禽流感治疗建议

禽流感治疗药物综述禽流感治疗药物综述大组合才有最佳疗效大组合才有最佳疗效 四川农业大学 资源环境学院 袁澍 近十几年来，非典，禽（猪）流感（H1N1，H5N1，H7N9）等恶性呼吸道传染病层出不穷， 严重威胁着人类的健康。由于其致死率高，传染性强，这些疾病对大众心理造成的恐慌远比疾病本 身严重。截止 2013 年 5 月 2 日，在中国东部发现 H7N9 感染病人 127 例，死亡 24 例，死亡率大约 1/5。现在治疗禽流感的药物也层出不穷，但为什么还有这么高的致死率？我们不得不怀疑在禽流 感的治疗上是否存在缺陷。该文就禽流感的治疗用药和分子机理做以综述，提醒大家注意一些目前 的治疗方案可能忽略了的地方。总体上讲，传统疗法只用抗病毒药物，致死率在 50-80%；新疗法 结合了免疫调节剂，致死率降到 10-50%，虽有显著下降，但仍然很高。究其原因，可能是目前的 疗法都不能百分之百抑制禽流感病毒引发的细胞凋亡通路（图 1） 。这篇综述的结尾处提出了一种 组合用药，考虑到了所有可能的坏死（细胞死亡）通路，有望大幅度降低禽流感的致死率（如果能 降到 1%以内，则它就与普通流感致死率一样了，禽流感将不再令人谈虎色变） 。 图图 1. 各种疗法、致死率和治疗机理的小结。各种疗法、致死率和治疗机理的小结。 AIV，禽流感病毒；ARDS，急性呼吸窘迫综合症；mt，线粒体；ROS，活性氧；CsA，环孢素 A。 这次 H7N9 的症状是：上呼吸道感染程度不是很重，轻度咳嗽，大部分病人不重视。但是病情 进展很快，病毒感染 10 天后，马上进入到肺，有嗜肺的情况存在，病情往往是两肺扩散，两肺渗 出严重，肺的氧合作用受影响，这时候如果没有得到有效治疗，病人会在两三天内呼吸困难，出现 呼吸窘迫综合征，稍有拖延，就宣告不治1。其它类型的禽流感和非典的症状也与此类似。所以患 者存活的关键不在于是否抑制了病毒，而在于是否控制住了炎症反应。 根据 2003 年 WHO（世界卫生组织）公布的非典（SARS）死亡率统计分析结果：整体平均死 亡率约 15%，但免疫机能健全的青壮年组的死亡率远高于免疫力弱的未成年组2。而 H5N1 整体 死亡率大约是 56%。其中，10 岁到 19 岁这一年龄段的死亡率最高，达到 73%，而年龄在 50 岁以 上的人死亡率仅为 18%3。类似的，H1N1 造成的死亡主要发生在中年组中，18-50 岁人群出现危 重病情的比例最高，这与季节性普通流感的死亡病例主要发现在老年人当中（65 岁以上）是截然 不同的4。对于 H5N1，有学者认为禽流感传人后，引致病人出现并发症，造成多种器官衰竭，可 能与人体对入侵病毒的免疫反应过激有关，在免疫期间造成反效果，破坏了身体重要器官的组织及 2 运作，造成高致病性及死亡率。H5N1 病毒掀起了一场细胞因子“风暴” ，细胞因子是免疫系统容 易引起炎症的化学物质，包括干扰素诱导蛋白 IP-10、干扰素 、趋化因子（如 RANTES）和白介 素-6 等。细胞因子的大爆发很可能导致细胞死亡5。这项研究成果可能意味着，一旦 H5N1 型禽 流感在人类中大流行，健康年轻人会成为重点攻击对象。换句话说就是免疫力越强，得了流感以后 的炎症反应可能越重，越容易死亡。病毒并没有杀死我们，而我们是被自己弄死的！这次的 H7N9 虽然还没有大量统计数据或研究报道，但从其高致死率和快速的病程反应来看1，它很可能同样诱 导了细胞因子爆发，导致过度免疫应答（最近细胞因子爆发已在 H7N9 感染患者体内得到证实6） 。 抗氧化剂抗氧化剂 炎症反应中首当其冲的是活性氧7。现在一般认为中性粒细胞在肺中聚集、激活、释放氧自由基、 蛋白酶和脂质代谢产物，从而导致肺微血管膜及肺泡上皮的损伤，是急性呼吸窘迫综合症 （ARDS）和肺水肿的主要发病机制。中性粒细胞被激活时，耗氧量急剧上升，比静息时增加数倍 至数十倍。氧自由基损伤肺微血管内皮及肺泡上皮细胞的作用可能有以下几个方面：作用于细胞 膜和细胞器膜，使其脂质过氧化，从而损害细胞膜和细胞器膜的结构和功能；作用于酶，使之失 活；作用于蛋白酶抑制物，使之失活，从而增强溶酶体释放的蛋白酶对组织的破坏作用；作用 于血浆成份，可形成一种很强的趋化物，引起更多的中性粒细胞在肺内聚集与激活，产生更多的氧 自由基，由此形成阳性反馈，加重肺的损伤7。所以活性氧信号有正反馈自我放大功能。 活性氧的清除剂中抗坏血酸（维生素 C，还原型）是最佳选择，因为它高效无毒，易于吸收， 比还原型的谷胱甘肽更稳定。它通过非酶促系统清除活性氧8。VC 在 19 世纪已被用来治疗肝炎， 脑炎，流行性感冒和非典型性肺炎等病毒病8。1970 年两次获得诺贝尔奖的化学家莱纳斯.鲍林出 版 Vitamin C and Common Cold 一书，提出高剂量的维生素 C 可以预防和治疗感冒9。很多动物能 够自身合成 VC，平均合成量是 50 mg/kg 每天，折合到人体是大约 5 克/天10,11。这样的量可以使 这些动物防御很多疾病8,9。根据大量文献报道，VC 抑制病毒复制和缓解症状的有效浓度在 5 mM 以上（考虑到人体血液总量大约为 5 升，血浓度 5 mM 的 VC 折合质量大概为 4.4 克）8-11。 而我们一般口服的维生素 c 片用量是每日 100-300 毫克，远没达到浓度要求。考虑到口服存在吸收 效率问题，而且口服大量 VC（1g 以上）可能引起腹泻、恶心呕吐、胃痉挛等副作用8-11。所以 对于禽流感患者，建议采用注射的方式，考虑到 VC 代谢速率较快，建议每次注射 2.5-5 克，每日 2 次。此外，长期服用每日 2-3g 以上的 VC 可引起停药后坏血病。所以在治疗后期 VC 的用量要逐 步递减，不能马上停药8-11。 许多禽流感患者都是已发病多日，肺部出现症状，才去医院就医。此时肺泡细胞可能已有损伤， 转为急性呼吸衰竭的可能性加大。所以对于普通公众而言，患病初期（确诊以前）及时预治疗非常 重要。在不能判断是否感染禽流感以前，建议重感冒患者自行服用中等量的 VC。建议每次 600- 1000 mg，每日 2 次8-11。 大剂量 VC 的副作用明显。我提出一个假说：虾青素注射液（不是口服胶囊，虽然它现在还没 有这种剂型）或许可以代替 VC 作为禽流感治疗中的抗氧化剂。这个假说我将另行发表。 线粒体膜通透性保护剂线粒体膜通透性保护剂 但是人类单纯服用每日 3-5 克 VC 并不能对多种疾病形成免疫。小鼠和禽类也能自身合成相当量的 VC，但它们仍然可以受到禽流感的致命攻击10,11。所以清除活性氧只是治疗的第一步。降低死 亡率的关键是避免急性呼吸衰竭的发生。对于已发展到肺炎期的禽流感患者，要立刻防止正在损伤 的肺泡-毛细血管膜通透性进一步增高。钙离子过载和氧化损伤（如缺血再灌注损伤诱导的或氧化 氢积累）诱导的细胞死亡需要经历线粒体膜通透性的改变，乃至线粒体膨胀和破裂，释放凋亡因子 （如细胞色素 c）12。但如果线粒体孔道复合物被抑制，细胞死亡就不会发生。亲环蛋白 D 是线 3 粒体孔道复合物的重要组成成分，环孢素 A 可以有效抑制亲环蛋白 D，所以它可以有效缓解缺血 再灌注损伤（如心肌梗塞）造成的心肌细胞死亡12。H1N1 病毒感染后造成多种细胞过氧化氢酶 失活，因此导致活性氧积累（主要是过氧化氢）13，而 H5N1 可以诱导细胞外钙离子的内流14， 发生低氧血症的病人的细胞中活性氧也是积累的，同时伴有钙离子内流和线粒体损伤15，这两点 正好与上述诱导缺血再灌注损伤的因素一样。所以可以推测环孢素 A 对禽流感造成的细胞损伤有 保护作用。 这里提出一个重要假说：ARDS 的护理措施可能造成非通气肺泡细胞或低血流肺泡细胞发生缺 血再灌注损伤。禽流感重症病人常发生低氧性肺血管收缩(hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV) 16，它是一个重要的自身调节机制，使低氧肺泡的血流减少而使较多血液转移到通气较好的肺， 使通气和血流更好匹配，维持正常氧分压。但是 HPV 发展下去可导致肺泡通气/血流比例失调，从 而发生危及生命的低氧血症15。这时候一般会采用机械通气、高浓度给氧、糖皮质激素或一氧化 氮吸入治疗，但此时对于血流量低或通气差的肺泡细胞相当于又恢复供血和供氧了，这点与缺血的 细胞恢复供血是类似的（图 2） 。 （发生 HPV 的塌陷的肺泡细胞在机械通气或高浓度给氧时恢复供 氧，发生缺血再灌注损伤；而发生肺泡通气/血流比例失调时血流量低的高通气肺泡细胞在糖皮质 激素或一氧化氮处理下恢复供血，也发生缺血再灌注损伤。 ）即 ARDS 护理措施采取后的细胞死亡 情况可能比 HPV 或低氧血症发生时更为严重。环孢素 A 可以有效抑制这种损伤，它可能就是 ARDS 重症护理措施采取以后病人能否存活的关键药品。 图图 2. 急性呼吸窘迫综合症护理措施可能导致的缺血再灌注损伤。急性呼吸窘迫综合症护理措施可能导致的缺血再灌注损伤。 (a) 正常肺泡通气/血流比例调节状态。 (b) 低氧性肺血管收缩 (HPV)。 (c) HPV 时塌陷的肺泡细 胞在机械通气或高浓度给氧时恢复供氧，可能发生缺血再灌注损伤。 (d) 塌陷的肺泡细胞在糖皮 质激素或一氧化氮处理下恢复供血，可能发生缺血再灌注损伤。 (e) 肺泡通气/血流比例失调，从 而发生低氧血症。 (f) 失调时塌陷的肺泡细胞在机械通气或高浓度给氧时恢复供氧，可能发生缺血 再灌注损伤。 (g) 失调时血流量低的高通气肺泡细胞在糖皮质激素或一氧化氮处理下恢复供血，可 能发生缺血再灌注损伤。 (h) 损伤最终导致护理措施失败，肺器官衰竭，病人死亡。 4 但是，环孢素 A 对于 Bax（Bcl-2 Assaciated X protein）或肿瘤坏死因子 TNF（Tumour- necrosis factor-）诱导的粒体膜通透性改变和细胞死亡没有保护作用12。H5N1 和 H1N1 病毒在巨 噬细胞中显著诱导 TNF 因子16-19。但是 TNF 同时介导一条细胞凋亡通路和一条细胞存活通路， 活性氧积累将决定信号向细胞凋亡传导20。Bax（诱导凋亡）和 Bcl-2（诱导存活）之间的平衡也 由细胞氧化还原状态所调控（超氧离子积累诱导存活通路，而过氧化氢则诱导凋亡通路）21。所 以上面建议采用的大剂量 VC 可以清除活性氧（主要是过氧化氢） ，从而阻止 TNF 和 Bax 诱导的 细胞凋亡（图 3） 。雷帕霉素虽然也可以调控 Bcl-2 和 TNF，但它会加强 H5N1 诱导的细胞自噬， 从而可能加重细胞死亡22，所以不适宜采用。 免疫调节剂免疫调节剂 此外，环孢素 A 还能抑制钙调磷酸酶（Calcineurin）23。而钙调磷酸酶是 T 细胞活化作用中的一 个关键酶，刺激依赖于 NF-AT（T 细胞特异性转录因子）和 NF-IL-2A 的转录作用24。所以环孢 素 A 可以阻断 T 细胞活化，抑制多种细胞因子如白细胞介素-2， 干扰素等的产生24，正好削弱 了前面提高的禽流感病毒诱导的细胞因子爆发5。在治疗当中，不建议用 FK50623代替环孢素 A，因为环孢素 A 不仅是免疫抑制剂，还对于维持线粒体膜的完整性、阻止细胞死亡有至关重要的 作用12，而 FK506 只是免疫抑制剂。环孢素 A 的副作用较大，现在正在研发它的替代小分子化合 物，如 Debio-02525和 GW526，但目前都没有真正应用于临床。 免疫调节剂和抗病毒药联用可以显著降低小鼠感染 H5N1 的致死率18。该报道用的免疫调节 剂为 celecoxib（环氧化酶-2 COX-2 的抑制剂，国产名“西乐葆”或“塞来昔布” ）和 mesalazine（5-氨基水杨酸，国产名“安洁莎” ） ，它们的免疫抑制作用很弱，所以对机体的抗病毒 的能力影响不大18。H1N1 和 H5N1 诱导的 8 类细胞因中有 6 类可以被 Celecoxib 和 Mesalazine 显 著下调19。所以禽流感的治疗中可以一方面环孢素 A 抑制细胞死亡，一方面用 Celecoxib 和 Mesalazine 进一步抑制细胞因子爆发。也许有人质疑环孢素 A 是免疫抑制剂，会削弱机体对禽流感 病毒的抵抗。但禽流感造成的是过度的免疫应答，适当下调免疫应答水平不会阻止机体对禽流感病 毒的抵抗。实际上环孢素 A 可以通过影响流感病毒 M1 蛋白和抑制病毒 mRNA 核排出而抑制流感 病毒复制27。 另外有研究表明化学药品或微生物病原体导致的急性肺损伤伴随有磷脂的氧化，可以激活 Toll 样受体（TLR4）及其介导的炎症反应28。最新的研究表明 TLR4 的专一性抑制剂 Eritoran 可以有 效地防治小鼠感染高致病性流感病毒29。因此 Eritoran 或可用作一种免疫调节剂治疗禽流感，作 为以上几种免疫调节剂的补充用药（图 3） 。Eritoran 原本是作为败血症的治疗药物而被研发出来的， 但它没有正式进入临床阶段。最新的报道显示它可以将感染 PR8（鼠流感病毒）的小鼠存活率上升 到 90%29，所以它的免疫调节作用可能强于上述其它药物。TLR4 还在缺血再灌注损伤中起到核 心作用30，可能暗示了缺血再灌注损伤和禽流感病毒介导的炎症反应有相似的分子机理。 溶酶体完整性保护剂溶酶体完整性保护剂 另外中性粒细胞中溶酶体含有多种中性蛋白酶和酸性蛋白酶。当中性粒细胞被激活或破坏时，释出 的这些酶可引起周围蛋白质的分解和组织结构的破坏，使肺泡-毛细血管膜的通透性增高31。应该 考虑再添加一种弹性蛋白酶抑制剂，如西维来司他（Sivelestat）32。但西维来司他较贵，广谱蛋 白酶抑制剂乌司他丁（又称天普洛安）可以作为替代用药，它既可以抑制中性粒细胞弹性蛋白酶 33，也可以抑制溶酶体的释放34。H5N1 禽流感病毒感染细胞后，病毒的神经氨酸酶(NA)能够在 细胞内降解溶酶体膜上的糖蛋白，影响溶酶体内的水解酶，从而破坏溶酶体的完整性和正常功能 35。乌司他丁作为蛋白酶抑制剂应该对此过程有抑制作用，所以它对防治 ARDS 发生非常重要 （图 3） 。 5 抗病毒药和其它治疗抗病毒药和其它治疗 当然对病毒复制或装配的抑制也必须同时进行36。神经氨酸苷酶抑制剂是抗流感病毒的首选药物， 如达菲（或称奥司他韦 Oseltamivir）和瑞乐沙（Relenza 或 Zanamivir）1,6,36。另外 M2 离子通道 抑制剂 amantadine 和 rimantadine 也是已经获批应用于临床的抗病毒药物（英文版中有详细叙述） 。 最近又有许多新的抗病毒药物被开发出来，如机制性共价神经氨酸苷酶抑制剂37和格尔德霉素38， 它们或可作为达菲抗性株的替代用药。对于发生急性呼吸窘迫综合症的，机械通气、高浓度给氧、 可吸入一氧化氮或糖皮质激素（虽然短时间大剂量的糖皮质激素容易引起股骨头坏死）39等常规 手段也必须立刻采用31,40。 （英文版文章对此章节还有许多补充，总结了更多现行的流感病毒抑 制剂。 ） 图图 3. 亚细胞水平禽流感治疗药物治疗机理小结。亚细胞水平禽流感治疗药物治疗机理小结。 禽流感病毒诱发的变化用红色标记；药物作用位点用绿色标记。AIV，禽流感病毒；Bcl-2，B 细胞 淋巴瘤因子-2；CAT，过氧化氢酶；CsA，环孢素 A；Cyt c，细胞色素 c；MBCNI，机制性共价神 经氨酸苷酶抑制剂；mPT，线粒体膜通透性的改变；ROS，活性氧；SOD，超氧化物歧化酶； TNF，肿瘤坏死因子 ；VC，维生素 C。 结论结论 总结起来：（1）抗氧化剂（大剂量 VC） ；（2）线粒体通透性保护剂和免疫调节剂（环孢素 A，加 或不加 Celecoxib、Mesalazine 和 Eritoran） ；（3）蛋白酶抑制剂（乌司他丁） ；（4）抗病毒药（达 菲或瑞乐沙） ；（5）急性呼吸窘迫综合症保护措施。对于未出现肺部症状的初期感染者，建议采用 大剂量 VC 和达菲（或瑞乐） ，可以考虑附加 Celecoxib 和 Mesalazine；对于已出现肺部症状的患者， 无论是否发展到了 ARDS，都建议采用上述所有药品治疗除（除 VC 大剂量以外。其它药物都使用 普通剂量） 。沙这种联合疗法可以称为“禽流感鸡尾酒疗法” （表 1） 。 6 禽流感病毒的变异很快，新的病毒不断产生（这次的人感染 H7N9 就是由禽类 H9N2 和其它禽 流感病毒重新装配而来的新型病毒）1,6，而疫苗的研发总是会迟一步。我们应该更多地关注人体 的反应而不是病毒本身。只要控制住了过强的炎症反应，经历一段时间，禽流感应该也能像普通流 感一样被人体免疫机制清除。 临床应用展望临床应用展望 方案中采用的药品均为常规低副作用药品，药源充足，有较长使用历史，相关临床数据丰富，从理 论上讲不会存在明显的相互作用，不大可能会加重患者的病情，而且有望降低死亡率。大剂量 VC 很早以前就用在流感的治疗中8-11，环孢素 A 也可以用来治疗非器官移植相关的肺炎41， Celecoxib 和 Mesalazine 已经在小鼠感染 H5N1 模型上成功验证18，乌司他丁对急性肺损伤有良好 疗效33。所以这个鸡尾酒疗法只是一种新的组合，并没有建议使用新药，也没有改变药品的治疗 范围。当然在这个大组合真正进入禽流感的临床治疗以前，还需要检测药物间有没有相互作用。如 果有互作，那某些药物的剂量还要做相应调整和摸索（比如，建议实时监测血液环孢素 A 的浓度） 。 另外，这个大组合会不会有明显的副作用也值得探讨。但这里面用的大部分药物的副作用都要在连 续用药一年以上才有明显表现。所以，可以预测这个大联单的副作用应该不大，应该在可承受的范 围。 初步估算了一下：这是一个四联单，有 4-6 种药，治疗周期 2 周，单个病人用药的成本费是 5200-5600 元，折合约 800 美元。 这个“禽流感鸡尾酒疗法”可能对各种高致死性呼吸道病毒感染都有效，修改后也许可以推广 到各类禽流感、非典型性肺炎、新生儿呼吸窘迫综合症、器官移植后伴发病毒性肺炎等的治疗中。 中药的作用（未在英文版中发表）中药的作用（未在英文版中发表） 板蓝根等中药可以提高机体的免疫力，也许可以减少禽流感病毒的感染几率。但在确认感染以后就 不建议再服用中药了。因为中药的作用大都为上调机体免疫力的，而禽流感重症病人可能就是死于 过强的免疫反应，此时不建议再服用激活免疫系统的药物。另外，中药成分很复杂，可能会与这个 西药鸡尾酒疗法发生复杂的药物间相互作用，从而导致负面效果。如感冒清热冲剂可以显著提高血 液环孢素浓度，很容易造成环孢素中毒42。建议在使用这个“禽流感鸡尾酒疗法”期间暂停服用 一切中药。 表表 1. 禽流感鸡尾酒疗法的药物配伍和使用建议。禽流感鸡尾酒疗法的药物配伍和使用建议。 （英文版的还列出了副作用）（英文版的还列出了副作用） 药物名称类型 / 原理适应症用法用量 维生素 C 注射液抗氧化剂禽流感全病程 100 mg/kg/日，分两次静脉滴注。康 复期逐步减量 环孢素 A 注射液 线粒体通透性保护 剂，免疫抑制剂 出现肺部症状以 后（呼吸窘迫治 疗措施采取以后 使用可能更加关 键） 2.5-4 mg/kg/日，分两次静脉滴注， 或维持血药浓度 100-400 ng/mL（个 体差异很大，应经常检测血药浓度） 西乐葆（塞来昔 布） 免疫调节剂禽流感全病程200 mg/日，口服 安洁莎免疫调节剂禽流感全病程2-2.4 g/日，口服 乌司他丁（天普 洛安）注射液 蛋白酶抑制剂，溶 酶体完整性保护剂 出现肺部症状以 后 每次 l00,000 单位，静脉滴注，每日 2-3 次 达菲或瑞乐沙抗病毒药禽流感全病程按现行剂量和使用方法（如达菲：每 7 （早期起更大作 用） 次 75 mg，每日 2 次，口服） 参考文献参考文献 1. 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