硝酸甘油酯类药物

顾复生 硝酸酯类( nitrate esters) 和强心甙类( cardiac glycosides)是心血管药物中历史悠久的两大 类药物,临床已应用 10 多年,疗效确切。但是,目前两者处于截然相反的地位。强心甙类药物 临床使用越来越少,品种由原来的多种多样变成目前的单一药物(静脉西地兰,口服地高辛) ; 相反,硝酸酯类尤其在近 20 年发展迅速,从最初的不同种类的硝酸酯(不同化学结构) ,到不同 的给药途径,不同的制剂,而且还扩大了临床用药指征。近 20 年来从临床治疗到作用机制的 研究均有新的进展。1998 年 3 位美国科学家因对一氧化氮(NO)的研究而获诺贝尔医学奖, NO 的研究又推动了硝酸酯的作用机制的研究。 1 硝酸酯临床应用和药理学的进展 对硝酸酯的药理学和临床应用的研究在近 20 年来也得到了重视。除已知的扩张冠状动 脉、缓解心绞痛为硝酸酯的主要作用外,还通过更深入的血流动力学研究发现,硝酸酯类药物 还可作为扩血管药物降低心脏前后负荷、改善心功能。可以认为自 1875 年到 1950 年 70 多 年间硝酸酯主要用于缓解心绞痛,1950 年以后临床有了预防心绞痛的理念,期望得到长效的 硝酸盐制剂。1970 年开始又涉足新的治疗领域,即应用其血管扩张的作用治疗急性左心衰竭 和急性心肌梗死,20 世纪 80 年代以后发现硝酸酯不仅仅具有扩血管作用,还具有抑制血小板 聚集、改善血液粘稠度、使缺血性受损心肌的代谢正常化等作用,20 世纪 80 年代后期,随着 NO 对血管内皮和平滑肌细胞的研究,证实血管舒张衍生因子 EDRF 即是 NO,证明了硝酸盐 在分子水平的作用机制与 NO 有关,提供硝酸盐即为提供外源性 NO,这为心血管疾病发病机 制及防治提供了广阔的前景。 2 硝酸酯的作用机理 临床上常用的硝酸酯主要有 3 种,三硝酸甘油 ( nitrotriglycerin, NTG)简称硝酸甘油 ( nitroglycerin) 、二硝酸异山梨酯( ISDN) 、5 - 单硝酸异山梨酯(5 - ISMN) 。它们的基本作 用是扩张血管平滑肌。作为血管平滑肌的松弛剂,它具有扩血管药物改善血流动力学的共同 特点,更具有的特点是解除和预防心绞痛的发作,改善心肌供血(氧) 。对硝酸酯作用机制的研 究也表明其抗心绞痛的作用机制是复杂的。 2.1 硝酸酯对不同层次血管作用呈剂量 - 效应关系 不同的血管扩张剂对体内不同层次的血管节段其扩张效应是不同的,硝酸酯具有一定的特 点。小剂量即可扩张,降低前负荷,随着剂量的增加肺循环阻力下降，周围小动脉扩张,后负 荷下降。 2.2 解除心外膜下冠状动脉痉挛和狭窄 心外膜下冠状动脉是供给整个心肌血液(氧)的主要输送血管。心外膜下冠脉是肉眼可见 的,其内径(34mm) 。心外膜下冠脉穿入心肌后称为心肌内小动脉,其内径明显减小 (1001 000m 不等) 。心外膜下冠脉以两种形式穿入心肌,一种是从心外膜下直接进入心肌 后穿过全层心肌壁汇入到心内膜下心肌窦状隙血管(内径 50250m)或穿入心肌后分散成 小血管直接输送血液给心肌。 冠状动脉粥样硬化病灶主要是累及心外膜下冠状动脉,病灶又往往是偏心型的,因此只要 有血管壁内膜下平滑肌存在,在某种条件下发生节段血管痉挛(收缩)使管腔狭窄,直至管腔完 全闭塞。而用快速起效硝酸酯药物可以解除血管平滑肌痉挛，开放血管。 硝酸酯使平滑肌舒张的机制主要通过生物转化释放 NO,而起到扩血管的作用。当冠状动 脉粥样硬化病变以及急性冠脉内皮损伤时,内皮细胞释放 EDRF( NO) 功能受损,外源性硝酸 酯通过巯基和硝酸酯相互作用,硝酸酯在平滑肌细胞内经生物转化、代谢并释放 NO,形成亚 硝基硫醇(S - nifrosothiol)激活鸟苷酸环化酶( CGMP) 调控细胞内钙离子,使血管平滑肌松弛。 在冠脉痉挛的部位作用更强。另外,当内皮细胞功能受损时, TXA2、5 - HT 等释放失调触发 血小板聚集。硝酸酯类药物与内皮依赖性释放 PG12 有关( PG12 也具有扩血管的作用) 。所 以也具有抗血小板聚集的作用。这对心肌缺血及急性心肌梗死时改善心肌灌注是有利的。 2.3 扩张静脉,降低前负荷(降低肺毛细管楔压、肺动脉压、右房压) 通过扩张肺小动脉,降低肺毛压、肺动脉压,可以减少回心血量降低心脏的前负荷,也可舒 张周围动脉,降低左心室后负荷,使左心室内压降低,心室壁张力下降,间接降低心肌氧耗量,进 一步改善心肌氧的供需平衡,缓解心肌缺血。 2.4 对心肌区域性血流和氧耗量的影响 由于心外膜下冠脉进入心肌壁后血管分布的特点,心内膜下心肌比心外膜下及中层心肌更 易遭到心肌缺血的损伤。正常冠脉情况下,收缩期时,心内膜下心肌血流比心外膜下心肌血流 下降更为明显。而左心室舒张时心内膜下心肌窦状血管的特点是血管优先扩张,使舒张期血 流大量增加,结果心内膜下血管和心外膜下血管的血流平均比约为 1.251。 心外膜下冠状动脉狭窄导致心内膜/ 心外膜血流比下降。有动物试验证明,当冠状动脉狭 窄减少总冠状动脉正常血流量的 40 时,心内膜/ 心外膜血流比从原来的 1.16 降到 0.37,这 一变化在运动劳力情况下更为严重。 硝酸酯改善冠脉血流,因而改善心肌血供,甚至在没有增加冠脉流量的情况下,其对心内膜 下心肌窦状隙血管的扩张也有作用。因而改善心内膜下层的血流和 PO2 。因此,归纳起来硝 酸酯的作用是多方面的,有直接扩张冠脉的作用,对心肌内及心内膜下的心肌血管也有作用, 从而增加心肌血(氧)供,达到心肌血(氧)供平衡,同时它又可改善前后负荷,减少左室壁张力,改 善心肌供血(氧) 。 3 硝酸酯药物的各种制剂 到目前为止,临床上常用的硝酸酯有 3 种,硝酸甘油(NTG) 、二硝酸异山梨酯( ISDN) 、5 - 单硝酸异山梨酯(5 -ISMN) ,它们的作用机制是相同的,但药代动力学却不同。 三种硝酸酯的半衰期各有不同:NTG 3min, ISDN 3040min,5 - ISMN 45h;脂溶性也不 同, NTG 最强,5 - ISMN 最弱;5 - ISMN 是 ISDN 经过肝脏的代谢产物。根据硝酸酯的不同特 性及临床治疗和预防的需要,又制成不同的给药途径。根据硝酸酯的药代动力学不同,可分为 快速起效制剂和中长效制剂,临床上可通过不同硝酸酯及不同的给药途径来实现,以满足临床 的不同需要。 快速起效的制剂:(1) 舌下给药途径:有片剂( NTG, ISDN) ,喷雾剂( NTG, ISDN) ,特点是起 效快,作用时间短,没有肝脏的首过代谢作用,主要用于缓解急性心绞痛发作及减轻左心衰竭 肺水肿症状。这类药物的质量是十分重要的,片剂应快速化解,喷雾剂应是每喷有准确的剂量。 (2)静脉给药途径(NTG, ISDN) ,特点是起效快,作用恒定,易于调节剂量,没有肝脏的首过代谢, 主要用于不稳定性心绞痛、急性心梗、急性左心衰竭及肺水肿、PTCA 等。ISDN 通常应用 剂量比 NTG 高,心率加快比 NTG 少。静脉制剂直接作用于血管内皮,因此质量也十分重要。 渗透浓度高的静脉制剂不宜应用。 中、长效制剂,主要用于冠心病的长期治疗,预防心绞痛的发作,可通过以下两种给药途径 实现:(1) 口服给药途径:NTG 缓释剂型目前很少应用; ISDN 半衰期为 3040min,口服生物利 用度较低,有普通制剂和缓释制剂（这类剂型已被临床医生淡忘）:5 -ISMN 半衰期 45h,口 服没有肝脏的首过代谢,生物利用度 100 ,有普通制剂每片 20mg 和缓释制剂。缓释制剂又 有不同药厂不同的剂量和特点,如 Elantan Long(长效异乐定)50mg 系由 30 速释及 70 缓 释组成的胶囊制剂。Astra 生产的依姆多 60mg/片，片药有刻痕，半片为 30mg。德国通益 生产的德明为 40mg/日。(2)NTG 贴片经皮给药,可持续释放药物,无肝脏首过代谢。国内无 此产品。 由于硝酸酯的不同特点,并非每种硝酸酯均能以各种途径给药:如半衰期长、脂溶性弱的 5 - ISMN 就不宜经舌下、静脉、皮肤途径给药。急重的病人临床上需要静脉给予硝酸酯时,我 们需要选择起效快,作用恒定,易于调整,停药后药物作用在短时间内消失的药物, NTG 及 ISDN 是可用的。而 5 - ISMN 静脉给药就不能满足这些需求。1982 年药代动力学研究证明 当以常规剂量(4mg/ h 或 8mg/ h) 静滴 5 - ISMN 时, 起效分别落后于一次性口服 10mg 或 20mg5 - ISMN;连续静滴时需近 24h 才能达稳态浓度(45 个半衰期) ,而且血药浓度不断升 高,若以较大剂量连续静滴,潜在药物蓄积和产生低血压等副反应的危险大于 NTG 及 ISDN; 另外,药物作用滞后,给调整剂量带来困难。由于半衰期长,一旦产生蓄积和低血压等副作用, 很难通过调整剂量来改善。5 - ISMN 的静脉给药途径,是不合理用硝酸酯的典型例子。 4 硝酸酯的耐药现象和耐药性的预防 早在 100 多年前在用硝酸甘油治疗 Brights 高血压时,发现在治疗过程中需要增加较多硝 酸甘油剂量才达到最初剂量降低血压的作用,相继又有许多类似报道。那么硝酸酯为什么会 产生耐药性 ? 目前主要有两种学说,假性耐药机制和细胞内耐药机制。 合理用药是防止硝酸酯耐药性最主要的临床理念,即通过提供硝酸酯空白间期而不是长期 连续用药来实现,一般需提供 8h 的低硝酸酯间期。为避免耐药性的发生,静脉给药仅在危重 病例应用,连续静滴 24h 者不宜超过 3d,如需要可每日 1 次,每日给药 1016h,避免长期连续 24h 给药;口服:1 日多次的药物要偏时性服用(每日 2 次,早晨 7:008:00,下午 3:004:00,最 后一粒不晚于下午 6:00)或采用 1 日 1 次长效制剂(药物本身提供低硝酸酯间期) ;贴膜:贴膜 每日不超过 16h(早晨贴上,睡前取下) ;口含化片及喷雾剂为急救用药。 另外应避免口服、静脉、皮贴等联合使用,不宜靠增加剂量及连续静脉使用等方法来解决 心肌缺血。不合理的应用必然带来临床效果下降及不断的增加剂量。每个医生应该了解每 个剂型的特点,药物半衰期及病人的病情。及时给药及其它治疗方法加以补充。 至于抗耐药性的一些药物研究,有以下报道:如,同时使用含巯基的 ACEI、肼苯达嗪、抗 氧化剂、蛋白激酶 C 拮抗剂等的研究工作,可改善硝酸盐耐药现象,但缺乏详细的临床研究, 所以目前并不主张为防止硝酸酯的耐药性现象而加用其它药物。 5 长期服用硝酸酯类药物是否必需及是否有效？ NO 是硝酸酯类药物扩血管作用的主要效应因子。目前已知，NO 对缺血心肌还可能存在 一种“潜在”的损伤作用。北京朝阳医院心脏中心和第四军医大学联合进行了研究，所获结 果认为长时间、大剂量使用硝酸酯类，特别是对硝酸酯类药产生耐药现象后，可能加重心 肌再灌注损伤和内皮细胞功能紊乱。长期、大剂量使用硝酸酯类将增加体内 ONOO-（NO 和超氧阴离子的反应产物）的含量。ONOO-具有很强的氧化和硝基化作用，可以对细胞内 众多的蛋白、巯基、脂质进行修饰，影响其功能，进而对心肌细胞造成损伤。所以长期用 药应注意其不利作用。 6 当前，硝酸酯类药物应用的误区和滥用现象有： 6.1 冠心病、心肌缺血诊断不甚明确情况下滥用静脉点滴制剂，没有计量概念，没有血 压、心率监测。常常是小剂量点滴，没有明确不良反应也无效果评定。 6.2 年轻人