抗体(TRAb)，刺激尚未受到 自身免疫性炎症破坏的腺体组织，使甲状腺激素释放入血增多。但桥本甲状腺毒症的发生 呈一过性和典型的自限性，由于腺体组织的不断被破坏，或由于 TSH 阻断性抗体的影响， 此类患者最终将出现甲状腺功能减退。如果此类患者在甲亢期接受不适当的抗甲治疗，可 迅速出现甲状腺功能低下，尽管目前尚未见到这种不适当治疗对患者甲状腺功能影响的长 期随访资料，但笔者认为，此种不适当治疗可能加重或加速甲减的发展。因此，对此类疾 病的认识具有重要的临床意义。 1 桥本甲状腺毒症与 Graves 病 从病因上看，桥本甲状腺毒症和 Graves 病都属于自身免疫性甲状腺疾病(AIT)。前者 血中可检出高效价的抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)，有 研究表明两者联合阳性率为 864。TPOAb、TGAb 均属破坏性抗体，TPOAb 的靶抗原 是甲状腺过氧化物酶；TGAb 的靶抗原是甲状腺球蛋白。它们共同针对甲状腺的特异性抗 原起免疫反应，与 B 淋巴细胞一起导致甲状腺滤泡破坏，还可以通过细胞毒性 T 细胞(或 NK 细胞)的直接杀伤，或抗体依赖细胞介导细胞毒作用破坏甲状腺滤泡，导致甲状腺激素 释放，引起甲亢的临床症状。除此之外，亦有人认为抗促甲状腺素受体抗体(TRAb)也与桥 本甲状腺毒症的发生有关，胡宇美等分析 22 例桥本甲状腺毒症，发现 TRAb 在桥本甲状腺 毒症组中的阳性率为 1364，认为 TRAb 的参与是慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本病)出 现甲亢的因素之一， ，但并非是引起桥本甲状腺毒症的主要原因。Nabhan 等通过对 8 例罹 患桥本甲状腺毒症的儿童进行研究，也发现其中 3 例血清甲状腺素受体刺激性免疫球蛋白 (TSI)滴度升高，因此他们认为，这是桥本甲状腺毒症与 Graves 病共存的结果。Graves 病 是由于体内产生了刺激甲状腺滤泡的促甲状腺素受体抗体(TRAb)所致，8090的 Graves 病患者血清中可测到 TSI 和促甲状腺激素结合抑制免疫球蛋白(TBII)。TRAb 对甲状 腺滤泡细胞的兴奋，是通过“PSI 与 TSH 受体结合，并通过腺苷酸环化酶一 cAMP 和(或)磷 脂酰肌醇一 Ca2两个级联反应途径产生与 TSH 一样的生物学效应。 从病史上看，Graves 病病史长，可达数年，而桥本甲状腺毒症的甲亢病史较短，一般 持续数周或数月，并呈自限性。桥本甲状腺毒症多发生于中年女性，甲状腺检查时可发现 甲状腺多呈对称性肿大，可伴有锥体叶的肿大，表面光滑，腺体表面可呈分叶状，有时可 呈结节状，质坚韧一般无压痛。Graves 病亦多见于女性，甲状腺呈不同程度弥漫性、对称 性肿大，质软至韧。两者临床均可见代谢亢进和交感兴奋等表现，如情绪激动、心悸多汗、 食多消瘦等；然而桥本甲状腺毒症的临床症状较 Graves 病轻微或不明显。另外，Graves 病 患者 71可伴有突眼，35可伴有胫前黏液水肿，而桥本甲状腺毒症则不伴或较少突眼和 胫前黏液水肿。 鉴别桥本甲状腺毒症与 Graves 病的客观依据主要是 实验室检查。 (1)抗甲状腺抗体：桥本甲状腺毒症和 Graves 病作为自身免疫性甲状腺疾病，在患者 体内均可检出相应抗体，见前述。55一 90桥本甲状腺毒症病人 TGAb 阳性， 9095的病人 TPOAb 阳性。近年来采用猪促甲状腺素受体进行 ELISA 检测，Graves 病患者 TBII 的敏感性可高达 99。 (2)过氯酸钾排泌试验：约 6085的桥本甲状腺毒症患者过氯酸钾排泌试验呈阳性， 排泌率10，表明甲状腺存在碘的有机化障碍。 (3)甲状腺功能：桥本甲状腺毒症患者血清 T， 、T4、FT3、FT4 轻度升高，TSH 降低。 而 Graves 病 1r3、T4、FT3、FT,明显升高，T3T420。 (4)甲状腺扫描：因桥本甲状腺毒症时甲状腺局部被破坏，淋巴细胞浸润与纤维组织增 生，甲状腺放射性核素显像可显示甲状腺存在摄锝减少区，或呈不规则的浓集和稀疏，显 影密度不均匀，病灶边缘往往界限不清。Graves 病时甲状腺放射性核素显像示甲状腺呈均 匀的放射性浓集区。 (5)甲状腺吸碘率：桥本甲状腺毒症时正常或增高，但可被 L 抑制，而 Graves 病患者 的吸碘率明显增高，且不能被r3 抑制。 (6)B 型超声：可见桥本甲状腺毒症的甲状腺呈弥漫性肿大或结节性肿大，回声不均匀， 常见低回声，表现大小不等的颗粒或散在结节，腺体表面不规则；Graves 病的甲状腺腺体 呈弥漫性或局灶性回声减低，回声减低处的血流信号明显加快，血管阻力减低。 (7)甲状腺穿刺活检：细针穿刺抽吸组织活检(FNAB)和组织冰冻切片检查对于确诊桥 本甲状腺毒症具有决定性作用，诊断准确率可达 90以上。粗针病理标本镜下有大量淋巴 细胞、浆细胞，可有嗜酸性变的 Htlrther 细胞。 (8)其他检查：桥本甲状腺毒症的血沉常增快，可有血清白蛋白降低，丙种球蛋白增高， 血 B 脂蛋白升高，淋巴细胞数增多等。有研究证明血清总碱性磷酸酶(TALP)的水平在 Graves 病升高。 2 桥本甲状腺毒症与散发性无痛性甲状腺炎 无痛性甲状腺炎(painless thyroiditis)又称静寂性甲状腺炎(silent thymiditis)，其命名是针 对典型的亚急性甲状腺炎而言：无甲状腺疼痛，而临床经过基本相同。近年来普遍认为， 它也是一种自身免疫性甲状腺疾病，证据是患者体内有高水平的 TGAb 和 TPOAb。散发性 无痛性甲状腺炎的临床症状持续数周至数月，其发病率不详，约占甲状腺功能亢进症中的 5一 20。笔者的一项观察表明，西北地区无痛性甲状腺炎占新诊断甲亢的 107。无 痛性甲状腺炎患者的甲状腺不大或轻度肿大，没有压痛及肿块，质地稍硬，无结节、无血 管杂音。呈轻度至中度高代谢症状，且无突眼及胫前黏液水肿等表现。它作为自身免疫性 甲状腺疾病，在患者体内可检出相应抗体。患者血清 1r3、T4、FT3、FT,水平正常或轻度 升高，TSH 降低。T3Td3lOL 甲亢治疗以前，白细胞已经下降。此类 患者白细胞减少多由甲亢本身弓 l 起，且减少的程度比较轻，在(34)10L 之间。在 排除其他非甲亢因素后，并对甲亢积极治疗时，酌情加用升白细胞的药物(利血生 20 mg， 每日 3 次，口服；鲨甘醇 50 mg，每日 3 次，口服；维生素 B420 mg，每日 3 次，口服； 等等)和(或)小剂量泼尼松 1520 mg，口服，每日 1 次治疗。随着甲亢病情的控制，患者 的白细胞会逐渐升至正常。 32 初诊未用药且白细胞总数310。L 此类患者在甲亢的治疗过程中出现白细胞 下降，但下降的程度较轻，白细胞总数在(34)10L 之间，在没有明显感染症状时， 可以在密切观察下继续小剂量用抗甲状腺药，同时辅以升白细胞药(利血生、鲨甘醇、维生 素 B。等)和(或)小剂量泼尼松 1520 mgd 治疗，如白细胞未能回升，则需停服抗甲状腺 药。待白细胞回升后选用” 。I 放射治疗或手术治疗甲亢。 34 初诊已用药且白细胞总数310L 治疗方案此类患者系由抗甲状腺药物引起 的白细胞减少，且下降程度较重，易合并感染，病情较重，应积极处理。 (1)立即停用抗甲状腺药物，如甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等。 (2)促进白细胞恢复。口服升白药(如前 31)效果不佳，可使用粒细胞集落刺激因子 (GcsF)，如惠尔血 75300 斗 g，每日 1 次。一般在用药的第 3 天白细胞开始回升。 (3)应用泼尼松 3060 mg，每日 1 次或氢化可的松，减轻机体应激反应。 (4)抗感染治疗。由于白细胞减少，患者常合并感染，抗感染治疗是必要的。 (5)丙种球蛋白的使用。单纯和(或)同时合并感染的白细胞减少的患者其用量为 510 g，每日 1 次。如合并急性再生障碍性贫血者则可增加到 04 g(bd)，目的是增强机体 抵抗力，抗体封闭。 (6)降低循环中甲状腺激素水平，如患者甲亢症状明显，可用碘剂控制症状。 (7)降低周围组织对甲状腺激素的反应，可选用 B 一肾上腺能阻断剂如心得安，目前认 为其可抑制甲状腺激素对交感神经的作用，也可使末梢中 1r4 转变为 L 速度降低。 (8)注意隔离消毒。如有条件应转层流病房，减少感染几率。降低费用。 (9)对症治疗。 (10)原发病的治疗。患者白细胞恢复正常后可采用” I 放射治疗或手术治疗甲状腺功 能亢进症。尽管目前甲亢合并白细胞减少(或粒细胞缺乏)的患者救治成功率较以前大大提 高，但病情仍凶险，治疗费用也较高。追溯其病因，大多为未能按医嘱定期复查血常规， 不能及时观察白细胞变化，以至延误病情，因此对患者进行教育指导十分重要。 甲状腺功能亢进症伴抗甲状腺药物所致肝损伤的识别与处理甲状腺功能亢进症伴抗甲状腺药物所致肝损伤的识别与处理 甲状腺功能亢进症(简称“甲亢”)患者可引起肝脏损害，抗甲状腺药物丙基硫氧嘧啶 (PTU)、甲巯咪唑(他巴唑)、甲亢平均有肝毒性作用，可导致肝细胞坏死或发生严重黄疸。 正常识别与处理甲亢伴随及其治疗过程中发生的肝脏损害，对指导甲亢治疗及预防严重合 并症的发生均有重要意义。 l 甲状腺功能亢进与肝脏损害 甲亢患者伴有肝损害早在 1874 年就有报道。在有效的抗甲状腺药物及” 。I 应用于临 床以前，肝功能明显异常及黄疸较为常见，主要见于甲亢病史较久，尤其伴有心功能不全 者，其发生机制与心功能不全等有关。经治疗甲亢及合并的心功能不全等改善后黄疸和肝 功异常也随之好转。甲状腺危象时可发生明显肝功异常及黄疸，其肝功能也随甲状腺危象 病情的变化而变化。自从抗甲状腺药物及” I 应用于临床后，甲亢伴严重肝损害的病人明 显减少，但肝功能轻度生化异常者并不少见。我国台湾学者对 95 例甲亢未治患者肝功能状 况的观察发现，AST、ALT、ALP、GGT 和胆红素升高的比例分别为 274、368、642、168和 53”0。Aydemir 等也发现，64 例未治甲亢 患者中有 30 例(468)至少有一种肝生化指标异常。这些异常通常没有特异症状，也不 影响对甲亢治疗方式的选择。单纯甲亢造成肝细胞损害的机制可能与肝小叶中央相对缺氧 有关。有研究发现，甲亢时尽管肝细胞的耗氧量是增加的，但肝血流并无相应增加。 但也有单纯甲亢引起明显胆汁淤积者，Greenberger 等于 1964 就报道了 4 例无心力衰 竭甲亢患者伴黄疸的病例。该 4 例患者甲亢严重程度与血中胆红素水平不相关，随甲亢控 制甲状腺功能正常后血中胆红素水平也逐渐正常。Yao 等 H0 于 1989 年报道 1 例单纯甲亢 发生严重胆汁淤积性黄疸的病例，该患者总胆红素水平高达 286molL(正常 218molL)，直接胆红素 158 pmolL(正常 041xmoiL)，并伴有肝酶异常，该患 者曾疑为胰腺肿瘤行剖腹探查，术后血中总胆红素和直接胆红素分别升至 616molL 和 342 izmolL。经用 058 GBq” I 治疗后 1 周血中胆红素水平明显下降，随访 1 个月后 完全恢复正常。肝脏活检为小叶中心胆汁淤积。单纯甲亢发生黄疸的确切机制尚不清楚， 有人认为， 该类患者可能存在着胆红素代谢的潜在缺陷。 近年来，不少甲亢患者接受 131I 治疗，大部分抗甲状腺药物所致肝损害的病人也接受 了 131I 治疗，但也有个别甲亢患者经用 131I 治疗后出现严重黄疸者。Hasan 等报道了 1 例 甲亢经 131I 治疗后发生了严重黄疸，肝活检呈严重肝内和小管胆汁淤积，后经泼尼松及 PTU 治疗甲亢缓解后病情改善，但黄疸 3 个月后方完全消退。 2 抗甲状腺药物与肝损害 抗甲状腺药物是 1940 年使用，给甲亢的治疗带来了根本性的变革。第一个用于治疗 甲亢的药物为硫脲嘧啶，该药因为副反应太大而被淘汰。PTU、甲巯咪唑、甲亢平因副反 应较小而被保留了下来。甲亢平口服后在体内逐渐水解、游离出甲巯咪唑而发挥作用，故 二者属同类药物。相对于该类药物引起的皮疹、药物热及粒细胞缺乏而言，其引起肝损害 的副反应相对少见。Vitug 等于 1985 年复习了所有英文文献中抗甲状腺药物 PTU、甲巯咪 唑、甲亢平引起严重肝损害的资料，共有 30 例报道。Williams 等于 1997 年回顾分析了 PTU 首次报道肝损害后 50 年间引起严重肝损害的英文资料。50 年间从 Medline 上检索到 资料完整的 PTU 所致肝严重损害病例 28 例，加上作者报道的 2 例共 30 例。该 30 例以女 性较多，女：男=83：1。其中 8 例死亡。大部分病人发生肝损害后立即停用抗甲状腺药 物，其甲亢采用了” I 治疗，少数采用了心得安、甲巯咪唑等药物治疗，个别进行了手术 治疗。对其肝脏损害，大部分病人停用 PTU 后仅给予支持治疗肝功恢复，有 3 例使用了类 固醇治疗，2 例接受了肝移植。国内协和医院总结了 1993-2002 年间 940 例甲亢服用 PTU 肝脏损害的情况，其中有 12 例(13)患者发生了有症状的肝损害，男女比例为 1：11。 从开始服药至出现肝功损害的时间 777 d 不等。停服 PTU 后所有患者肝功能恢复正常， 恢复时间 14140 d_8 J。Khovidhunkit 等。报道了 1 例 PTU 所致肝功能衰竭患者，其甲亢 治愈后肝功能完全恢复。该患者在服用 PTU 4 个半月后出现了黄疸、腹痛及急性肝炎表现， ALP 和 AST 分别高达 94