紫杉醇不良反应综述

紫杉醇不良反应分析及合理用药综述紫杉醇不良反应分析及合理用药综述 摘摘要要 : :紫杉醇是 20 世纪末开发的来源于植物的具有新型骨架的广谱抗癌药。近年来被证实对卵巢 癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌等有明确疗效。但其在杀死肿瘤细胞的同时也对机体正常细胞有 杀伤作用。本文通过维普内网及 CNKI 数据库检索近十年关于紫杉醇不良反应文献，对其进行分类 综合，得出紫杉醇治疗中易发生于造血系统、免疫系统、消化系统等的不良反应并给以解决方案。 关键词关键词: :紫杉醇 作用机制 不良反应 对策 The analysis of Paclitaxels adverse reactions Abstract:Taxol is a broad-spectrum anticancer drug becauseof new framework which is derived from plants and developed in the end of the 20th century.Taxol has a clear curative effect on ovarian cancer, breast cancer, lung cancer, gastric cancer , prostate cancer,ect. It damage normal cells synchronously. The summary analyses some related literature which was published on the VIP network and CNKI database for nearly 10 years ago, concludes the adverse effects which occurred in hematopoietic system, immunity system, digestive system,and give the solutions. Key words: Paclitaxel Mechanism Adverse reactions solutions 1.紫杉醇和其作用机制及临床应用紫杉醇和其作用机制及临床应用 1.1 紫杉醇来源和结构 紫杉醇，又称红豆杉醇，天然来源的紫杉醇为红豆杉科（紫 杉科）植物东北红豆杉或中国红豆杉的干燥树皮和枝叶中的紫杉 烷二萜类成分（其结构如图 1-1 所示）的提取物1。 （图 1-1 紫杉醇结构） 1.2 紫杉醇作用机制 紫杉醇的抗肿瘤机制主要有：通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管。同时抑制所形成微管 的解聚，使细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，将肿瘤细胞阻滞在 G2和 M（分裂 期）期；通过激活细胞凋亡系统或者作用于细胞凋亡 Fas/FasL 信号转到通路，诱导细胞凋亡2； 通过抑制血管内皮生长因子，从而阻断内皮细胞的运动和迁移，发挥抗肿瘤血管形成作用； 脂多糖样活性作用，诱导巨噬细胞分泌一氧化氮、白细胞介素和肿瘤坏死因子，从而纠正免疫调 节功能。 1.3 紫杉醇主要临床应用 紫杉醇作为一线药被用于乳腺癌、卵巢癌等妇科肿瘤，对转移性乳腺癌的总有效率达 59%3。 作为一种抗瘤谱较广的药物还可被用于头颈部肿瘤、非小细胞肺癌、纵膈肿瘤、食管癌、胃癌、 前列腺癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤等常见肿瘤的化疗3。 2.紫衫醇的不良反应分类分析紫衫醇的不良反应分类分析 2.1 主要应用的几种癌症的常用方案不良反应 2.1.1 紫杉醇用于乳腺癌的不良反应 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，发病率有逐年增高趋势。随着紫杉醇等新药的出现，晚期 乳腺癌化疗的有效率已进一步提高，越来越多的临床医生认为紫杉醇、 顺铂方案(TP 方案)可作为 一线化疗方案选用4。 2.1.1.1 单用紫杉醇治疗乳腺癌的不良反应：王燕5应用紫杉醇治疗晚期乳腺癌患者 32 例，发现紫 杉醇特有的且较突出的不良反应主要有： 过敏反应发生率 15.6%；药物性疼痛发生率 65.6%；脱发发生率 87.5%；水钠潴留发生率 18.8%。 2.1.1.2 紫杉醇、顺铂联用方案在乳腺癌治疗中的不良反应 林显敢、谢德荣等6应用紫杉醇、顺铂方案对 51 例的期乳腺癌患者进行化疗，观察到不良 反应如下： 粒细胞减少发生率为 82. 4%；血小板减少较轻微，发生率 33. 3%；所有患者均出现脱发；恶 心、呕吐发生率 92. 2%；丙氨酸转氨酶升高发生率 28. 4%；血尿素氮升高发生率为 19. 6%；口腔 炎发生率为 36. 3%；腹泻发生率为 8.8%；肌痛 66. 7%；手足麻木发生率 55. 9%；皮疹发生率 63. 7%。 相比较于乳腺癌一线药 CAF 方案，TP 组血液系统不良反应、恶心呕吐、肝肾功能受损、肌痛、 皮疹及周围神经毒性发生率均较高。 2.1.2 紫杉醇用于卵巢癌治疗中的不良反应 卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤。死亡的主要原因是大多数病人在确诊时已为晚期或远处 转移。紫杉醇作为一种新型抗微管剂对卵巢癌的全身化疗效果有了质的突破，但同时也出现了各 种严重的毒副作用。 2.1.2.1 单用紫杉醇治疗卵巢癌的不良反应：刘冬霞、杨磊等7回顾分析 50 例使用紫杉醇单药化疗 的卵巢癌病人化疗后常见或严重不良反应。出现不良反应如下： 变态反应 16 例，发生率 32%；骨髓抑制发生率 92%；消化系统反应发生率 74%；骨关节肌肉 酸痛发生率 62%；周围神经毒性反应发生率 58%；低血压反应发生率 8%。其中骨髓抑制及消化系 统反应较为严重。 2.1.2.2 紫杉醇联合顺铂在卵巢癌化疗过程中的不良反应：龚桂荣8对 55 例卵巢癌患者进行化疗。 出现不良反应如下： 骨髓抑制发生率 92.7%；恶心、呕吐发生率 67.3%；脱发发生率 96.4%；肌肉关节疼痛发生率 61.8%；血压升高发生率 5.45%；过敏反应发生率 3.64%。其中骨髓抑制及肌肉关节疼痛不良反应 比较严重。 2.1.3 紫杉醇用于肺癌治疗中的不良反应 肺癌又称原发性支气管癌，是当前世界各地最常见的恶性肿瘤之一。紫杉醇因其“冻结”有 丝分裂的作用，对肺癌转移晚期提供了一定的化疗希望。但在肺癌的化疗过程中出现的不良反应 如骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、过敏反应、神经毒性、心脏毒性、肝功能异常等一系列不 良反应有待于进一步研究。 吴芳红9用紫杉醇治疗 96 例肺癌患者所发生的不良反应进行了回顾性分析。主要不良反应如 下： 消化道反应发生率 58.3%，食欲减退发生率 44.8%，腹泻发生率 93.8%；骨髓抑制：白细胞减 少发生率 59.4%，血小板减少发生率 16.7%，红细胞减少发生率 22.9%；过敏反应发生率 19.8%； 神经毒性发生率 36.5%；心脏毒性发生率 9.4%；肝功能毒性发生率 6.3%。 2.1.4 紫杉醇用于食管癌治疗中的不良反应 2.1.4.1 单用紫杉醇治疗晚期食管癌的不良反应：剂量与不良反应与其在晚期胃癌中基本相同。 2.1.4.2 紫杉醇联合洛铂治疗中晚期食管癌的不良反应： 陈俊强、李建成等10 用洛铂联合紫杉醇对 129 例晚期食管鳞癌患者进行化疗。主要不良反应 如下： 骨髓抑制：白细胞下降、度 59 例(45.7%)，、度 16 例(12.4%)；血小板下降、度 27 例(20.9%)，、度 2 例(1.6%)；血红蛋白下降、度 62 例(48.1%)，、度 7 例(5.4%)； 脱发 112 例(86.8%)；肌肉或关节痛 69 例(53.5%)；肝功能损伤、度 15 例(11.6%)；胃肠道反应 、度 16 例(12.4%)；无明显肾功能异常及过敏反应。 2.1.4.3 紫杉醇联合奈达铂治疗晚期食管癌的不良反应 罗金红、周俊等11 用紫杉醇脂质体联合奈达铂对 42 例晚期食管癌患者进行化疗，其中主要 不良反应如下： 中性粒细胞减少症发生率为 17.1，贫血发生率为 7.3，血小板减少症发生率为 9.8；主 要的非血液学不良反应包括消化系统反应(恶心、呕吐和腹泻)，大多为 12 度，34 度呕吐发生 率为 7.3。 2.1.5 紫杉醇用于胃癌治疗中的不良反应 胃癌是一种起源于胃壁最表层黏膜上皮细胞的常见恶性肿瘤，在我国胃癌的发病率和死亡率 居全球首位，约为世界水平 2 倍多12 。 2.1.5.1 单用紫杉醇治疗晚期胃癌：静脉注射（3 小时输注） ，剂量 210 mg/m2，有关报道不良反应 如下13： 骨髓抑制：严重中性粒细胞减少率为 47%；严重血小板减少率 5%；神经毒性：严重神经毒性 发生率为 6%，约 4%的患者可出现明显的感觉、运动障碍及腱反射减弱，偶见肌无力，个别报道有 癫痫大发作；心血管系统：较常见一过性心动过缓和低血压，约 30%患者有心电图异常改变，尚可 见严重传导阻滞；肌肉骨骼系统：约 55%患者出现关节、肌肉疼痛；肝毒性：8%患者胆红素升高、 23%患者碱性磷酸酶升高、18%患者丙氨酸氨基转移酶升高；轻度脱发；轻至中度胃肠道反应；过 敏反应发生率 39%，重者发生率 2%。 2.1.5.2 紫杉醇联合亚叶酸钙、卡培他滨治疗进展性胃癌的不良反应：郭茜雪、李晓玲等14 应用紫 杉醇、亚叶酸钙、卡培他滨方案对 41 例进展期胃癌患者进行化疗。主要不良反应如下： 恶心呕吐发生率 24.39%；腹泻发生率 17.07%；骨髓抑制发生率 24.39%；黏膜炎发生率 12.20%； 肌肉关节痛发生率 12.20；脱发发生率 29.27%；手足综合征发生率 24.39%。三者联合用于进展期 胃癌的不良反应较轻，具良好前景，但骨髓抑制、恶心呕吐、手足综合征的问题仍需进一步研究 改善。 2.1.6 紫杉醇用于前列腺癌治疗中的不良反应 前列腺癌是男性生殖系统最常见的肿瘤，发病随年龄而增长，其中 98%为腺癌，好发部位为 前列腺萎缩的外周带，大多数为多病灶12 。 单用紫杉醇的不良反应：静脉滴注，成人按体表面积 135-250 mg/m2 ，每 3-4 周 1 次，2-3 周 期为一疗程。有关报道其不良反应如下13： 过敏反应：发生率为 39%，其中严重过敏反应发生率为 2%。多数为型变态反应；骨髓抑制： 严重中性粒细胞减少发生率为 47%，贫血较常见；周围神经病变发生率为 62%，最常见的表现为轻 度麻木和感觉异常，严重神经毒性发生率为 6%；心血管毒性：可有低血压和无症状的短时间心动 过缓；肌肉关节疼痛：发生率 55%，发生于四肢关节；胃肠道反应：恶心发生率为 59%，呕吐发生 率为 43%，腹泻和黏膜炎发生率为 39%；肝脏毒性：ALT、AST 和 AKP 升高；脱发：发生率为 80%。 2.2 临床常用剂型易发生的不良反应 紫杉醇是四环二萜类物质，在水中的溶解度很小，临床上常在注射剂中加入表面活化剂聚氧 乙烯蓖麻油以提高紫杉醇在水中的溶解度。但聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时释放过敏性递质组胺， 可导致严重过敏反应，还会引起血管舒张、血压降低等副作用15。 2.3 不同给药途径易发生的不良反应 由于紫杉醇的口服生物利用度较低，难以制成合适制剂，故临床上常腹腔灌注或静脉注射、 静脉滴注给药。 2.3.1 静脉滴注紫杉醇不良反应：罗芹16对 66 例病人用紫杉醇静脉滴注化疗。主要不良反应如下： 脱发发生率为 100；骨髓抑制发生率为 867；低血压发生率为 136；轻微过敏反应 发生率为 127。 2.3.2 静脉注射及腹腔灌注给药不良反应：谭理慧、昌燕华等17选择 80 例晚期卵巢癌患者随机分 为紫杉醇联合顺铂静脉注射组 1 和紫杉醇联合顺铂腹腔灌注组 2，其化疗结果的不良反应如下： 中性粒细胞减少：1 组发生率 72.5%，2 组发生率 87.5%；血小板减少：1 组发生率 22.5%，2 组发生率 32.5%；血红蛋白减少：1 组发生率 42.5%，2 组发生率 65%；周围神经毒性：1 组发生 率 17.5%，2 组发生率 37.5%；恶心呕吐：1 组发生率 47.5%，2 发生率 67.5%；肾功能损害：1 组 发生率 20%，2 组发生率 15%；肝功能损害：1 组发生率 37.5%，2 组发生率 62.5%；关节肌肉痛： 1 组发生率 17.5%，2 组发生率 40%；心功能异常：1 组发生率 32.5%，2 组发生率 15%；过敏反应： 1 组发生率 7.5%，2 组发生率 5%；听力下降：1 组发生率 22.5%，2 组发生率 17.5%。 2.4 联合用用药的不良反应 2.4.1 联用奎奴普丁、达福普汀：可抑制细胞色素 P450 3A4 而增加本药的血药浓度，进而增加本药 的不良反应。 2.4.2 联用顺铂：可使紫杉醇清除率大约降低 30%，若先给顺铂再给本药可产生严重的骨髓抑制5。 2.4.3 联用多柔比星：可明显降低多柔比星的清除率，加重中性粒细胞减少和口腔炎不良反应。 2.4.4 联用表柔比星：加重表柔比星的不良反应。 2.4.5 联用酮康唑：可抑制紫杉醇代谢。 2.4.6 联用活疫苗：可增加活疫苗感染的风险。 3.紫杉醇不良反应分析小结紫杉醇不良反应分析小结 3.1 主要用于治疗的几种癌症的不良反应分析小结（如图 1-2）所示 0.00% 20.00% 40.00% 60.00% 80.00% 100.00% 120.00% 12345678910 过敏反应 药物性疼痛 脱发 水钠潴留 粒细胞减少 血小板减少 恶心呕吐 肝脏毒性 肾脏毒性 口腔炎 腹泻 神经毒性 心脏毒性 （图 1-2：1-单用紫杉醇治疗乳腺癌，2-紫杉醇、顺铂联用治疗乳腺癌，3-单用紫杉醇治疗卵巢癌， 4-紫杉醇、顺铂联用治疗卵巢癌，5-紫杉醇治疗肺癌，6-紫杉醇、洛铂联合治疗中晚期食管癌，7- 紫杉醇、奈达铂联合治疗晚期食管癌，8-单用紫杉醇治疗晚期胃癌、食管癌，9-紫杉醇、亚叶酸钙、 卡培他滨联合治疗进展性胃癌，10-紫杉醇治疗前列腺癌。注明：仅列出文献中给出的不良反应数 据分析） 通过上图可得出：（1）紫杉醇治疗的多种癌症中易发生的较为严重的不良反应有：过敏反应、 药物性疼痛、脱发、粒细胞减少、恶心呕吐、神经毒性；（2）对于卵巢癌、食管癌、胃癌联合用 药过敏反应、造血系统毒性神经毒性发生率明显降低；（3）单用紫杉醇的不良反应严重程度高于 联合用药的不良反应；（4）紫杉醇联合应用治疗胃癌、食管癌具良好前景。 3.2 临床常用给药途径的不良反应分析小结（如图 1-3）所示 通过柱状图可得出：（1）单用紫杉醇的不良反应脱发和骨髓抑制毒性较大；（2）静脉滴注 给药心脏毒性相比于静脉注射和腹腔灌注给药比较小；（3）紫杉醇联合顺铂治疗卵巢癌静脉注射 给药骨髓抑制相比于单用紫杉醇滴注和腹腔灌注较低，中性粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白 减少、周围神经毒性、胃肠道反应、肝肾毒性相比于腹腔灌注均较低，但心血管毒性高于腹腔灌 注和单用静注。 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 140% 160% 180% 123 脱发 骨髓抑制 心血管毒性 过敏反应 中性粒细胞减少 血小板减少 血红蛋白减少 周围神经毒性 恶心呕吐 肾毒性 肝毒性 （图 1-3：1-单用紫杉醇静脉注射给药，2-紫杉醇联合顺铂治疗卵巢癌静脉注射给药，3-紫杉醇联 合顺铂治疗卵巢癌腹腔灌注给药。注明：仅列出文献中给出的不良反应数据分析） 4.针对以上主要不良反应处理对策针对以上主要不良反应处理对策 通过以上对紫杉醇适应癌症、不同途径、常用剂型不良反应的分析，提出以下方案降低不良反应 的发生率。 4.1 主要癌症中主要不良反应对症处理 4.1.1 过敏反应：紫杉醇发生过敏反应的机率相对比较高。大多数患者表现为 I 型过敏反应， 包 括皮肤瘙痒、潮红、皮疹。严重反应通常发生于用药 2 3 mi n 内，多数患者发生于 首次或第 2 次用药时，停药后可完全恢复19。 对策：紫杉醇给药前 612 小时给予地塞米松 20mg 静注或者口服，治疗前 30 分钟 给予苯海拉明 50mg 静注，或者在治疗前 30 分钟给予法莫替丁 20mg 或者雷尼替丁 150mg 静注， 均可很大程度防止过敏反应的发生20。但若患者出现严重过敏反应，如血压下降，出现全身皮疹、 红疹，且伴有支气管痉挛时，必须立即停药并给予对症支持治疗，同时告知患者及家属以后禁忌 再次应用紫杉醇治疗。 4.1.2 骨髓抑制：紫杉醇对骨髓抑制的程度随剂量增加而加重。主要表现为白细胞减少和血小板减 少。 白细胞减少为非累积性，说明紫杉醇对未成熟造血细胞的损害是逆的。 对策：白细胞减少可给予粒细胞集落刺激因子以及缩短输液时间至 3 h 等方法减少其发生率21。 指导患者多注意休息，减少探视人员，减少外出，避免到人群多的地方，防止交叉感染。加强营 养。保持室内空气清新，用循环风空气消毒净化机空气消毒，1 次/d,每次一小时20。血小板减少 应尽量减少穿刺次数，拔针时按压时间至少 5 分钟以上。指导患者减少活动，避免剧烈活动，防 止外伤。进食易消化软食，不吃过热过硬食物，用软毛牙刷刷牙。 4.1.3 脱发：紫杉醇化疗后患者脱发发生率较高，通常在化疗 1015 d 出现脱发及体毛的脱落。 对策：消除患者的自卑心理，并告诉此现象是可逆的而不是永久的，停药后 36 个月可重新 长出新发21。 4.1.4 心血管毒性：紫杉醇可以引起心律失常，主要表现为无症状性心动过缓，多数发生于药物 滴 注期间，可能是紫杉醇影响心脏的自主节律与心脏传导有关。 对策：鉴于紫杉醇对心脏的毒性，对已有房室传导障碍或心功能不全患者应用本品治疗时， 须进行持续性心脏监护。通常不需要特殊治疗。但是如果出现室性心动过速需立即停用本品， 并 给予利多卡因静脉点滴22。 4.1.5 神经毒性：紫杉醇的主要不良反应之一，以周围神经毒性最常见，其次为运动神经毒性， 中 枢神经毒性等。周围神经毒性主要表现为感觉神经障碍、感觉异常、刺痛、灼热感、肢端麻木、 疲乏无力等，首先发生于手指及脚趾，一般见于用药后 2472 h；运动神经毒性包括肌肉疼痛、 关节痛；中枢神经毒性较少见，或可引发癫痫23。 对策：对于轻度的神经毒性，一般在停药后症状会自行消失。对于中重度的神经毒性，可采 用相应的药物来减轻症状，如维生素 B、吲哚美辛等非麻醉性的止痛药、神经生长因子等。应对 患者进行密切监护，一旦发生神经毒性症状即可立即处理24。 4.1.6 胃肠道反应：以恶心呕吐较常见，还包括食欲减退，腹泻，麻痹性肠梗阻，粘膜炎，以及胆 红素、碱性磷酸酶和谷丙转氨酶升高等。直接影响患者的进食和消化功能。 对策：在输注前 30 min 予止吐药如昂丹思琼、格拉司琼可缓解症状，鼓励多进一些清淡易消 化饮食，少食多餐，多饮水，可喝酸牛奶 1 杯d，保持口腔清洁25。 4.2 合理设计给药剂型降低不良反应 由于临床上紫杉醇注射剂中助溶剂常用聚氧乙烯蓖麻油，可能会引起过敏反应，中性粒细胞 减少，骨髓抑制及室性心律不齐等。故可通过改进药物剂型以降低其不良反应。如开发紫杉醇的 新剂型如脂质体、纳米粒、凝胶、植入剂和药物释放支架等 26。 5.结束语结束语 通过从紫杉醇治疗不同癌症、不同药理剂型、不同给药途径、不同联合用药方面对其不良反 应了分析，结果表明紫杉醇在不同癌症治疗中的不良反应发生率差异较大，不同给药途径、联合 用药的不良反应不同。证实紫杉醇在治疗癌症中取得良好效果的同时，其不良反应不容忽视。警 戒医护人员应用其治疗癌症时应当针对不同癌症加以慎用、合理配伍并密切监护。呼吁科研人员 应当从药理作用机制、药理剂型、给药途径、联合用药等方面着手致力于其所致的各种不良反应 研究，从而提高其抗癌效能，改善其不良反应。 参考文献 1 李新中、姬生国.主编.周骄驰、牛晓峰.副主编.生药学.北京：科学出版社，2010:154- 155 2 D.Peter Snustad 、Michael J.Simmons.主编.赵寿元.主译.遗传学原理.北京：高等教育 出版社，2011.4:24-26 3张鉴、李军.主编.肿瘤药物治疗学.北京：化学工业出版社，2010.9:232-238 4陆国椿.主编.胡夕春、胡晓文.副主编.抗肿瘤药物的联用与辅用.北京：人名卫生出版社， 2009.7：149-151 5 王燕. 紫杉醇治疗乳腺癌的不良反应的观察与护理. 内蒙古中医药.2010；29(18)：167 6 林显敢、谢德荣、姚和瑞、李志花、江志敏、刘天浩.环磷酰胺、 阿霉素、5- 氟尿嘧啶方案 与紫杉醇、顺铂方案治疗晚期乳腺癌的疗效比较. 癌症. 2003,22(4)：411-414 7 刘东霞、杨磊、卢海雷、陈冰. 紫杉醇治疗卵巢癌不良反应的观察与护理.全科护理. 2011；09(8)：691-692 8 龚桂荣. 紫杉醇顺铂联合化疗用于卵巢癌所致不良反应的护理.中华现代护理杂志. 2010；16(29)：3563-3564 9 吴芳红. 紫杉醇治疗肺癌的不良反应分析.中国医药.2010；5(5)：433-434