肿瘤标志物临床应用

肿肿瘤瘤标标志物及其志物及其临临床床应应用用 江江苏苏省省肿肿瘤医院内科瘤医院内科 潘良熹潘良熹 肿肿瘤瘤标标志物概念志物概念 肿瘤标志物是癌细胞在发生过程中产生的一种或几种正常细胞所没有的或含量很低的“特异性” 物质，或者是宿主细胞对癌细胞入侵反应所产生的正常细胞成分，但在量或质上与正常细胞或 良性疾病相比有显著差异 肿肿瘤瘤标标志物很重要，但目前尚无志物很重要，但目前尚无统统一的分一的分类类和命名和命名 分分类类： ： 细细胞胞肿肿瘤瘤标标志物（志物（cellular Tumor Marker) 主要是指肿瘤组织或肿瘤细胞膜上表达的标志如生长因子、激素受体、癌基因以及抗癌基因表 达产物 P53 等 体液体液肿肿瘤瘤标标志物（志物（humoral Tumor Marker） ） 是指由肿瘤组织分泌到外周血和尿等体液物质中中的标志，其浓度高于正常生理水平，如肿瘤 相关抗原（CEA、AFP 和 CA 系列抗原）以及肿瘤诱导产生的物质（如 CRP） 根据根据肿肿瘤瘤标标志物的来源、分布、增殖程度志物的来源、分布、增殖程度 及其与及其与肿肿瘤的关系，有可分瘤的关系，有可分为为 5 类类： ： 原位性原位性肿肿瘤相关物瘤相关物质质： ：在同类的正常细胞中含量甚微，但当细胞癌变时迅速增加，如一些细 胞蛋白、各种细胞的酶。特异性不强。 异位性异位性肿肿瘤相关物瘤相关物质质： ：是由突变的肿瘤细胞产生，不是同类正常细胞的组分，如异位性激素、 脑癌血 ACTH 可明显升高。小细胞肺癌时血，NSE 明显增加，这类物质表达的特异性较强 胎胎盘盘和胎儿性和胎儿性肿肿瘤相关物瘤相关物质质： ：在胎儿过程中可升高，当胎儿成长后开始消失，而在成人组织 细胞癌变时，这类物质又再次产生或表达；癌胚性物质如 CEA、AFP、碱性胎儿蛋白(BFP）和组 织多肽抗原(TPA）；癌胎盘性物质，如妊娠蛋白（SP）；激素如 HCG、酶和同工酶。 病毒性病毒性肿肿瘤相关物瘤相关物质质： ：可引起人或动物肿瘤生成或细胞恶性转化病毒，分为 DNA 和 RNA 病 毒两种，如 HTC-1 病毒（成人 T 细胞白血病）；EB 病毒（伯基特化淋巴瘤），HS 病毒（宫颈癌与 皮肤癌），HB 病毒（肝癌）和人巨细胞病毒等 癌基因、抗癌基因及其癌基因、抗癌基因及其产产物：物：癌基因激活和抗癌基因失活及其产物表达异常，是肿瘤发生和 发展的重要标志，如 CD117 阳性表达，是确诊胃肠间质瘤（GIST）的依据。 综综上所述，人体的上所述，人体的细细胞、胞、组织组织、血液或体液中有、血液或体液中有许许多物多物质质可作可作为肿为肿瘤瘤标标志物，如志物，如酶酶、激素、抗原、激素、抗原、 多多肽肽和蛋白和蛋白质质等，广等，广义义的的肿肿瘤瘤标标志物志物还还 包括包括肿肿瘤相关抗原，瘤相关抗原，肿肿瘤相关基因及其瘤相关基因及其产产物等物等 肿肿瘤瘤标标志物的志物的临临床用途床用途 肿瘤筛查 应是一份方便简易的方法，但由于大多数肿瘤标志物同时存在于健康人组、良性 疾病组和恶性肿瘤组的循环血液中，而且浓度水平有较大的重叠，其特异性不足以用于癌症普 查的过筛试验，只在肿瘤的高发区或有肿瘤家族史的高危人群中作为过筛试验。 临床诊断：由于大多数肿瘤标志物的特异性和灵敏度尚不够高，难以准确区别恶性肿瘤和良 性疾病。标志物浓度轻度升高，可能属于正常范围内的变异，也可见于非恶性疾病。因此，不能 单纯依靠某一肿瘤标志物的测定诊断癌症。但作为肿瘤的辅助诊断，特别是肿瘤标志物联合检 测，可提高肿瘤诊断的特异性，取得非常成功。 联合检测 一般选择细胞类型相同的肿瘤所共同表达的标志物，有助于鉴定癌的原发部位。 以上皮细胞癌检测盘为例，乳腺癌、卵巢癌肠癌、前列腺癌、胃癌和胰腺癌等来自上皮细 胞都含有类似的遗传组分，但由于各种细胞的细胞分化不同，标志物的表达水平有差别，即这 些肿瘤都能表达 CEA、CA199、CA125 和 CA724 ，只是在量上有差别，由此形成每种肿瘤的 特殊标志物谱型。 不如对生殖细胞肿瘤的检测盘，应包含 AFP、HCG、AKP 和 LDH。对神经内分泌肿瘤，应包含 NSE、CgA、Syn 不同不同组组合合对结对结直直肠肠癌的癌的诊诊断阳性率比断阳性率比较较 项项目目组组合合复复发组发组（ （n=40） ）无复无复发组发组（ （n=39） ） CEA+CA199 37（ （77.5） ） 3（ （7.69） ） CEA+CA242 29（ （72.5） ） 3（ （7.69） ） CA199+CA242 24（ （60.0） ） 2（ （5.13） ） CA199+CEA+CA242 35（ （87.5） ） 3（ （7.69） ） 复发组与无复发组比较，P20%，紧 接着较基线下降20%基线数值为化疗前 2 周内的检测值 在临床常见肿瘤中，化疗诱导的肿瘤标志物一过性升高的现象，其发生率分别为肺癌 14% （4/28）、胃癌 10%（2/20）、结肠癌 20% （6/30） 由于肝癌化疗少，AFP 资料缺乏。肿瘤标志物一过性升高，达峰时间为（42.9+15.4）天，最短 25 天，最长 77 天；回落时间为（84+26.1）天最短 48 天，最长 123 天。 肿肿瘤瘤标标志物化志物化疗疗后一后一过过性升高的可能机理：性升高的可能机理： （ （1）化）化疗药疗药物可以物可以诱导肿诱导肿瘤瘤细细胞胞 CEA 表达升高表达升高 （ （2） ）肿肿瘤瘤细细胞的溶解胞的溶解导导致大量致大量肿肿瘤瘤标标志物的志物的释释放放 结论结论： ： 接受化接受化疗疗的晚期的晚期肿肿瘤患者（肺癌、胃癌、瘤患者（肺癌、胃癌、结肠结肠癌乳腺癌），化癌乳腺癌），化疗疗初始初始阶阶段的段的肿肿瘤瘤标标志物升高志物升高 可能可能为为化化疗诱导疗诱导的一的一过过性升高，不能性升高，不能仅仅凭凭肿肿瘤瘤标标志物的升高断定化志物的升高断定化疗疗无效。无效。应结应结合影像学和合影像学和临临 床症状来床症状来综综合判断，以避免合判断，以避免错误错误地更地更换换治治疗疗方案。方案。 肿瘤标志物复发监测，若连续 3 次（每次隔 2-4 周）测定值均有较大幅度升高，预示肿瘤复发。 但患者是否复发，临床上往往会出现下列情况 （1）肿瘤标志物升高，临床有复发征象（包括影像学检查和症状体征） （2）肿瘤标志物正常，临床有复发征象（包括影像学检查和症状体征） （3）肿瘤标志物升高，临床无复发征象（包括影像学检查和症状体征） 对（1）和（2），由于临床有复发征象，即从影像学检查或体征上已观察到肿瘤复发或新病灶 出现，不论肿瘤标志物能辅助证实复发或处正常水平，临床都应根据病情采取个体化抗肿瘤治 疗对（3）仅有肿瘤标志物升高，尚缺乏明显病灶存在证据，是否采取治疗干预手段，临床争论较 大 目前临床共识认为：仅有肿瘤标志物升高而无明确观察病灶时，不主张立即治疗，而是应定 期监测肿瘤标志物水平并作 CT/MRI 动态观察，必要时作 PET/CT 检查。一旦有观察病灶出现， 立即行抗肿瘤治疗 理由是仅有肿瘤标志物异常升高 ，无肿瘤存在客观依据，就给予化疗或更改原方案进行治 疗，对治疗的实际效果将无法从影像学上客观评估。另外，不了解肿瘤的确切部位和范围，无 法综合实施手术，疗效或 -刀等治疗，达不到理想治疗效果，病人获益机会很小。 另外还有一种认为就是对于病情复发病人，治疗早干预或延迟干预对生存预后无明显影响，避 免盲目干预反而对病人生活质量有益，可给予中医中药和免疫治疗，密切关注病情。 常用常用肿肿瘤瘤标标志物介志物介绍绍 1、甲胎蛋白（、甲胎蛋白（AFP） ） AFP 是肝细胞癌和生殖细胞肿瘤的标志物 （1）90%原发肝细胞癌 AFP 增高。有乙肝病史、肝有占位病变，AFP 一次大于 500mg/L 或含量 不断增高时可确诊为原发性肝癌。AFP 是疗效和复发的观察指标，价值很大。起源于胆管上皮 的胆管源性肝癌 AFP 总是阴性 （2）非精原细胞性睾丸癌 70%-80%AFP 阳性，AFP+HCG 对复发的诊断率为 86%。 （3）肝细胞性胃癌 AFP 可异常升高，这类胃癌极易发生转移，进展快，治疗效果差，预后差 2、癌胚抗原（、癌胚抗原（CEA） ） （1）CEA 升高常见于结肠癌，左肠癌、胃癌和肺癌等。 （2）手术切除后 6 周，CEA 水平恢复正常，否则提示有残存肿瘤 （3）若 CEA 浓度持续不断升高，超过正常值 5-6 倍者均提示预后不良。对判断复发更有意义 3、 、CA125 CA125 是上皮性卵巢癌和子是上皮性卵巢癌和子宫宫内膜癌的内膜癌的标标志物。志物。 （1）卵巢癌（上皮性）CA125 明显升高。当卵巢癌复发时，在临床确诊前几个月更可观察到 CA125 升高。CA125 有助于卵巢癌的预后评价和治疗动态观察。 （2）CA125 在输卵管腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌和肺癌患者中水平也可 升高 4、 、CA199 CA199 是胰腺癌敏感性最高的是胰腺癌敏感性最高的标标志物。志物。 （1）CA199 对胰腺癌诊断敏感性和特异性均可达 90%以上。术前 CA199 升高程度对手术难度 和预后有一定提示作用。复发时 CA199 再度升高，并早于影像学诊断之前。 （2）胆囊癌、胆管癌和胆道癌，CA199 水平较低，可区别与胰腺癌。 （3）CA199 升高在胃癌阳性率约为 25%-60%，结肠癌为 18%-58%，另在卵巢癌、淋巴癌、肝癌 、食道癌和乳腺癌也有表达，阳性率较低。 早期卵巢癌首次化早期卵巢癌首次化疗疗后，后，CA125 水平或可水平或可预测预测生存率生存率 加利福尼亚大学 chan 对 350 例-期卵巢癌有详细 CA125 数据患者，随即接受 3-6 个 同期紫杉醇十卡铜化疗进行了 CA125 水平变化与生存的关系观察，随访时间为 7 年，结果如 下： CA125 水平水平7 年无复年无复发发生存率生存率7 年生存率年生存率 化化疗疗前后前后 CA125 均正常均正常87%92% CA125 由升高由升高变变正常正常87%88% 化化疗疗前后前后 CA125 均升高均升高68%77% 结结果：首次化果：首次化疗疗后后 CA125 水平正常化水平正常化疗疗是一个生存率的是一个生存率的预测预测因子，因子，图图示患者有示患者有较较高生存率，高生存率，7 年无复年无复发发生存率超生存率超过过 80%， ，总总生存率近生存率近 90%，而，而 CA125 水平水平继续继续升高者生存率不佳。升高者生存率不佳。 5、 、CA153 CA153 是是监测监测乳腺癌的重要指乳腺癌的重要指标标 （1）60%-80%进展期乳腺癌病人 CA153 水平升高。CA153 对乳腺癌复发的早期诊断有意义， 作 CA153+CEA 联合检测价值更大。 (2)CA153 还见于多种腺癌， 如肺腺癌、胃肠癌、宫颈癌、胰腺癌等轻度升高。 6、 、HCG（人（人绒绒毛膜促性腺癌）毛膜促性腺癌） 由胎盘滋养层细胞所分泌，临床常测定的项目为 -HCG。 临床意义:(1)妊娠诊断确定（2）滋养层恶性肿瘤灵敏性 100%；非精原性睾丸癌 70%；精原细胞 瘤 10%绒毛膜上皮癌 HCG 阳性，AFP 阴性；内胚窦瘤（卵巢囊肿瘤）则 AFP 阳性，HCG 阴性。 7、 、CA50 CA50 通常作为胰腺和结直肠癌的标志物。但 CA50 又是一种普遍性的肿瘤标志相关抗原， 胰 腺癌、胆囊癌的阳性检测率达 90%，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断也有较高价值。 8、 、NSE（神（神经经元特异性元特异性烯烯醇化醇化酶酶） ） （1）NSE 作为神经母细胞瘤的标志物，对该早期诊断，监测疗效和预示复发有重要参考价值。 （2）NSE 还公认为小细胞肺癌（sclc）高特异性高灵敏性的肿瘤标志物，阳性率高达 50%- 100%，NSE 水平提示其转移程度，但与转移部位无关，并与其对治疗的反应之间有良好的相关 性 （3）作为神经内分泌癌的肿瘤标志物。 9、前列腺特异性抗原（、前列腺特异性抗原（PSA) PSA 是诊断前列腺癌的特异性标志物，诊断特异性达 90%-97%。临床阳性值大于 10mg/L，阳 性率高于 63%。PSA 可用于前列腺癌的筛查，鉴别转移性腺癌的来源，以及判断疗效和预后。 10、 、CA724 CA724 是乳腺癌，胃肠道癌和卵巢癌的肿瘤标志物。CA724 可在 80%以上的人体腺癌细胞 膜上检出，而非上皮性的恶性及良性增殖性病变，均无该抗原表达，因此它比一些在正常组织 有表达的糖类抗原，如 CA125、CA199 特异性更强。胃肠道癌阳性率 40% 、 肺癌 36%、卵巢 癌 24%。CA724 与 CEA,或与 CA125、CA199 联合检测对疗效判断和预示复发价值更大。 11、 、组织组织多多肽肽抗原（抗原（TPA） ） 是一种非特异性的肿瘤标志物，引起血清 TPA 升高的肿瘤主要见于膀胱癌、