绝经相关激素补充治疗的规范诊疗流程

妇科内部分分泌疾病临床诊疗指南妇科内部分分泌疾病临床诊疗指南 绝经过渡期和绝经后期激素补充治疗临床应用指南（绝经过渡期和绝经后期激素补充治疗临床应用指南（20092009 年）年） 中华医学会妇产科学分会绝经学组 前言前言 绝经过渡期和绝经后期（指最终一次月经之后的全部时期，下同）激素补 充治疗（Hormone Replacement Therapy, HRT）已经历了几十年的历程，其发 展及人们对其受益和危险的认识经历了极其崎岖的过程。从 2001 年后，由于一 些研究对心血管疾病的负面结果，使 HRT 在全球范围内陷入了前所未有的低潮。 但随之而来的为防治骨质疏松的高昂医疗成本，中老年女性生活质量的下降促 使专家们本着科学的态度，对这些研究的结果进行了深入的探讨和再分析。结 果发现，试验人群的年龄差异是至关重要的。女性在绝经的第 2 个 10 年中或之 后，约 50%以上合并心血管性亚临床问题和心血管性疾病，少有严重的绝经相 关症状。根据这些研究及其再分析的结果，一项被称为“雌激素应用窗口”的 理论逐渐形成。本着为国内各级医师更新知识，与国际接轨的需要，国内绝经 领域的各位专家在参考了国际绝经协会、北美绝经协会和亚太绝经协会的最新 HRT 指南后，结合我国的具体情况，在我国 2006 年指南的基础上形成了这篇新 版激素补充治疗指南，希望不仅能够反映 HRT 领域的最新进展，更重要的是它 的实用性和可操作性。中国妇女由于传统上对于激素类药物致癌的恐惧心理， 极大的影响了 HRT 的应用，本指南也对此进行了相应的说明。HRT 必须遵循治 疗规范，严格掌握治疗的适应证和禁忌证，在适宜人群中推广使用但又要避免 滥用，使适龄妇女在低危险下获得最大收益。 关于绝经过渡期和绝经后期管理的决策关于绝经过渡期和绝经后期管理的决策 对卫生保健专业人士和绝经过渡期和绝经后期妇女进行关于绝经后期管理 （包括 HRT）知识的教育。 2 应根据 HRT 的适应证，对有需要的妇女提供 HRT 的相关信息，特别是 HRT 可 以带来的益处。在妇女开始 HRT 治疗前，应据其自身状况告知并分析治疗的 利弊。 在整个治疗期间，每次定期随访时，应对患者进行 HRT 的受益和危险评估， 以决定患者是否继续使用。 HRT 方案应个体化； 当为妇女提供咨询时，涉及治疗弊处应提供绝对数字结果而非百分比，以避 免妇女出现不必要的恐慌。 推荐绝经过渡期和绝经后期的健康生活方式和身体锻炼推荐绝经过渡期和绝经后期的健康生活方式和身体锻炼 激素治疗只是绝经过渡期和绝经后期管理的一个组成部分，健康的生活方式 在任何时侯都是十分重要的； 参加任何体育活动比久坐要好。规律运动可以降低总的死亡率和由心血管疾 病引起的死亡率； 经常参加运动者的身体代谢情况、平衡、肌肉力量、认知以及生活质量更好， 并且其心脏不良事件、卒中、骨折以及乳腺癌的发生率可显著降低； 在锻炼中应尽量避免肌肉-关节-骨骼系统损伤； 锻炼的最佳方式为每周至少 3 次，每次至少 30 分钟，强度达中等。另外， 每周增加 2 次额外的抗阻力练习会得到更多的益处； 保持正常的体重非常重要。肥胖体重指数（BMI 25 kg/m2) 对身体健康 造成显著的影响，在绝经后妇女中，肥胖已成为一个日益严重的问题；体重 若减轻 5%10%，便可有效改善那些与肥胖相关的胰岛素抵抗引起的多种异 常状况； 推荐的健康饮食基本组成包括：每日进食水果和蔬菜不少于 250g，全谷物 纤维，每周 2 次鱼类食品，低脂饮食。应限制摄入食盐（低于 6g/日） ，妇 女每日饮酒量应不超过 20g；中国地域广大，各地差异甚多，可视当地情况 适当调整。 提倡戒烟； 璧山妇幼保健院 3 积极改进生活方式，增加社交活动和脑力活动。 HRTHRT 的适应证、禁忌证和慎用情况的适应证、禁忌证和慎用情况 适应证 HRT 是针对绝经相关健康问题而采取的一种医疗措施，可有效缓解绝经相 关症状，从而改善生活质量。在卵巢功能开始衰退并出现相关症状时即可开 始应用 HRT，适应证如下： 1. HRT 是缓解绝经相关症状（如血管舒缩症状及与其相关的睡眠障碍等）的 首选和最重要的治疗方法：A 级推荐 1) 尤其是：血管舒缩障碍：潮热、盗汗，睡眠障碍； 2) 改善下列主诉：疲倦；情绪障碍如易激动、烦燥；焦虑、紧张或心 境低落等。 2. 泌尿生殖道萎缩相关的问题：阴道干涩、疼痛、排尿困难、性交痛、反复 发作的阴道炎、反复泌尿系感染、夜尿、尿频和尿急。A 级推荐 3. HRT 是预防绝经后期骨质疏松的有效方法之一，包括有骨质疏松症的危险 因素（如低骨量）及绝经后期骨质疏松症。A 级推荐 禁忌证 1. 已知或怀疑妊娠； 2. 原因不明的阴道流血； 3. 已知或怀疑患有乳腺癌； 4. 已知或怀疑患有性激素依赖性恶性肿瘤； 5. 患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近 6 个月内） ； 6. 严重肝肾功能障碍； 7. 血卟啉症、耳硬化症； 8. 脑膜瘤（禁用孕激素） ； 慎用情况 4 慎用情况并非禁忌证，是可以应用激素补充治疗的。但是在应用之前和应 用过程中，应该咨询相关专业的医生，共同确定应用 HRT 的时机和方式，同时 采取比常规随诊更为严密的措施，监测病情的进展。 1. 子宫肌瘤； 2. 子宫内膜异位症； 3. 子宫内膜增生史； 4. 尚未控制的糖尿病及严重高血压； 5. 有血栓形成倾向； 6. 胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症； 7. 系统性红斑狼疮； 8. 乳腺良性疾病； 9. 乳腺癌家族史。 绝经过渡期和绝经后期妇女绝经过渡期和绝经后期妇女 HRTHRT 的初评内容：的初评内容： 对患者初评的目的是判断有无适应证、禁忌证和慎用情况。 详细询问病史，包括：症状、一般病史、妇科病史、家族史(尤其是乳腺癌 及子宫内膜癌等恶性肿瘤史)、性生活史及绝经相关疾病的高危因素。 体格检查：身高、体重、腰围、血压、乳腺及妇科检查。根据身高体重计算 体重指数（BMI） 。 实验室检查：血常规、空腹血糖和血脂、肝功能、肾功能，宫颈细胞学检查。 辅助检查：盆腔 B 超了解子宫内膜厚度及子宫、卵巢有无病变；乳腺 B 超或 钼靶照相，了解乳腺情况；酌情进行骨密度测定。 绝经过渡期和绝经后期妇女绝经过渡期和绝经后期妇女 HRTHRT 的随访及管理内容：的随访及管理内容： 对 HRT 的妇女进行随访管理的目的是评估 HRT 的疗效和可能出现的不良反应， 并再次评估适应证、禁忌证和慎用情况。 璧山妇幼保健院 5 开始 HRT 后，可于 13 个月复诊，以后随诊间隔可为 36 月，1 年后的随 诊间隔可为 612 个月。若出现异常的阴道流血或其他不良反应，应随时复 诊。 每次复诊须仔细询问病史，及其他相关问题。 推荐每年 1 次体格检查：如血压、体重、身高、乳腺及妇科检查等。 推荐每年 1 次辅助检查：如盆腔 B 超、血糖、血脂及肝肾功能检查，乳腺 B 超或钼靶照相；每 35 年一次骨密度测定。根据患者情况，可酌情调整检查 频率。 绝经过渡期和绝经后期妇女绝经过渡期和绝经后期妇女 HRTHRT 的常用药物及用法的常用药物及用法 HRT 用药剂量和持续时间 1. 应用 HRT 时，应个体化用药，且应在综合考虑治疗目的和危险性的前提下， 使用能达到治疗目标的最低有效剂量； 2. 没有必要限制 HRT 的期限。应用 HRT 应至少每年进行一次个体化危险/受 益评估，应根据评估情况决定疗程的长短，并决定是否长期应用，在受益 大于危险时，即可继续给予 HRT； 3. 可以考虑应用较现有标准用法更低的剂量，比如每日口服结合雌激素 0.30.45mg 或戊酸雌二醇 0.5 1 mg、替勃龙 1.25 mg、经皮每日释放 17-雌二醇 25g 或等量制剂。 添加孕激素的原则 1. 对于有子宫的妇女，给予雌激素会增加子宫内膜癌发生危险性，雌激素的 致癌危险随剂量加大和治疗持续时间延长而增加； 2. 绝经后期激素治疗中孕激素应用的主要目的是对抗雌激素，从而保护子宫 内膜； 3. 对于已经切除子宫的妇女，则不必加用孕激素； 4. 在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性添加，如每月给予孕 激素不短于 1014 天； 5. 关于使用含孕激素的宫内节育器或不添加孕激素的超低剂量雌激素治疗的 安全性问题尚无充分资料证实。 6 常用药物及其特点 1. 雌激素的选用是激素补充疗法的中心。国内目前用于 HRT 的常用雌激素药 物有： 1）口服途径 天然：结合雌激素（倍美力，每片 0.3mg 和 0.625mg） ； 戊酸雌二醇片（补佳乐，每片 1mg） 。 合成：尼尔雌醇片（国产，维尼安，每片 1mg、2mg 和 5mg） 。 推荐应用天然雌激素。 2）非肠道途径 经皮用： 雌二醇皮贴（松奇贴，每日释放 17 雌二醇 50g，每周更换一次， 推荐使用 1/2 贴） 。 雌二醇凝胶（每日经皮涂抹 1.25g，含 17-雌二醇 0.75mg） 。 经阴道： 结合雌激素软膏（进口：倍美力软膏；国产：葆丽软膏；每克含结 合雌激素 0.625mg） 。 普罗雌烯阴道胶囊（更宝芬胶囊，每粒含普罗雌烯 10mg） ； 普罗雌烯乳膏（更宝芬乳膏，每克含普罗雌烯 10mg） ； 氯喹那多一普罗雌烯阴道片（可宝净片，每粒含普罗雌烯 10mg 和 氯喹那多 200mg） 。 雌三醇乳膏（欧维婷，每克含雌三醇 1mg） 。 2. 孕激素： 1）天然：黄体酮胶丸（琪宁，100mg/粒） ；黄体酮胶囊（益马欣，50mg/粒） ，均为国产品。 2）合成： 孕酮和 17 羟孕酮衍生产物：有较强的抗雌激素作用，无明显雄激素活 性。包括最接近天然孕酮的地屈孕酮(达芙通，每片 10mg)；较接近天然 孕酮的醋甲羟孕酮(国产，安宫黄体酮，每片 2mg)；甲地孕酮（国产， 妇宁片，每片 1mg） 。 璧山妇幼保健院 7 19 去甲睾酮衍生物 炔诺酮（国产，妇康片，每片 0.625mg） ，具有轻度 雄激素活性，因此目前不再用于 HRT 中。 研究提示，黄体酮胶丸和胶囊或地屈孕酮与口服或经皮雌二醇联合应用 与合成孕酮相比，治疗至少 4 年，也许甚至 8 年都不会增加乳腺癌风险，或 者可以降低风险。因此建议使用天然孕酮或最接近天然孕酮的孕激素。 3. 复方制剂： 目前国内有三种复方制剂，连续联合制剂的商品名为倍美罗，每盒 28 片， 每片含结合雌激素 0.3mg 和醋酸甲羟孕酮 1.5mg；雌、孕激素周期序贯制剂商 品名分别为克龄蒙和芬吗通：克龄蒙由 11 片戊酸雌二醇（2mg/片）和 10 片戊 酸雌二醇（2mg/片）加醋酸环丙孕酮（1mg/片）组成，芬吗通由 14 片 17 雌二醇（1mg/片）和 14 片 17雌二醇（1mg/片）加地屈孕酮（10mg/片）组 成。复方制剂的优点是患者服用比较方便。 4. 7-甲基异炔诺酮 替勃龙，2.5mg/片，商品名：利维爱（进口） ，紫竹爱维 （国产） 。该药在体内的作用具有雌、孕和雄激素三种活性。因其在子宫内膜处 具有孕激素活性，因此有子宫的绝经后期妇女，应用此药时不必再加用其他孕 激素。 HRT 的常用方法 1. 单用孕激素：周期使用，用于绝经过渡期，调整卵巢功能衰退过程中出 现的月经问题。 2. 单用雌激素：适用于已切除子宫的妇女。 3. 联合应用雌、孕激素：适用于有完整子宫的妇女。 1）序贯联合：模拟生理周期，在用雌激素的基础上，每月加用孕激素 1014 天。又分周期性和连续性，前者每周期停用雌孕激素 57 日；后者连 续应用雌激素。 2）联合并用：每日均联合应用雌、孕激素，亦分为周期性（每周期停用药 8 57 日）和连续性（每日都用，不停顿） 。 在序贯法及周期联合法方案中常有周期性出血，也称为预期计划性出血， 该方案适用于年龄较轻，绝经后期的早期或愿意有月经样定期出血的妇女；连 续联合的方案可避免周期性出血，适用于年龄较长或不愿意有月经样出血的绝 经后期妇女，但是在实施早期，可能有难以预料的非计划性出血，通常发生在 用药的 6 个月以内。 剂量和具体用法：原则上选用最低的有效剂量。 【单纯雌激素治疗】适用于无子宫的患者，例如：结合雌激素 0.3mg0.625mg/日或戊酸雌二醇 0.5mg2mg/日，连续应用。 【周期序贯】例如：周期应用克龄蒙或芬吗通；或结合雌激素 0.3mg0.625mg/日或戊酸雌二醇 1mg2mg/日，连用 2128 天，后 1014 天 加用安宫黄体酮 4mg6mg/日或地屈孕酮 10mg/日或微粒化黄体酮胶丸 100mg300mg/日，停药 27 天后再开始新一周期。 【连续序贯】例如：结合雌激素 0.3mg0.625mg/日或戊酸雌二醇 1mg1.5mg/日，不间断，每间隔 2 周加服 2 周安宫黄体酮 4mg6mg/日或地屈 孕酮 10mg/日或微粒化黄体酮胶丸 100mg300mg/日。 【连续联合】例如：连续应用倍美罗；或结合雌激素 0.30.45mg/日或戊 酸雌二醇 0.5mg1.5mg/日，加用安宫黄体酮 1mg3mg/日或地屈孕酮 5mg/日 或微粒化黄体酮胶丸 100mg/日。 【替勃龙】一般用法为 1.25mg2.5mg/日，连续应用。 绝经过渡期 HRT 的应用 1. 绝经过渡期是指开始出现卵巢功能衰退的表现到最后一次月经的一段时间， 此期妇女易出现月经紊乱。 2. 绝经过渡期首先缺乏的是孕激素，而雌激素呈波动性下降。 3. 绝经过渡期激素补充治疗以孕激素补充为主，可周期使用，每月 1014 天，如每日微粒化黄体酮 200mg300mg、地屈孕酮 10mg20mg 或醋酸甲 羟孕酮 4mg6mg；如果绝经相关症状仍不能缓解，可根据患者雌激素缺乏 璧山妇幼保健院 9 症状的严重程度和补充雌激素后的反应，在补充孕激素的基础上酌情个体 化添加最低有效剂量雌激素，一般用雌孕激素周期序贯方案；如果有避孕 需求，且无禁忌证，亦可采用低剂量复方口服避孕药。 4. 绝经过渡期月经紊乱，特别是单用孕激素不能很好控制周期的妇女，要注 意子宫内膜病变的可能。 非激素制剂的应用 1. 对于不愿意应用 HRT 或存在 HRT 禁忌证的妇女，可选择其他非激素制剂来 治疗绝经症状。 2. 这些制剂包括： 1) 现代植物药：黑升麻异丙醇萃取物（进口，商品名莉芙敏） 、升麻乙 醇萃取物（国产，商品名希明亭） ，国内外研究表明此类药物对于绝 经相关症状的缓解安全有效。 2) 选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs） 、选择性 5-羟色胺和去甲肾 上腺素双重再摄取抑制剂（SNRIs） 、可乐定（clonidine） 、加巴喷 丁（gabapentin）等辅助和替代药物。现有的资料表明，这些治疗 对缓解绝经症状可以有一定效果，但其效果和副作用与 HRT 不同。 3. 对于长期使用上述治疗方式的安全性和疗效有待进一步研究。 局部雌激素的应用 绝经后期妇女阴道干燥、疼痛、性交困难、尿频、尿急等生殖泌尿道萎缩 的症状十分常见，约 12%15%的 50 岁以上的妇女有以上症状。阴道局部应用 雌激素能明显的改善生殖泌尿系统萎缩的症状。 适应证适应证 1. 全身用药可以缓解雌激素水平下降引起的泌尿生殖道萎缩症状。在仅为改善 泌尿生殖道萎缩症状时，推荐阴道局部用药； 2. 症状性阴道萎缩和阴道狭窄：癌症治疗如手术、盆腔放疗、化疗等，及其他 一些局部治疗后引起，对于非激素依赖性癌症妇女的阴道萎缩，治疗同无癌 10 症史者。对有激素依赖性癌症史的妇女，取决于每位患者咨询肿瘤科医生后 的选择。 用法用法 经阴道用，每日一次，连续使用 2 周症状缓解后，改为每周用药 23 次。 注意事项：注意事项： 1 1 不经阴道粘膜吸收的雌激素，如普罗雌烯阴道胶囊和乳膏，理论上无需加 用孕激素，但尚无资料提示长期（一年以上）应用的全身安全性；现有证 据表明短期（3 个月之内）局部应用低剂量可经阴道粘膜吸收的雌激素治疗 泌尿生殖道萎缩时，如结合雌激素软膏 0.5g（0.625mg 活性成分/g）和雌 三醇乳膏 0.5g（1mg 活性成分/g） ，通常不需要加用孕激素，而尚无资料提 示长期（一年以上）应用局部雌激素的全身安全性。目前尚没有充足的资 料推荐局部使用常规剂量雌激素 1 年以上者子宫内膜的保护方法，因此长 期使用者，应监测子宫内膜，根据检测情况决定是否定期应用孕激素。 2 2 对于阴道局部应用较大剂量雌激素，或者用药中出现突破性阴道流血症状 时，需要在密切监护下加用孕激素。 需要关注的几个问题需要关注的几个问题 心血管疾病 1. 在中国，肥胖、糖尿病和高血压的发生率正在明显增加，发生心血管疾 病的危险性也随之增加，绝经对传统的心血管系统疾病的危险因素产生 负面影响，包括脂肪分布从女性型向男性型转变，糖耐量降低，血脂异 常，血压增加，交感神经系统紧张，血管内皮功能障碍及血管炎性反应 等； 2. 与男性相比，女性的动脉压增高和糖尿病是发生心血管疾病的重要危险 因素，而且女性冠心病的症状常不典型，发生心梗后预后更差； 3. 心血管疾病的一级预防措施包括：戒烟酒，饮食控制，减轻体重，降低 血压，控制血糖及血脂； 璧山妇幼保健院 11 4. 不推荐仅为预防心血管疾病使用 HRT； 5. 绝大多数临床前研究和观察性研究支持激素治疗对降低心血管疾病的风 险有益；HRT 通过改善胰岛素抵抗能够明显降低糖尿病的危险，其对心 血管疾病的其它危险因素，如脂蛋白谱和代谢综合征，可能也有作用； 6. 随机对照研究显示，对已患有冠状动脉疾病或有亚临床动脉粥样硬化的 老年女性中，在开始激素治疗的第一年中，冠状动脉事件增多（被称为 “早期危害” ） 。因此激素治疗不应用于心血管疾病的二级预防； 7. 有证据表明，对于小于 60 岁无心血管疾病的近期绝经的女性（被称为 “时间窗” ） ，开始 HRT 不会引起早期危害，并能够降低心血管疾病的发 生率和死亡率。60 岁以上的妇女是否继续 HRT 则需根据总体的危险-获 益分析决定； 8. 单用雌激素可能对冠状动脉有更多的益处，需要加用孕激素的女性，尽 可能选用对心血管系统无不良作用的孕激素（天然孕酮，地屈孕酮、屈 螺酮） 。 9. 有静脉血栓栓塞史的妇女应用 HRT 勿口服用药，有潜在或已证实有静脉 血栓栓塞和卒中危险因素的妇女，在应用 HRT 前应进行个体化咨询，对 于这些妇女，应选择经皮途径的 HRT。 乳腺癌 1.1. 雌激素/孕激素治疗达 35 年不会显著增加患者终生乳腺癌的发生危险； 2.2. 现有 HRT 应用的循证医学数据表明，HRT 治疗 5 年以上者，乳腺癌的发 生危险是不确定的，不同文献报道的结果并不一致，即使增加，其危险 也是很小的（小于每年 0.1%） ，这种危险性的增加属于“罕见”类型。 增加比率与其他危险（如肥胖和每日饮酒超过 2 个标准饮量）的影响相 似； 3.3. 对于使用不同种类和通过不同途径给予雌激素、孕激素、以及雄激素可 能对乳腺癌的发病危险有不同影响，现有的数据提示，天然或接近于天 12 然的孕激素可能不增加乳腺癌的发生率，但目前还没有足够的数据来评 价； 4.4. WHI 的数据显示单用雌激素达 7 年不会增加乳腺癌发生危险，甚至稍有 下降； 5.5. 目前的证据表明，乳腺癌仍然是 HRT 的禁忌症。 骨质疏松 1. 预防过早绝经和继发性闭经患者的骨丢失是 HRT 的指征； 2. 对于有骨质疏松症相关骨折危险的 60 岁以下绝经后期妇女，可推荐 HRT； 3. 对于仅以预防骨折为目的的 60 岁以上妇女，不推荐开始使用 HRT；对于 那些已经持续应用 HRT 的妇女，需要根据个体考虑其给药方法和剂量， 并与其它已确认的疗法相权衡； 4. 采用 HRT 防治骨质疏松症应用最低有效剂量，经皮比口服给药方式副作 用小； 5. 停止 HRT 后，会再次出现骨量丢失，存在骨折危险的妇女应该接受其他 已经证实有效的骨保护作用的药物治疗。 泌尿系统 1. 在绝经后期妇女中，生殖泌尿系统萎缩症状如阴道干燥、疼痛、性交痛、 尿频、尿急等非常常见； 2. 生殖泌尿系统萎缩症状对雌激素有良好的反应，尤其是阴道局部使用雌 激素。但停止使用后，症状可能再次出现； 3. 单纯压力性尿失禁治疗首选盆底肌训炼和手术治疗，全身激素治疗不能 预防和治疗压力性尿失禁；但围手术期阴道局部应用雌激素有利于手术 的操作和恢复； 4. 对于合并有急迫性尿失禁或膀胱过度活动症（overactive bladder, OAB）的绝经后妇女，一线治疗方法为抗毒蕈碱药物首选用药：M 受体 拮抗剂托特罗定（Tolterodine）加阴道局部使用雌激素。 璧山妇幼保健院 13 HRT 与认知