绝经后激素治疗方案选择

摘要：绝经后激素治疗(HT)方案选择时应充分考虑每个患者自身的特点，如年龄、绝经年 限、主诉、治疗目的、有无心血管疾病的高危因素等，尊重个体的需要和愿望，在患者充 分理解 HT 的利弊后，结合药物的特点，个体化用药，做到方案个体化、剂量个体化、用 药途经个体化、治疗期限个体化，力争达到效果最好、副反应最少。 关键词：绝经；激素治疗 中图分类号：R7l 文献标志码：C 绝经是女性一生中必经的阶段，伴随绝经可能会发生一些令人烦恼的症状及远期并发症， 对妇女的生活质量和健康造成不利的影响。在处理绝经相关症状时，绝经后激素治疗 (hormone thempy，HT)毋庸置疑是最有效的方法。目前的普遍看法：HT 是一项治疗措施， 必须有适应证和排除禁忌证后方能应用。关于适应证和禁忌证，本期中有专文详细论述， 在此不再赘述。当已经明确患者存在有需要 HT 的情况(有适应证)，并且没有不能应用的情 况(排除禁忌证)后，就应该根据她的特点选择一个恰当的治疗方案，即个体化地用药。 绝经后激素治疗药物很多，不同的用药模式，加上不同剂量和用药途径，可以组合出多 种用药方案。面对如此繁多的选择，作为医生我们该如何选择呢?简单来说，应针对每个患 者自身的特点，尊重其个体的需要和愿望，在患者充分理解 HT 的利弊后，个体化用药， 做到方案个体化、剂量个体化、用药途经个体化，力争达到效果最好、副反应最少、接受 性最佳、价格最适宜。本文将首先简要介绍 HT 时的常用药物，然后再说明如何选择具体 方案。 1 目前国内 HT 常用药物介绍 11 雌激素绝经期综合征的各种病理状态，包括精神症状、潮热、多汗、泌尿生殖道萎缩 以及骨量丢失，都与性激素改变有关，雌激素降低是重要原因。因此，应用性激素治疗 绝经期综合征是合理的。雌激素的选用是绝经后 HT 的核心。 国内目前用于 HT 的常用雌激素药物，口服的有：戊酸雌二醇(补佳乐，每片 lmg)、结 合雌激素(俯荚力，每片 0.3mg 和 0.625mg)、尼尔雌醇(国产，维尼安，每片 1 mg、2mg 和 5mg)；经皮的有：半水合雌二醇皮贴(松奇贴，每日释放 17p 雌二醇 50g，每周更换 1 次)、 雌二醇凝胶(每只经皮涂抹 1.25g，含 17 一雌二醇 0.75mg)；经阴道的有：结合雌激素软 膏(进口：倍美力软膏；国产：葆丽软膏；每克含结合雌激素 0625mg)、雌醇乳膏(欧维 婷，每克含雌三醇 lmg)、普罗雌烯乳膏或胶囊(更宝芬乳膏或胶囊，每克或每粒含普罗雌烯 10mg)、氯喹那多一普罗雌烯阴道片(可宝净片，每粒含普罗雌烯 10mg 和氯喹那多 200mg)。 普罗雌烯是一种非常特殊的雌激素，不被阴道黏膜吸收，具有严格局部作用的特点。 全身应用雌激素可有多种用药途径，包括口服和经皮用药。两种用药途径对潮热出汗、 骨质疏松防治的疗效是一致的。根据法国的 E3N 研究结果，雌激素的不同用药途径不影响 乳腺癌风险。经皮吸收雌激素避免了肝脏首过效应，生物利用度高，患者的总摄药量减少， 对肝胆功能影响小，对代谢影响小。观察性研究显示，与口服途径比，经皮雌激素治疗可 降低深静脉血栓的危险。因此，有肝胆功能障碍和有血栓形成高危因素的不适用口服雌激 素的患者中经皮吸收雌激素更有优势。但经皮吸收雌激素可能存在过敏的问题。 按成分区分天然的有：戊酸雌二醇、17 雌二醇、结合雌激素、雌三醇，其他属于 合成药物。推荐应用天然雌激素。 12 孕激素天然的为微粒化黄体酮(琪宁，l 00mg/粒；益马欣，50mg/粒)，合成的有：醋 酸甲羟孕酮(安宫黄体酮，每片 2mg)、醋酸甲地孕酮(妇宁片，每片 lmg)、地屈孕酮(达芙通， 每片 10mg)。另有醋酸环丙孕酮和屈螺酮，但这两种药物没有单方制剂。地屈孕酮为逆转 孕酮，只与孕激素受体结合，无雄激素活性或抗雄激素活性，被视为“中性孕激素” 。屈螺 酮为一种新型孕激素，系螺内酯的衍生物，除孕激素活性外，还具有抗雄激素和抗盐皮质 激素的作用，从而使孕激素的副反应降至最低。 不同孕激素虽然具有共同的环戊烷多氢菲结构，但在不同的位置添加或改变了一些基 团，结构发生了变化，在不同组织中转化、代谢及对血管影响不同，其作用差异很大。目 前倾向于将不同的孕激素分别对待，不要笼统地讨论孕激素的“类效应” 。 不同雌孕激素联合方案因孕激素类型不同，乳腺癌风险差异很大。微粒化黄体酮或地 屈孕酮与雌二醇联合应用，不增加乳腺癌风险，而其他各种孕激素与雌激素联合应用则会 增加乳腺癌风险(0R169，95 CI 150191)。考虑到乳腺癌风险，联合 HT 的孕激 素选择至关重要，选择天然孕酮或地屈孕酮更有利。 13 复方制剂 目前国内有 4 种复方制剂，连续联合制剂有倍美罗(每盒 28 片，每片含结 合雌激素 0.3mg 和醋酸甲羟孕酮 1.5mg)和安今益(每盒 28 片，每片含戊酸雌二醇 1mg 和屈 螺酮 2mg)；周期序贯制剂有克龄蒙(由 11 片戊酸雌二醇 2mg 和 10 片戊酸雌二醇 2mg 加醋 酸环丙孕酮 lmg 组成)和芬吗通(由 14 片 17 一雌二醇 1mg 和 14 片 17 一雌二醇 1mg 加 地屈孕酮 10mg 组成)。复方制剂的优点是服用比较方便。 14 7 一甲基异炔诺酮 替勃龙，2.5mg/片，商品名：利维爱(进口)，紫竹爱维(国产)。 该药在体内不同组织中受不同酶的作用，可生成分别具有雌、孕、雄激素活性的不同代谢 产物，或具有抑制雌激素合成的作用。因其在子宫内膜处具有孕激素活性，有子宫的绝经 后妇女应用此药时不必再加用其他孕激素，因其在乳腺部位有抑制雌激素合成的作用，有 研究显示，替勃龙不增加正常人群的乳腺癌发病率。 2 HT 方案选择 理想的 HT 应该是既能最大限度地缓解妇女的更年期症状，预防绝经相关的退行性改 变，又不增加心血管疾病或各种恶性肿瘤的风险。目前还没有一种方法能作为理想 HT 的 金标准，那么，与绝经前的生理状态相比，剂量减少，雌孕激素种类无变化或者变化最小 的 HT 方案，应为最有利的选择。为达到这个目标，HT 治疗策略不仅包括选择特定甾体激 素配方，还应包括剂量调整及选择最恰当的用药途径。 21 了解患者情况及需求在此过程中，需要仔细询问病史，包括患者年龄、绝经年限、 目前的主要症状、主要的妇科病史(如有无子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫肌腺病等)、 全身疾病史(如乳腺癌史、血栓史、胆囊疾病史、系统性红斑狼疮、高血压、糖尿病等)、 手术史(是否切除子宫卵巢)及重要的家族史(如乳腺癌的家族史)等。同时还要作一些检查， 至少应包括子宫、卵巢和乳腺的检查，并评估有无心血管疾病的高危因素。通过病史和检 查，可确定该患者 HT 的主要目的、HT 在该个体中的可能利弊，这些都将是我们选择方案 的依据。 22 根据 HT 的目的，为患者选择恰当的治疗方案首先需确定是全身用药还是阴道局部用 药。如果是为了解决血管舒缩等症状或预防绝经后骨质疏松症，建议采用全身用药；如果 仅仅是为了解决阴道局部的萎缩症状，则建议采用阴道局部用药。 221 全身用药雌激素是绝经后 HT 的核心。对于有子宫的绝经后妇女，给予雌激素会 增加子宫内膜癌发生的危险性，雌激素的致癌危险随剂量加大和治疗持续时问延长而增加； 加用孕激素的目的只是为对抗雌激素治疗而增加的子宫内膜癌风险。因此，无子宫者通常 单用雌激素、不加孕激素，可连续应用戊酸雌二醇 0.52mg/d 或结合雌激素 0.30.625m/d。有子宫者应在使用雌激素的基础上加用孕激素。为保护子宫内膜，孕激素 应持续或周期性添加，周期性添加时每个月给予孕激素不短于 1014d。虽然作了一些尝 试，比如长周期方案、经阴道使用孕激素、释放左旋 18 甲基炔诺酮的宫内避孕系统等等， 但目前均没有足够证据证实这些方法可以代替标准的 HT 方案来保护子宫内膜。 按照用药时间，可将 HT 方案分为周期或者连续：所谓周期，即一段时期内有时用， 有时不用；所谓连续，即每天都用、不停顿。按照药物应用的顺序，可将 HT 方案分为序 贯 或联合：所谓序贯，即有先后秩序，模拟生理周期，先在一段时间内单用雌激素，在接下 来的 1014d 内再雌孕激素一起应用；所谓联合，每天两种药物一起用。由此可派生出 4 种用药方案：周期序贯、周期联合、连续序贯、连续联合，其中以周期序贯法和连续联合 法使用较为广泛。可采用复方制剂，也可根据患者的具体情况采用雌激素和孕激素的单方 制剂进行配伍。周期序贯：可采用复方制剂：克龄蒙或芬吗通；也可雌孕激素配合使用： 戊酸雌二醇 12mg/d 或结合雌激素 0.30.625mg/d，连用 2128d，后 1014d 加用地屈 孕酮 10mg/d 或微粒化黄体酮胶丸 100300mg/d 或安宫黄体酮 46mg/d，停药 27d 后再 开始新一周期。连续联合：可采用复方制剂：倍美罗或安今益；也可雌孕激素配合使用： 戊酸雌二醇 0.51.5mg/d 或结合雌激素 0.30.45mg/d，加用安宫黄体酮 13mg/d 或地屈 孕酮 5mg/d 或微粒化黄体酮胶丸 100mg/d。 在使用周期序贯方案时常有周期性出血，也称为预期计划性出血，该方案适用于年龄 较轻、绝经早期或愿意有月经样定期出血的妇女。连续联合的方案可避免周期性出血，适 用于年龄较长或不愿意有月经样出血的绝经后妇女，但是在实施早期，可能有难以预料的 非计划性出血，通常发生在用药的 6 个月以内。若采用替勃龙，通常的用法是 1.252.5mg/d，连续应用。 222 阴道局部用药 绝经后妇女阴道干燥、疼痛、性交困难、尿频和尿急等生殖泌尿 道萎缩的症状十分常见，约 1215的 50 岁以上妇女有以上症状。全身用药和阴道局 部用药都可以缓解上述症状。仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，推荐阴道局部用药，即所 谓的局部问题，局部解决。如果一个患者既有潮热出汗等全身症状，也有阴道干涩的局部 症状，则建议采用全身用药。 阴道用药时是否需加用孕激素，目前尚无定论。不经阴道黏膜吸收的雌激素，如普罗 雌烯阴道胶囊和乳膏，理论上无需加用孕激素。局部应用低剂量、可经阴道黏膜吸收的雌 激素，如结合雌激素软膏 0.5g(0.625mg 活性成分/g)和雌三醇乳膏 0.5g(1mg 活性成分/g)， 短期应用通常不需要加用孕激素。尚无雌激素局部长期应用(1 年以上)的全身安全性资料。 因此，长期使用时，目前建议还是应监测子宫内膜，根据监测情况决定是否定期应用孕激 素。对于阴道局部应用较大剂量雌激素，或者用药中出现突破性阴道出血时，需在密切监 护下加用孕激素。 23 考虑患者个体危险谱，结合不同药物特点，选择最恰当的方案每个患者均有其独特性， 使用 HT 时的危险谱不同，尤其是那些存在慎用情况的患者；不同种类的药物特性也不一 样，因此必须结合患者个体和药物特性，为其选择出最恰当的方案。例如，对于有轻中度 肝胆问题、血栓形成高危人群、血脂异常特别是甘油三酯高、有糖尿病和高血压的患者而 言，经皮应用雌激素更安全” 。对于临界高血压的患者而言，选用含屈螺酮的 HT 方案优势 也很明显” 。对于甘油三脂高、乳腺疼痛增加、性功能障碍、情绪异常突 出的患者，替勃龙则具有一定的优势。 24 剂量个体化 国际国内的各个指南均提出，应在综合考虑治疗目的和危险性的前提下， 使用能达到治疗目标的最低有效剂量。一般把口服 0.625mg/d 结合雌激素(CEE)或与之相当 为标准剂量 HT。各个专家对小剂量 HT 的定义略有不同，有人把口服 0.3mg,/d CEE 或与 之相当为小剂量 HT，也有作者将口服剂量 0.30.45mg/d CEE 都称为小剂量。与标准剂量 HT 相比，小剂量 HT 既可以有效缓解血管舒缩症状和外阴阴道症状、预防绝经后骨量丢失， 且乳腺痛和阴道出血等不良反应发生率明显降低，患者的依从性更好。由标准剂量雌激素 治疗引起的潜在危害，包括冠心病、静脉血栓栓塞、中风和乳腺癌也可能因采用较低的剂 量而减轻或减少。 一般来说，绝经年限短、年龄较轻的患者所需剂量相对较大，绝经年限延长、年龄增大 后应采用更低的剂量。过早绝经，无论是自然或人工，与正常年龄绝经妇女的情况不同， 其发生骨质疏松症和心血管疾病的风险增加，而且症状通常更严重，常需采用相对较大剂 量治疗。 25 用药期限个体化 根据治疗目的不同，治疗期限不同。如治疗目的是为缓解潮