第四十章肝硬化

第四十章肝硬化 肝硬化(ciwhosis of liver)是一种常见的由不同病因引起的肝脏慢性、进行性、弥漫性 病变，是在肝细胞广泛变性和坏死基础上产生肝脏纤维组织弥漫性增生，并形成再生结节 和假小叶，导致正常肝小叶结构和血管解剖的破坏。病变逐渐进展，晚期出现肝功能衰竭、 门静脉商压和多种并发症。它是严重和不可逆的肝脏疾病，我国城市 50 一 60 岁年龄男性 组肝硬化年死亡率为 112/10 万。 【分类】 (一)按病理形态分类 1.小结节性肝硬化其特征是结节大小相等，直径3mm.也可达数厘米，纤维间隔粗细不等，一 般较宽。大结节内可包含正常肝小叶。 3.大小结节混合性肝硬化为上述两项的混合。 (二)按病因分类 引起肝硬化的原因很多，在国内以乙型病毒性肝炎所致的肝硬化最为常见。在国外， 特别是北美、西欧则以酒精中毒最多见。 1.病毒性肝炎乙型与丙型、丁型病毒性肝炎可以发展成肝硬化。急性或亚急性肝炎如 有大量肝细胞坏死和纤维化可以直接演变为肝硬化，但更重要的演变方式是经过慢性肝炎 的阶段。病毒的持续存在是演变为肝硬化的主要原因。从病毒性肝炎发展至肝硬化的病程， 可短至数月，长达 20 30 年。乙型和丙型肝炎的重叠感染常可加速肝硬化的发展。 2.慢性酒精中毒在欧美国家，酒精性肝硬化约占全部肝硬化的 50%一 90 %，我国近年 来有上升趋势，占同期住院肝硬化总数 10%左右。其发病机制主要是酒精中间代谢产物乙 醛对肝脏的直接损害。乙醛增加脂质过氧化，刺激中性粒细胞，形成超氧化物，通过刺激 星状细胞和细胞因子增加胶原合成;与磷脂结合影响细胞膜功能;干扰线粒体电转运链;抑制 细 胞核修复;激活补体;干扰微管功能引起肝细胞内水及蛋白储留、肝细胞肿胀。乙醇转变为 乙醛过程中，辅酶 I ( NAD)与还原型辅酶 I (NADH)比例下降，减少乙酞辅酶 A 形成，抑 制三梭酸循环，脂肪氧化减弱，肝内脂肪酸合成增多，形成脂肪肝、酒精性肝炎，严重时 一发展为酒精性肝硬化。一般而言，每日摄人乙醇 SOg 10 年以上者 8%一 15%可导致肝硬 化。 3.非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepati-tis, NASH)是仅次于上述二种病因的最 为常见的肝硬化前期病变。病因有代谢异常综合征、空回肠分流术、药物、全胃肠外营养、 营养不良等。 4.化学毒物或药物长期服用某些药物如双醋酚配、甲基多巴、四环素等，或长期反复 接触某些化学毒物如磷、砷、四氯化碳等，均可引起中毒性肝炎，最后演变为肝硬化。 5.长期胆汁疲积包括原发性和继发性。在本章附录中分别讨论。 6.遗传和代谢疾病由遗传性和代谢性疾病的肝脏病变逐渐发展而成的肝硬化，称为代 谢性肝硬化。 (1)血色病(hemochromatosis ):系由铁代谢障碍，过多的铁质在肝组织中沉着所引起的肝 硬化。多数病例呈小结节性肝硬化，晚期病例亦可表现为大结节性肝硬化。临床上主要有 肝硬化、糖尿病、皮肤色素沉着及性腺萎缩等表现，均系含铁血黄素沉着于脏器和组织所 致。 (2)肝豆状核变性(hepato-lenticular degeneration )或称 Wilson 病:多见于青少年，由先天 性铜代谢异常，铜沉积于肝脑组织而引起的疾病，其主要病变为双侧脑基底核变性和肝硬 化，临床上出现精神障碍、锥体外系症状和肝硬化症状，并伴有血浆铜蓝蛋白降低、铜代 谢障碍和氨基酸尿等。 (3)半乳糖血症(galactosemia):为婴幼儿及少年疾病。由于肝细胞和红细胞内缺乏半乳糖 代谢所需的半乳糖一 1 一磷酸一尿昔酞转换酶，以致大量半乳糖一 1 一磷酸和半乳糖堆积 在肝细胞，造成肝脏损害，并可致肝硬化。其临床表现为呕吐、腹泻、营养不良、黄疽、 腹 水、白内障、智力迟钝、半乳糖血症、半乳糖尿和氨基酸尿等。 (4) a,一抗胰蛋白酶(a,-antitrypsin, a,-AT)缺乏症:a, -AT 是由肝脏合成的低分子糖蛋白， 占血清。 、-球蛋白的 80%一 90 %，有抑制胰蛋白酶和其他蛋白酶如弹力蛋白酶的作用。a, - AT 基因位于第 14 对染色体上，基因异常导致。1-AT 缺乏或产生异常的。1-AT，在肝脏 堆积，导致肝硬化。 (5)糖原贮积病(glycogenosis ):只有第 4 型糖原贮积病(又名 Andersen 病)伴有肝硬化， 多见于儿童。由于缺乏淀粉(1,4,1,6)一转葡萄糖昔酶而致肝细胞内有大量糖原贮积。临床表 现肝呈大结节状进行性肿大，常伴有脾肿大、黄疽和腹水，因肝硬化病变呈进行性加重， 最后可有肝功能衰竭。 (6)氨酸代谢紊乱症:或称酪氨酸血症(ty-rosinemia )，是由酪氨酸代谢紊乱所引起。肝硬 化，低磷酸血症引起的询楼病，多发性肾小管回吸收缺陷，血和尿中酪氦酸浓度增高为其 临床特征。 7.肝脏疲血慢性充血性心力衰竭、慢性缩窄性心包炎和各种病因引起的肝静脉阻塞综 合征(Budd-Chiari 综合征)和肝小静脉闭塞病(venoocclusive dis-ease, VOD)，均可使肝内长 期疲血、缺氧，而导致肝小叶中心区肝细胞坏死、萎缩和消失，网状支架塌陷和星芒状纤 维化，称疲血性肝硬化。由心脏引起的肝硬化也称为心源性肝硬化。 8.免疫紊乱自身免疫性慢性肝炎最终可发展为肝硬化。根据患者体内循环抗体的不同， 可分为 I 型(狼疮样)、If a 和 IIb 型。 9.隐源性所谓隐源性肝硬化不是一种特殊的类型，而是由于病史不详，组织病理辨认 困难缺乏特异性的诊断标准等原因未能查出病因的肝硬化约占 5%10%。其他可能的病因包 括营养不良、血吸虫病、肉芽肿性肝损、感染等。 病理 (一)肝脏 1.小结节性肝硬化在典型的小结节性肝硬化病例肝脏体积大多正常或增大，特别当伴 有脂肪变时。肝的硬度增加，肝包膜常增厚。肝脏的颜色变化视黄疽、脂肪沉着、纤维化 与充血程度而异。典型的小结节性肝硬化多呈橘黄色、红黄色或棕栗色。表面不平，呈弥 漫的颗粒状或结节状(图 18-40-1 )，结节细小而均匀。肝切面可见无数比较整齐的圆形或近 圆形的岛屿状结节，多数直径小于 3mm,颜色为橘黄或带绿色，结节间有纤细的灰白色结 缔组织间隔。镜下变化:肝内广泛增生的结缔组织，破坏了正常的肝小叶结构。肝实质被纤 维间隔分割为大小不等、圆形或近圆形的肝细胞集团称为假小叶。在有些纤维隔内可见到 较多的成纤维细胞、假胆管(小胆管样结构)和炎症细胞，表示纤维隔是由汇管区伸向肝小 叶的。如纤 维隔内细胞很少，没有假胆管而有脂褐素或铁色素，则表示纤维隔是来自小叶肝细胞间网 状纤维聚合形成的胶原纤维。假小叶中的肝细胞大小不一，可萎缩、正常或增大。有的假 小叶肝细胞再生活跃，再生肝细胞体大，排列很不规则，胞质色淡，核大而色深，并可有 双核。假小叶常由几个不完整的肝小叶构成，因此中央静脉的位置不在小叶的中央，数目 可以多到 2 - 3 个，也可以缺如。在假小叶的中央有时可发现汇管区。假小叶内还可出现不同程度的 肝细胞脂肪变性、坏死以及胆汁癖积、胆色素沉着等(图 18-40-2)。早期酒精性肝硬化可有 酒精性肝炎的病理变化。变性的肝细胞内含有乙醇透明小体，周围有中性粒细胞浸润，汇 管区因炎症而增大，并有单核细胞浸润和小胆管增生。 在癖血性肝硬化，由于长期痕血、缺氧，小叶中央区首先发生肝细胞萎缩坏死，并出 现明显的纤维化。肝脏体积略缩小，质硬，呈红褐色，有红黄相间的斑纹，表面呈细颗粒 状。 2 大结节性肝硬化大结节性肝硬化是在肝实质大量坏死的基础上形成的，是肝硬化 中常见的类型。由于肝脏各叶坏死程度不一，肝轮廓变化常较显著，重量多有减轻，表面 有大小不等的结节和深浅不同的塌陷区(图 18-40-3 )，有时左叶完全萎缩，右叶不规则隆起 成为巨块，状似肿瘤。最大结节的直径可达 Scm 以上，一般均大于 3mm，在显微镜下可 见到大小不等， 形态不整齐的假小叶被厚实且宽度不等的纤维隔所分割。在结缔组织中有时见到几个汇管 区挤在一起，往往有假胆管增生和圆形细胞浸润，假小叶是由再生的肝细胞团形成的。在 坏死程度较重区域，假小叶中肝细胞不再呈辐射状排列(图 18-40-4)，坏死可呈带状分布， 甚至涉及整个小叶。肝细胞形状不一，有胆汁着色，无或仅有轻微脂肪变化，常可见到异 形的肝细胞，在坏死轻微的部位，许多小叶仍保持正常结构。 如果汇管区呈不规则增宽， 有明显的炎症和纤维化，假小叶周围的肝细胞有碎屑状坏死、气球样变、嗜酸性小体等则 表示活动性肝炎继续存在。慢性乙型肝炎感染导致的肝硬化常为大结节型，用荧光免疫方 法可显示肝细胞内 HBsAg;在光学显微镜下含 HBsAg 的肝细胞呈毛玻璃样;用地伊红(orcein )染 色法，胞 质内的 HBsAg 呈光亮的橘红色。 慢性丙型肝炎导致的肝硬化也为大结节性，淋巴滤泡、散在的肝细胞脂肪变性、胆管 病变和小叶及门静脉炎症支持本病的诊断。 (二)脾脏常中等度肿大，由于门静脉压增高后，脾脏慢性癖血、脾索纤维组织增生所 致。镜检可见脾窦扩张、窦内的网状细胞增生和吞噬红细胞现象。脾髓增生。脾动脉扩张、 卷曲，有时可发生粥样化。脾静脉曲张，失去弹性，常合并静脉内膜炎。 (三)胃肠道由于门静脉高压，食管、胃底和直肠粘膜下层静脉可曲张、癖血，常发生 破裂而大量出血。胃肠粘膜常因癖血水肿而增厚，胃粘膜血管扩张、充血形成门脉高压性 胃病有时伴有慢性炎症。本病合并消化性溃疡者，并不少见。 (四)肾脏慢性活动性肝炎肝硬化常可引起膜性、膜增殖性和系膜增殖性肾小球肾炎及 肾小球硬化。产生门静脉高压和腹水形成时，肾皮质血管特别是肾小球入球动脉出现痉挛 性收缩，初期可仅有血流量的减少而无显著的病理改变，但病变持续发展则可导致肾小管 变性、坏死。持续的低血钾和肝功能失代偿时，胆红素在肾小管沉积，胆栓形成，也可引 起肾小管变性、坏死，并导致急性肾功能衰竭。 (五)内分泌腺翠丸、卵巢、肾上腺皮质、甲状腺等常有萎缩及退行性变。 病理生理】 上述各种病因引起广泛的肝细胞坏死，导致正常肝小叶结构破坏。肝内星状细胞 激活，细胞因子生成增加，胶原合成增加，降解减少，细胞外间质成分变化、肝窦毛细血 管化、纤维组织弥漫性增生、纤维隔血管交通吻合支产生以及再生结节压迫，使肝内血液 循环进一步障碍，肝脏逐渐变形、变硬，功能进一步减退，形成肝硬化。其中窦周纤维化 和内皮下基底膜形成(即肝窦毛细血管化)对于纤维化造成的临床后果起主要作用。由于弥 漫性屏障形成，降低了肝细胞的合成功能，和/或影响门静脉血流动力学(肝窦变狭、肝窦 血流受阻)，造成肝细胞缺氧和营养供给障碍，加重细胞坏死，使始动因子持续起作用。此 外，门静脉小分支与肝静脉小分支之间通过新生血管或扩张的肝窦等发生异常吻合;门静脉 与肝动脉之间也有短路形成。上述肝血管网结构的异常，常是发生肝功能不全和门脉高压 症的基础(图 18-ao-s o (一)门静脉高压症正常成人的肝血流谧约 1 s00m1/min，其中 2/3 的血液和 1/2 的氧供来自 门静脉。门静脉压力持续升高超过正常值 6 一 lOmmHg(0. 8 一 1. 3kPa)称为门静脉高压。 肝硬化病人一般在 20mmHg 左右，门静脉压力取决于门静脉内血流量和门静脉阻力，肝硬 化时，肝内门静脉血流受阻，全身的高动力循环又引起门静脉血流针增多，导致门静脉压 力增高，引起充血性脾肿大、腹水、侧支循环建立，继发食管胃静脉曲张等，称为门静脉 高压症。肝硬化时一产生的门静脉高压主要是窦性和窦后性的，产生的原因为:狄氏间隙 胶原沉积使肝窦变狭;月干窦毛细血管化导致肝窦顺应性减少;再生结节压迫肝窦和肝 静脉系统，门静脉血流流人肝血窦时发生疲积及窦后肝静脉流出道受阻;缩血管激素(如 s - 色胺，s-HT)作用于门静脉上受体，增加血管阻力; 末端肝小静脉旁或窦周从激活的肝星状 细胞转化而来 的肌成纤维细胞收缩，引起血窦的直径缩小，从而引起肝内阻力的增加。肝动脉分支与门 静脉属支沟通吻合，使肝动脉压传到门静脉，使门静脉压力更升高。(二)侧支循环的建立 与扩大门静脉与体静脉之间有广泛的交通支，在门静脉高压时一，为了使癖滞在门静脉系 统的血液回流，这些交通支大量开放并扩张成为曲张的静脉，其与体循环的静脉发生吻合 而建立 侧支循环，因此门静脉血可不经肝脏而直接回到右心。主要的侧支循环有下列各路: 1.在胃底部，门静脉系的胃冠状静脉等与腔静脉系的肋间静脉、月 w3 静脉、食管静脉 和半奇静脉吻合，形成食管下段与胃底静脉曲张。这些曲张静脉由不结实的粘膜下层组织 所支持，经常受到食物的摩擦和反流到食管的酸性胃液侵蚀，容易发生破裂而出血，严重 者可以致死。食管胃底静脉出血的危险性是多种因素综合作用的结果，门静脉压力升高( 12mmHg)是胃食管静脉曲张形成及其出血的主要因素。曲张静脉壁张力(T)是决定是否会出 血的主要条件: T 二(P】一 Pa)R/ W P，为曲张静脉内压，与门静脉压力相关;P:为食管腔压力，(P，一 P=)是门静脉血流施 加于食管静脉壁上的透壁压;R 为曲张静脉的半径;W 为静脉壁的厚度。故门静脉压力增加、 曲张静脉体积粗大(Smm),壁变薄(红色征)均可使 T 升高超过弹性限度而导致破裂出血。测 定 T 值对预测静脉曲张出血有重要的临床意义。 2.脐周围的皮下静脉在胎儿时期与脐静脉相通，出生后，脐静脉闭塞。在门静脉高压 时由于脐静脉重新开放并扩大，脐周围和上腹部可见到皮下静脉曲张。 3.门静脉系的上痔静脉与腔静脉系中、下痔静脉吻合，形成痔核。 4.在所有腹腔器官与腹膜后组织接触或与腹壁粘着的部位，均有侧支循环的建立，包 括肝至隔的脐旁静脉、脾肾韧带和网膜中的静脉、腰静脉或后腹壁静脉，以及剖腹术后瘫 痕组织内形成的静脉等。大量门静脉血液不经过肝脏而进入体循环，可引起肝性脑病、革 兰阴性杆菌败血症等并发症。 (三)腹水形成肝硬化腹水形成的机制相当复杂，最基本的始动因素是门静脉高压和肝 功能不全。随着疾病的发展，许多其他因素也参加作用。 1.门静脉压增高是形成腹水的主要原因。当门静脉压力及氨基端肤( 7s-N 型胶原)。 肝纤维化时 N 型胶原升高，两者相关性较好。 (3)层粘连蛋白(laminin ):是基底膜的主要成分，血清层粘连蛋白升高，说明其更新率增 加，与肝纤维化有良好的相关性。 (4)脯氨酞经化酶(pH):是胶原纤维生物合成的关键酶，肝硬化时血清 pH 增高。 (s)透明质酸(HA):是大分子葡萄胺多糖，肝硬化时血清 HA 增高。 (6)金属蛋白酶抑制物(tissue inhibitors of metallo-proteinase, TIMP):由活化的星状细胞 分泌 TIMP-1，抑制胶原降解。已发现在肝硬化前期和肝硬化患者中 TIMPl 浓度升高。 上述肝纤维化指标受多种因素影响，特异性不高，联合检测结果有助于诊断。 5.定量肝功能试验 ( I ) AI帆绿(ICG)试验:ICG 静脉注射后，由肝脏选择性摄取，排人胆汁，而不从 肾脏排出，也不参与肠肝循环，因此一般认为此试验是临床初筛肝病患者最有价值和最为 实用的试验。剂;:为 0. 5 m 岁 kg,巧分钟后测定其储留率。正常值为 7. 86 士 4. 34%。肝硬 化尤其是失代偿期的患者，储留率明显增高(10%)。 (2)利多卡因代谢物生成试验(MEGX):利多卡因经静脉注人后，由肝脏 P450 酶系统代 谢，生成乙基甘氨酸二甲基乙酸(MEGX)，其血浓度迅速上升，注射后 15 分钟达到平台相。 测定血中 MEGX 浓度可准确反映肝细胞的贮备功能，与肝硬化的预后有良好相关性。剂量 lm 岁 kg，正常人注射利多卡因后 30 分钟 MEGX 的血浓度减去注射前的血浓度为 90 ,岁 ml 以上，肝硬化患者明显降低，失代偿者大多在 30 一 40 ,岁 mlo 低于 10 ,留 ml 为进行 肝移植的指征。 其他的定 3 T,:肝功能试验包括氨基比林呼气试验、半乳糖耐量试验、色氨酸耐量试 验、咖啡囚清除试验等。 6.血清酶学试验 (1)转氦晦:肝细胞受损时，血清丙氨酸转氨班( ALT)与天冬氨酸转氨酶( AST)活力均可 升高，一般以 ALT(仅存在于胞质内)升高较显著。肝细胞严重坏死时，则 AST(在胞质和线 粒体内均有)可高于 ALT。酒精性肝硬化时 AST/ALT 2. 0(正常值 0. 6 )。 (2)腺昔脱氨酶(ADA):为核酸分解酶，广泛分布于肝、 肾、肌肉等组织。慢性肝病尤 其是肝硬化时，ADA 阳性率明显高于转氨酶;阻塞性黄疽时 ADA 正常或仅轻度升高，故有 助于黄疽的鉴别诊断。 (3)月旦碱酷酶( ChE):肝硬化失代偿期 ChE 活力明显下降，其降低程度与血清白蛋白大 致平行，若 ChE 极度降低者示预后不良。 (4) y 一谷胺酞转肤酶(y-GT):90%肝硬化病人可升高，尤以酒精性肝硬化升高明显(y- GT/AKP 2. 5 )。合并肝癌时明显升高。 (5)碱性磷酸酶(AKP) ; 70%肝硬化病人升高，合并肝癌时明显升高。 7.凝血酶原时间早期非活动性肝硬化的血浆凝血酶原时间多正常，而在晚期活动性肝 硬化和肝细胞严重损害时则明显延长。 8.甲胎蛋白(AFP )肝硬化时血中 AFP 也可增高，在活动性肝硬化时增高尤为显著， AFP 的增高表示有肝细胞再生。用放免法测定一般在 200 w 岁 L 以下。当肝功能好转后， AFP 逐渐下降至正常。如持续升高，应疑有肝癌合并存在。 9.免疫学检查肝硬化时血清坛 G, IgA,艳 M 均可升高，一般以 IgG 增高为最显著，与 y_球蛋白增高平行，可有非特异性自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体等。由乙型肝炎 引起的肝硬化，其乙肝病毒标记可阳性，应检测 HBsAg, HbcAb igM 和 IgG, HBeAg,HBeAb 和 HBV-DIA，了解有无病毒复制。丙型肝炎引起者有抗 HCV 抗体阳性;乙 肝合并丁型肝炎者抗 HDV 阳性。 (四)腹水检查有腹水者应作腹腔穿刺，检查腹水的性质，包括颜色、比重、蛋白含量、 细胞分类、腺昔脱氨酶(ADA)、血与腹水 LDH、细菌培养及内毒素测定。还应测定血清一 腹水白蛋白梯度(SAAG )，如11 岁 L 提示门静脉高压。腹水培养应在床旁进行，使用血 培养瓶，包括,try:, sL、厌氧两种。每个培养瓶接种的腹水至少 lOmlo (五)实时超声检查是肝硬化病人的常规检查，可早期发现原发性肝癌。可测定肝脏脾 脏大小、腹水及估计门脉高压。肝硬化时肝脏左叶增大、尾叶增大而右叶萎缩。肝实质回 声增强、不规则、反射不匀，为弥漫性病变。门脉高压者有脾肿大、门静脉直径15mm(特 异性 100 %，敏感性 50% ) 0 90%门脉高压病人显示侧支血管存在，大多位于冠状静脉、脐 及脐周静脉，在脾区可形成脾肾分流。多普勒超声可显示门脉血流速度减慢，门脉分支内 同时存在向肝和逆肝血流。 (六)食管钡餐 X 线检查食管静脉曲张时，由于曲张的静脉高出粘膜，钡剂在粘膜上分 布不均匀而呈现虫蚀状或蛆叫状充盈缺损以及纵行粘膜皱璧增宽。胃底静脉曲张时，吞钡 检查可见菊花样缺损。 (七)胃镜检查通过胃镜可了:_接观察并确定食管及胃底有无静脉曲张，了解其曲张程度 与范围，有助于上消化道出血的鉴别诊断。胃镜检查静脉曲张的正确率较 X 线检查高。 (川放射性核素检查 99m TC 一经直肠同位素扫描测定的心/肝比值能间接反映门静脉高 压和门体分流程度，对诊断有一定意义，正常值 0. 26，肝硬化病人一般在 0. 6 以上。伴门 脉众压者常1o (九)计算机 X 线断层扫描(CT)对本病有一定的诊断价值。早期肝硬化 CT 图像显示有 肝肿大，晚期肝缩小，肝门扩大和纵裂增宽，左右肝叶比例失调，右叶常萎缩，左叶及尾 叶代偿性增大，外形因纤维瘫痕组织的收缩、再生结节隆起及病变不均匀的分布而呈不规 整，凹凸不平。肝密度降低、增强后可见肝内静脉、肝静脉、侧支血管和脾肿大，从而肯 定门脉 高压的诊断。也可见脾周围和食管周围静脉曲张、腹水、胆 i4 和胆总管等。对于原发性肝 癌的鉴别十分有用。 (十)磁共振成像(MRI )磁共振成像与 CT 相似，能看到肝外形不规则，肝左、右叶比例 失调、脂肪浸润、腹水及血管是否通畅。如有脂肪浸润则 T1 值增高可达 280 480ms，在 图像上呈暗黑色的低信号区。肝硬化门脉压力升高，脾肿大，脾门处静脉曲张，如有腹水， 则在肝脾周围呈带状低信号区。对鉴别肝硬化结节和肝癌结节更优于 CT 检查。 (十一)肝活组织检查是确诊代偿期肝硬化的唯一方法。还可进行病因诊断。在严格掌 握指征的情况下进行肝穿刺，采取肝活组织作病理检查，不仅有确诊价值，同时也可了解 肝硬化的组织学类型、肝细胞损害和结缔组织形成的程度，有助于决定治疗和判断预后。 凝血酶原时间延长及有腹水者可经颈静脉、肝静脉作活检，安全无并发症。 (十二)腹腔镜检查肝脏表面有大小不等的结节，结节之间有宽狭不等的小沟，肝脏边 缘较钝，脾脏多数能见到，如伴有肝周围炎或脾周围炎时则肝脏与腹壁或脾脏与腹壁间有 广泛的粘连。月币肌、圆韧带、镰状韧带与腹膜上的血管增多，表示有门静脉高压。此外， 在腹腔镜直视下还可采取肝活组织作病理检查，其诊断准确性优于盲目性肝穿。 (+三)选择性肝动脉造影术可反映肝硬化程度、范围和类型，对肝硬化与原发性肝癌的 鉴别有一定价值，但不宜作常规检查。 (+四)门静脉造影临床常用的门静脉造影法有三种，即经脾门脉造影、经肠系膜上动脉 造影和经皮经肝门静脉造影，而以后者对门静脉高压及其侧支循环的形态学与血液动力学 的诊断为最优，对胃、食管静脉曲张发生的部位、曲张程度的显示为其他造影法所不及， 但亦不宜作为常规检查方法。 (+五)门静脉测压经颈静脉插管测定肝静脉楔人压及肝静脉游离压，两者之差为肝静脉 压力梯度(HVPG)，代表门静脉压力。 【并发症】 肝硬化往往因并发症而死亡，主要并发症如下: (一)肝性脑病肝性脑病是最常见的死亡原因。 (二)上消化道大量出血肝硬化上消化道出血大多数由于食管胃底静脉曲张破裂，但还 应考虑其他因素如并发消化性溃疡、门脉高压性胃病、急性出血糜烂性胃炎、贵门粘膜撕 裂综合征等。静脉曲张破裂出血可因粗糙食物、化学性刺激及腹内压增高等因素而引起， 常表现为呕血与黑粪。若出血量不多，可仅有黑粪。大量出血则可致休克，并诱发腹水和 肝性脑病， 甚至死亡。出血后原来肿大的脾脏可缩小，甚至不能触及。 (三)感染肝硬化患者由于脾功能亢进，机体免疫功能减退而抵抗力降低，以及门体静 脉间侧支循环的建立，增加了病原微生物进人人体的机会，故易并发各种感染如支气管炎、 肺炎、结核性腹膜炎、胆道感染、自发性腹膜炎及革兰阴性杆菌败血症等。自发性腹膜炎 是指肝硬化患者腹腔内无脏器穿孔的腹膜急性细菌性感染，发生率可占肝硬化的 3%一 10%。 其原因为肝硬化时病人肠道细菌过度生长和肠壁通透性增加，使肠腔内细菌发生易位经过 肠系膜淋巴结进入循环系统产生菌血症。由于患者网状内皮系统活性减弱，以及腹水抗菌 能力降低，可发生自发性细菌性腹膜炎。典型病例有发热、腹痛与腹壁压痛和反跳痛，血 白细胞可有增高，腹水混浊，呈渗出液。腹水内中性粒细胞250 x 106/L，腹水培养可有细 菌生长，宣溶解物试验常阳性。少数病例无腹痛或发热，表现为低血压或休克、顽固性腹 水或进行性肝功能衰竭。 (四)原发性肝癌约 10%一 25%肝硬化病人可发生原发性肝癌，特别是乙型肝炎、丙 型肝炎、血色病引起的肝硬化和酒精性肝硬化，有下列情况时应考虑并发肝癌的可能性: 在积极治疗下，病情仍迅速发展与恶化;进行性肝肿大;无其他原因可解释的肝区痛; 血性腹水的出现;无其他原因可解释的发热;甲胎蛋白持续性或进行性增高;实时超声 或放射性核素肝扫描检查发现占位性病变。 (五)肝肾综合征(hepatorenal syndrome , HRS )是终末期肝硬化最常见而严重的并发症。 由于肝硬化病人内脏动脉扩张，造成有效血容量不足，反射性激活肾素一血管紧张素和交 感系统产生肾内血管收缩。早期通过肾内合成扩血管因子还能维持正常血供。晚期肾内扩 血管因子如前列腺素合成减少，而缩血管因子合成增加，造成肾内血供降低，产生 HRS。 其特征为少尿(132. 6 N.mol/L 或 24 小时肌配清除 率 20mmHg )。失代偿的肝硬化病人中约有 50%动 脉氧分压降低(6070mmHg)。发生可能的因素有:肺内动静脉屡形成;胸腹水压迫引起的 通气障碍;气体弥散功能下降:由于间质水肿、肺毛细血管扩张、红细胞与氧的亲和力下 降。作对比增强心脏超声可协助诊断 HPSo (七)门静脉血栓形成约 10%结节性肝硬化可并发门静脉血栓形成。血栓形成与门静脉 梗阻时门静脉内血流缓慢、门静脉硬化、门静脉内膜炎等因素有关。如血栓缓慢形成，局 限于肝外门静脉，且有机化，或侧支循环丰富，则可无明显临床症状。如突然产生完全性 梗阻，可出现剧烈腹痛、腹胀、便血、呕血、休克等。此外，脾脏常迅速增大，腹水加速 形成，并常诱分月干性脑病后较差。Child-Pugh C 级病人预后较差。如再出现肝肾综合征、 肝性脑病、合并食管静脉大出血、严重感染等则病情危急，预后极差。 诊断和鉴别诊断 (一)诊断应详细询问肝炎史、饮酒史、服药史、输血史及家族遗传性疾病史。作相关 检查以排除及确定病因诊断，如应作病毒性肝炎标志物排除由肝炎引起的肝硬化。怀疑 Wilson 病应检查角膜 K-F 环，测定血清铜蓝蛋白、尿铜、血铜等。根据上述临床表现逐条 对病人进行检查，确定是否存在门脉高压和肝功能障碍表现。肝功能试验中，血清白蛋白 降低、胆 红素升高、凝血酶原延长提示肝功能失代偿。 下列几点可能有助于早期诊断: 1.对于病毒性肝炎、长期营养缺乏，长期饮酒、慢性肠道感染等患者，必须严密随访 观察，必要时作月干活检以期早期诊断。 2.对于原因不明的肝肿大，特别是肝质地坚实、表面不光滑者，必须采用各种方法包 括超声波、腹腔镜、肝活组织检查等来确定其性质。肝脾均大者，则月干硬化的可能性更 大。 (二)鉴别诊断须考虑: 1.其他原因所致的肝肿大，如慢性肝炎、原发性肝癌和肝脂肪浸润等。 2.其他原因所致的脾肿大，特别是所谓特发性门静脉高压(斑潜综合征)，其病理为肝内 窦前性门脉纤维化与压力增高，临床表现为脾肿大、贫血、白细胞与血小板减少、胃肠道 反复出血等。晚期血吸虫病也有窦前性肝内门静脉阻塞和高压、脾功能亢进和腹水等表现， 应注意鉴别。 3.其他原因引起的上消化道出血，尤其是消化性溃疡、胃炎等。 4.其他原因所致的腹水症，特别是缩窄性心包炎、结核性腹膜炎、腹膜癌肿及卵巢癌。 卵巢癌中特别是假粘液性 L,:.腺癌，常以慢性腹水为主要表现，腹水也为漏出液性质，有 时可造成鉴别诊断上的困难，腹腔镜检查对诊断很有帮助。 5.其他原因引起的神经精神症状如尿毒症、糖尿病酮症酸中毒所引起的昏迷，须与肝 性脑病相鉴别。 【预后】 取决于病人的营养状况、有无腹水、有无肝性脑病、血清胆红素和白蛋白水平以及凝 血酶原时间(表 18-40-1)。还与病因、年龄和性别有关。一般说来，病毒性肝炎引起的肝硬 化预后较差;年龄大者，男性预 【治疗】 肝硬化的治疗应该是综合性的。首先针对病因进行治疗，如酒精性肝硬化者必须戒酒; 代偿期乙型及丙型肝炎肝硬化者可抗病毒治疗。晚期则主要针对并发症治疗。 (一)一般治疗 1.休息肝功能代偿期病人可参加一般轻工作。肝功能失代偿期或有并发症者，须绝对 卧床休息。 2.饮食以高热量、高蛋白质、维生素丰富而易消化的食物为宜。严禁饮酒。脂肪尤其 是动物脂肪不宜摄人过多。如肝功能显著减退或有肝性脑病先兆时应严格限制蛋白质食物。 有腹水者，应予少钠盐或无钠盐饮食。有食管一胃底静脉曲张者，应避免进食坚硬、粗糙 的食物。 (二)药物治疗 1.抗纤维化药物 (1)秋水仙碱:剂量 1 mg/d，每周服 5 天，主要用于血吸虫病引起者。其作用机制是抑制 胶原的聚合。 (2)肾上腺皮质激素:有抗炎和抑制肝脯氨酞轻化酶作用而抑制胶原合成。但它也可以抑 制胶原酶活性。故仅用于自身免疫性慢性肝炎。 (3)中药:如丹参、桃仁提取物、虫草菌丝以及丹参、黄蔑的复方制剂用于早期肝硬化治 疗，据研究报道有一定的抗纤维化作用。据报道干扰素，和 a 也有抗纤维化作用。 2.保护肝细胞药物用于有转氨酶及胆红素升高的肝硬化患者。 (1)熊去氧胆酸:口服 250mg Bid 1 一 3 月。通过减轻胆盐毒性，减少细胞毒 T 所致小叶 坏死、抑制免疫球蛋白和细胞因子，有保护肝细胞作用，主要用于原发性胆汁性肝硬化。 (2)甘草甜素:有抗炎、免疫调节、抗纤维化、保护肝细胞膜作用。副作用为水钠储留， 宜用于早期肝硬化病人。 (3)还原型谷胧甘肤:0. 6 一 1. 2g 加人葡萄糖液中静脉滴注 2 -4 周，或肌注 0. 6 岁 d。它 是由谷氨酸、胧氨酸、甘氨酸组成的含琉基胧肤物质，能提供琉基、半胧氨酸维护细胞正 常代谢，能与毒性物质结合，起解毒作用。 3.维生素类维生素 B 族有防止脂肪肝和保护肝细胞的作用。常用者有酵母片、复合维 生素 B 制剂等。维生素 C 有促进代谢和解毒作用，每次 0. 2g，日 3 次。慢性营养不良者， 可适当补充维生素 Bm 和叶酸。有凝血障碍者可注射维生素 K,。维生素 E 有抗氧化和保护 肝细胞作用，用于酒精性肝硬化病人的治疗。 (三)腹水的处理由于病人对水、钠耐受的情况和利尿反应各不相同，将肝硬化腹水病 人分为三型，以利于选择治疗方法，估计疗效及预后。 I 型:多是初发小量腹水病人。经休息、限钠、停利尿药，在数天至 2 周发生自发性利 尿，腹水逐渐消退。此型患者的血钠 130mmo1/L，尿钠 90 -SOmmol/24h，尿钠/尿钾 2，自由水清除率(CH= 0 ) lml/min,肾小球滤过率(GRE)和肾血浆流量( RPF)均正常。提 示患者对水、钠均耐受。治疗时不必严格控制水的摄人，而抗醛固酮类利尿剂可加速腹水 消退。 d 型:多为中量腹水，常在摄人过多钠盐时发生。经上述处理并不发生自发性利尿。此 型患者的血钠130mmol/L，尿钠 40 一 SOmmol/d，尿钠/尿钾1，CHO lml/min, GRF 和 RPF 在正常范围。多数病例对抗醛固酮类利尿药，或联合使用排钠利尿药有效，利 尿期间不必严格限制饮水。提示患者刘一钠耐受差，但对水尚能耐受。 111 型:多为大谙腹水持续在 3 个月以上，即所谓“顽固性腹水” 。此型病人的血钠120mmo1/L 应停用利尿剂。 (4)提高血浆胶体渗透压对于低蛋白血症病人，每周定期输注白蛋白、血浆可提高血浆 胶体渗透压，促进腹水消退。 2.顽固性腹水的治疗 (1)排放腹水、输注白蛋白:如无肝性脑病，上消化道出血、感染; Child A , B 级; 凝血晦原时间40 %，血小板计数40 x 109/L;可于 1 一 2 小时一内抽排腹水 4 -6L，同时补 充白蛋白 6 一 8 岁 L 腹水。一次排放后有腹水可重复进行。该方法腹水消退率% . 5% ,消除 后用螺内醋维持治疗腹水再出现率明显下降。 (2)自身腹水浓缩回输术:一般于 23 小时内放腹水 5000 一 10000m1，经超滤或透析浓 缩 8 一 10 倍，去除腹水中水分及小分子毒性物质，回收腹水中蛋白等成分，通过外周静脉 回输给病人。术后尿量明显增加，腹水明显消退。有严重心肺功能不全、近期上消化道出 血、严重凝血障碍、感染性或癌性腹水者不宜作.此治疗。 (3)腹腔一颈内静脉分流术:采用有单向阀门的硅胶管(Leveen 管)，其一端固定于腹腔内， 另一端固定于颈内静脉。腹水可从导管的侧孔吸人，通过导管和阀门而引流于颈内静脉， 因有单向阀门，使颈内静脉血流不会倒流人腹腔。应用此法可使腹水迅速消退，尿量和尿 钠增加，血浆肾素、醛固酮水平下降，但可出现 DIC、败血症、低血压(由于内毒素)及导 管堵 塞等并发症。 (4)胸导管颈内静脉吻合术:刘难治性腹水有一定疗效，减轻由于淋巴回流增加引起的胸 导管高压扩张状态。可出现淋巴痰、喉返神经损伤等并发症。 (5)经颈静脉肝内门体分流术(TIPS):仅用于排放腹水治疗无效的顽固性腹水、肝性胸水 及伴肾功能不全者。治疗有效率为 50%一 92 %。术后门静脉压力降低，对利尿剂反应改善， 尿量明显增加，腹水消退较快。副作用有肝性脑病和肝功能减退。 (6)肝移植 (四)食管一胃底静脉破裂出血的处理食管一胃底静脉破裂出血是肝硬化的一种严重并 发症和主要死亡原因，应予积极抢救。措施如下: 1，卧床休息、禁食，密切观察血压及脉率。烦躁不安者可给以异丙嗓或地西伴(安定)。 禁用吗啡或呱替陡(度冷丁)。 2.大量出血可致失血性休克，并进一步加重肝细胞损害，诱发肝性脑病，故应立即输 人右旋糖醉或新鲜血，纠正低血容量。后者含有较多的凝血因子，有利于止血。 3.急性出血的药物治疗 (1)血管加压素:国内常用垂体后叶素，有效剂量为 0. 4U/min，持续静脉点滴，通过收 缩内脏小动脉平滑肌降低门静脉血流量，从而降低压力。有四项临床随机对照研究(RCT) 结果提示与安慰剂组相比，该药对于止血是有效的，其综合效果的 POR 为 0. 22(95% CI 为 0. 12 0. 43 )。由于其可引起体循环血管收缩，有 2/3 患者出现包括心肌缺血在内的并 发症，如合 并使用硝基甘油则可减少些副作用，特利加压素(ter-lipressin)是人工合成的 3 一甘氨酞赖氨 酸加压素，在体内缓慢释放转化为血管加压素，有较长的半衰期，能维持血中低浓度活性 成分，有较明显的降低门静脉压力、增加肾血流量的作用，毒副作用少。7 项 RCT( 443 人) meta 分析的结果提示，与安慰剂相比特利加压素对于死亡率的相对危险度为 34%，其止血 效果同生长抑素和硬化剂疗法。 (2)生长抑素及其类似物奥曲肤:这类药物通过收缩内脏血管和对抗胰高糖素降低肝硬化 病人内脏血流量，从而降低门静脉压力和不成对动脉血流量，可以减少奇静脉血流、降低 曲张静脉内压，从而控制急性出血。生长抑素首剂 250 p,g 静脉推注后，3 mg 加人补液中 以 250 p,岁小时连续静脉内滴注。奥曲肤是人工合成的 8 肤，半衰期延长，使用 100 p,g 静 脉推注，25-50 p.岁 h 静脉滴注，不良反应少。包括 13 项 RCT 的 me-to 分析对奥曲肤与其 他疗法相比，对控制食管静脉出血效果分析显示，奥曲肤组再出血率较其他疗法明显降低 (19% : 32% )，对于生存率无明显影响。 4. -_腔管填塞采用三腔管气业填塞胃底部粘膜下静脉，使血液不流向破裂的食管静 脉而达到止血目的，暂时止血效果肯定。长时间压迫会导致食管壁坏死、穿孔，压迫后应 于 6 一 12 小时内进行内镜下治疗，压迫时间最长不能超过 24 小时。 5.内镜下治疗包括内镜下曲张静脉圈套术(en-doscopic varix ligation, EVL)和硬化剂注 射疗法。肝硬化上消化道大出血病人在经纠正休克、药物控制出血后应作内镜检查明确诊 断。如出血由食管静脉出血所致，应同时作内镜下治疗。出血已停止者行圈套术预防再出 血，即用弹性皮圈或尼龙线在内镜装置下套扎曲张静脉，造成曲张静脉结扎后坏死，于 10 14 天脱 落，局部无深溃疡形成，并发症少。2 周后再作内镜检查，如还有剩余小的曲张静脉则作 硬化剂注射。硬化剂疗法主要用于内镜检查时有活动性出血者，常用 1%乙氧硬化醇注射 于出血血管内，直接止血并造成血管闭塞，止血率达 90 %。副作用有发热、胸骨后疼痛、 食管溃疡等。对胃底静脉曲张出血的最好止血方法为内镜下注射组织粘合剂 histoacml 或 bucrylate，这是一种快速固体化的水样物质，与血液接触后几乎即时产生聚合和硬化，能 有效地闭塞血管和控制曲张静脉出血。注射时也可同时加人凝血酶，疗效更佳。 6.经皮经肝栓塞术(percutaneous transhepatic em-bolization, PTE)术前先用镇静剂，局 麻后作肝穿刺门静脉造影，然后选择性地将导管插人胃左或胃短静脉，并注人栓塞剂如高 渗葡萄糖、无水酒精或海绵等，切断食管曲张静脉的血流。此方法在内科常规治疗无效时 可考虑选用。对活动期出血特别是胃静脉曲张出血可紧急做 PTE，亦可在止血后为防止再 出血择期做 PTE;肝功能不良的肝硬化不适宜手术的病例或先做 PTE，待肝功能好转后择期 手术。并发症有腹腔内出血、肝被膜下血肿、门静脉血栓形成等。 7.经颈静脉肝内门腔静脉分流术(transjugular in-trahepatic portosystemic shunt, TIPS)以 介入放射学的方法在肝内建立门静脉与肝静脉主要分支间分流通道，即经颈静脉放置导管 引导支撑管经肝静脉与门静脉之间架桥，此疗法降低门脉压较显著，创伤较小，较安全， 在局麻下进行快速简便，对肝功能影响小，适用于一些危重和失去手术机会的晚期肝硬化 合并食管静脉曲张大出血经内科治疗无效者，一般在 24 小时内即可控制出血。由于分流后 易出现肝性脑病、支架无功能的发生率较高以及价格昂贵限制了广泛的应用。 8.外科手术如经积极的非手术疗法仍不能止血时，可考虑手术治疗。手术治疗可分两 类，一类是通过各种不同的分流手术来降低门静脉压力，另一类是阻断门一奇静脉间的反 常血流，达到预防再出血目的。后者由于侧支血管的重建，再出血的机会较高，可达 10% 一 40 %，故适用于急症手术及病人全身情况及肝功能较差的患者。 9.预防再出血在第一次出血后，一年内再出血的发生率约 70 %，死亡率约 30%一 50%。目前共识认为已有过食管静脉出血者应该做间隔性或长期治疗来降低再出血的危险 性。首选的治疗是非手术性的，包括内镜或药物。内镜治疗，首选套扎，套扎后的较小的 曲张静脉可用硬化剂注射。 药物疗效可能比内镜下套扎差，但在没有内镜治疗可能的医院，日一阻滞剂治疗是一 种较好的替代方法。常用药物为普奈洛尔，通过其日 l 一阻滞剂作用减少心脏收缩，a=一 阻滞作用提高 a 一受体的活性使内脏血管收缩，减轻高动力循环，减少门脉血流，降低门 脉压力， 还可减少奇静脉血流，