药物的非胃肠道吸收

药物的非胃肠道吸收 一、注射给药一、注射给药 (一）给药部位与吸收途径一）给药部位与吸收途径 口服不吸收、在胃肠道降解、首过效应大、 胃肠道刺激性大的药物常以注射给药，急救用 药或不能吞咽的患者也往往采用注射给药。注 射途径有静脉、肌内、皮下、鞘内与关节腔 内 注射等。注射途径不同，允许药物的分散状态 及吸收的快慢不同。除关节腔内注射及 局部麻醉药外，注射给药一般产生全身作用。静脉注 射药物直接进入血液循环，无吸收过 程，生物 利用度为 100%。 肌内注射有吸收过程，药物经结缔组织扩 散，再由毛细血管和淋巴吸收进入血液循环。肌 内注射可以是溶液剂、混悬剂或乳剂，所用 溶剂有水、复合溶剂或油等，容量一般为 2 5ml。长效注射剂常是油溶液或混悬剂，注射 后在局部形成储库，缓慢释放药物达到长效 目的。 药物皮下注射的吸收较肌内注射慢，因皮 下组织血管较少及血流速度比肌肉组织慢。一 些需延长作用时间的药物可采用皮下注射，如 治疗糖尿病的胰岛素。植人剂常植入皮下。 皮内注射是将药物注射到真皮中，此部位 血管稀且小，吸收差，只用于诊断与过敏试验， 注射量在 0.2ml 以内。 动脉内注射将药物或诊断药直接输入靶组 织或器官。如抗肿瘤药经动脉作区域性滴注， 用于肿瘤治疗，可提高疗效和降低毒性。 (二）影响注射给药吸收的因素二）影响注射给药吸收的因素 影响药物吸收的因素主要有注射部位的生 理因素、药物理化性质、制剂处方组成等。血管 外注射时，注射部位的血流状态影响药物的 吸收快慢，血流丰富部位药物吸收快。三角 肌、大腿外侧、臀部的血流量依次减小，吸 收速度也依次减慢。肌内或皮下注射后，注射 部位的按摩与热敷亦能促进药物的吸收。 运动使肌肉血管扩张，使血流加快，药物吸 收 加快。 药物的理化性质能影响药物的吸收，分子 量很大的药物难以通过毛细血管的内皮细胞膜和 毛细血管壁的细孔，只能以淋巴系统为主要 吸收途径。淋巴液的流速亦会影响水溶性大分 子药物或油溶媒注射液的吸收。混悬型注射液 中药物的溶解度可能是药物吸收的限速因素， 非水溶剂注射液的溶剂被吸收或遇水性组织液 析出沉淀时，药物的溶解度亦可能是影响吸 收 的主要因素。 体液中含有蛋白质等大分子，它们可能与 药物产生结合。当药物与蛋白质产生吸附或结合 作用后，扩散通过生物膜的游离药物浓度降 低。药物与蛋白质的结合可能是可逆的平衡过 程，当药物与蛋白质结合物的解离速率小于药 物扩散通过生物膜的速率时，蛋白结合能显 著影响药物的吸收。 各种注射剂中药物的释放速率按以下次序 排列：水溶液水混悬液池溶液0/W 型乳 剂 /0 型乳剂油混悬液。油为溶剂的注射剂 注射后，溶剂与组织液不相溶，在注射部位形 成储库。药物的溶解度与脂水分配系数影响药物从油相向水性组织液的分配过程，从而影 响 药物的吸收。混悬型注射剂中药物的结晶状态 与粒径大小等因素影响药物吸收的快慢， 助悬 剂增加黏度，延缓药物的吸收。 二、吸入给药 吸入给药能产生局部或全身治疗作用，剂 型有吸入气雾剂、供雾化用的液体制剂和吸入 粉雾剂等。呼吸道的结构复杂，药物到达作用 或吸收部位的影响因素较多。 (一）一） 呼吸器官的结构与生理呼吸器官的结构与生理 人体的呼吸器官由鼻、咽、喉、气管、支 气管、细支气管、终末细支气管、呼吸细支气 管、肺泡管及肺泡囊组成。从气管至肺泡，气 道逐级分支，气道的直径和长度变小，但气 道的数量却呈几何倍数的增加，使肺部血管与空 气交换的表面积大大增加。正常人的肺部 大约 有几亿个肺泡，肺部总表面积约为 100m2。肺 泡由单层扁平上皮细胞构成，厚度仅 0.1 0. 5 Him,细胞间隙存在致密的毛细血管。肺泡 腔至毛细血管腔间的距离仅约 1 Mm，是气体交 换和药物吸收的部位。巨大的肺泡表面积、丰 富的毛细血管和极小的转 运距离，决定了肺部 给药的迅速吸收，吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝首过效应 的影响。 (二）二） 影响肺部药物吸收的因素影响肺部药物吸收的因素 .生理因素 上呼吸道气管壁上的纤毛运动可使停留在 该部位的异物在几小时内被排出。呼吸道越往下， 纤毛运动越弱。粒子在支气管可停留数小 时至 24 小时；而在无纤毛的肺泡，粒子停留时 间可达 24 小时以上。药物到达肺深部的比例越 大，被纤毛运动清除的量越小。病理状况 下上呼吸道的黏液分泌、纤毛运动减弱，使粒子的 停留时间延长。 呼吸道的直径影响药物粒子到达的部位。 药物粒子向肺深部运动中，随着支气管分支增加， 易因撞击等原因而被截留。支气管病变的 患者，腔道往往较正常人窄，更易截留药物。 不同治疗目的的药物，要求达到不同部位。支 气管扩张剂和皮质激素类治疗哮喘的药物， 要求到达下呼吸道。一些抗生素药物，如头孢类 抗生素和抗病毒药如利巴韦林，希望在上 呼吸 道感染部位停留。 呼吸道黏膜中存在多种代谢酶，如磷酸酯 酶和肽酶。药物可能在肺部上皮组织被代谢，从 而失去活性，因而酶代谢亦是肺部药物吸收 的屏障因素之一。 此外，患者对吸入性药物喷雾药械的使用 方法，如气雾剂阀门揿压与吸入协调性，使用时 的呼吸类型，对药物的吸入量与吸入深度有 明显影响。不能熟练使用气雾剂的患者，往往 是阀门的揿压与吸气不同步，结果药物大部分 停留在咽喉部，这种情况尤易在儿童身上发 生。使用喷雾给药时，患者的呼吸量、给药频率和 药物类型与气雾剂粒子到达呼吸道的部 位相关。 一般快而短的吸气使药物粒子停留在气管部位， 而细而长的吸气可使药物到达 深部如肺泡等部位。 .药物的理化性质药物的理化性质 呼吸道上皮细胞为类脂膜，药物的脂溶 性(脂水分配系数）影响药物的吸收。小分子药物 吸收快，大分子药物吸收相对慢。分 子量小于 1000 时，分子量对吸收速率的影 响不明 显。 肺部给药时，药物粒子大小影响药物到达 的部位，大于 10mm 的粒子沉积于气管中，2 10mm 的粒子可到达支气管与细支气管，2 3mm 的粒子可到达肺泡。粒径太小的粒子不 能 停留在呼吸道，容易通过呼气排出。 药物的吸湿性影响粉末吸入剂的吸收，吸 湿性强的药物，在呼吸道运行时由于环境的湿度， 使它易在上呼吸道截留。 .制剂因素制剂因素 制剂的处方组成、吸入装置的结构影响药 物雾粒或粒子大小和性质、粒子的喷出速度等， 因而影响药物的吸收。 三、鼻腔给药三、鼻腔给药 鼻黏膜（nasal mucosa)给药以往多用于 局部作用，如杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过 敏 药物可制成溶液剂滴入鼻腔，也可以气雾剂给药。近年来研究发现许多药物通过鼻黏膜给 药可以获得比口服给药更好的生物利用度。鼻 黏膜给药的优点有：鼻黏膜内的丰富血 管 和鼻黏膜的渗透性大有利于吸收；可避开肝脏首过效应，消化道黏膜代谢和药物在 胃 肠液中的降解；某些药物吸收程度和速度 有时可与静脉注射相当；鼻腔内给药方 便 易行。 (一）鼻腔的结构与生理一）鼻腔的结构与生理 鼻腔主要吸收部位鼻中隔和鼻甲黏膜表面 分布着一层具纤毛的柱状上皮细胞，药物渗透性 能高，吸收快。鼻腔表面覆盖着一层黏液， 在纤毛的摆动作用下，黏液逐渐向鼻腔后方运 动，最终或通过鼻咽管被吞咽进入胃部，或被 排除出体外，起到清除异物和保护机体的作 用。不溶性粒子可能被纤毛运动清除。以溶解状态 存在的药物，能迅速通过黏膜表面被鼻 腔吸收 进入体循环。成人鼻腔分泌物的正常pH为 .56. 5,含有多种酶类。 (二）影响鼻黏膜吸收的因素二）影响鼻黏膜吸收的因素 .生理因素生理因素 鼻黏膜吸收存在经细胞的脂质通道和细胞 间的水性孔道两种吸收途径。其中以脂质途径为 主，但许多亲水性药物或离子型药物可从水 性孔道吸收。鼻黏膜极薄，黏膜内毛细管丰 富，药物吸收后直接进入大循环，可避免肝脏 的首过效应及药物在胃肠道中的降解。有些 药物如孕酮经鼻黏膜给药，生物利用度与静脉给 药相当。但鼻腔的血液循环和分泌机制对 外界 影响如外界温度、湿度变化或病理状况均很敏 感，如鼻腔息肉、慢性鼻炎引起的鼻 甲肥大能够降低鼻腔吸收，萎缩性鼻炎、严重血管舒缩 性鼻炎、过敏性鼻炎、感冒也能降 低鼻腔吸收。 鼻黏膜纤毛运动的清除作用可能缩短药物在 鼻腔吸收部位的滞留时间，影响药物的生物利 用度。有些药物对鼻黏膜纤毛具有严重毒性，对纤 毛运动有不可逆的抑制作用。防腐剂和 吸收促进 剂如去氧胆酸钠也可影响纤毛的正常运动。 .剂型因素剂型因素 鼻黏膜给药常采用溶液剂、混悬剂、凝胶 剂、气雾剂、喷雾剂以及吸入剂等，发挥局部或 全身治疗作用。鼻腔气雾剂、喷雾剂和吸入 剂在鼻腔中的弥散度和分布面较广泛，疗效一 般优于其他剂型。溶液剂在鼻腔中扩散速度较 快，分布面积较大，药效也优于其他液体药 剂。混悬剂的作用与其粒子大小及其在鼻腔吸收部 位中保留的位置与时间有关。大于 50jxm 的粒 子一进入鼻腔即沉积，不能达到鼻黏膜主要吸收部位，小于 2fjLm 的粒子又可 能被气流带入肺 部。凝胶剂和生物黏附性微球因黏性较大，能 降低鼻腔纤毛的清除作用， 延长与鼻黏膜接触 时间，改善药物的吸收。 鼻黏膜吸收可用 pH 分配假说描述，但是 亲水性药物可通过鼻黏膜细胞间的水性孔道吸 收。通过一些吸收促进剂可增加多肤蛋白质类 药物的鼻黏膜穿透作用。良好的鼻黏膜吸收 促进剂应该对鼻黏膜刺激性小、促进作用强、对 鼻纤毛功能影响小、无毒副作用。表面活 性剂 和胆酸盐能够增大药物的鼻黏膜渗透能力。如 低浓度的表面活性剂可改变上皮细胞 膜的结构，提高透过率，高浓度的表面活性剂可能破坏甚 至溶解鼻黏膜组织。鼻腔对异物 清除很快，可 通过增加药物在鼻黏膜的滞留时间，提高药物 的吸收。 四、四、腔黏膜给药腔黏膜给药 口腔黏膜给药可发挥局部或全身治疗作用， 口腔黏膜吸收能够避免胃肠道中的酶解和酸解 作用，也可避开肝脏的首过效应。局部作用剂 型多为溶液型或混悬型漱口剂、气雾剂、膜 剂，全身作用常采用舌下片、黏附片、贴片等剂型。 (二）二） 影响口腔黏膜吸收的因素影响口腔黏膜吸收的因素 口腔黏膜的结构与性质具有分布区域差别， 给药部位不同，药物吸收速度和程度也不同。 口腔黏膜作为全身用药途径主要指颊黏膜吸收 和舌下黏膜吸收。颊黏膜和舌下黏膜上皮均 未 角质化，血流量较大，不会成为药物吸收的限 速因素，有利于药物全身吸收。舌下黏 膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，许多口服 首过效应强或在胃肠道中易降解的药 物，如甾 体激素和硝酸甘油舌下给药能显著提高生物利 用度。舌下给药的主要缺点是易 受唾液冲洗作用影响，保留时间短。颊黏膜表面积较大，但 药物渗透能力比舌下黏膜差， 一般药物吸收和 生物利用度不如舌下黏膜。颊黏膜受口腔中唾液冲洗作用影响小，能够在 黏膜上保持相当长 时间，有利于多肽、蛋白质类药物吸收，有利 于控释制剂的释放。 唾液中酶活性较低，其 pH 为 5.8 7. 4, 缓冲能力较差，药物制剂本身可能改变口腔局 部环境的 pH。口腔黏膜给药对药物的味觉 要求 较高，舌背侧分布有许多味蕾，使一些具有苦 味的药物和赋形剂应用受到限制。 药物可以通过细胞内和细胞间两种途径透 过口腔黏膜。药物的理化性质影响透过途径， 亲脂性药物分配系数大，膜渗透系数较高，透 过脂质膜吸收速度较快。亲水性药物由于分 配系数小，很难透过细胞脂质屏障，只能通过细 胞间亲水性孔道，由于细胞间质表面积小， 渗 透路径曲折，药物渗透速度较低，吸收较慢。 颊黏膜渗透性能相对较差，制剂处方中 常加入吸收促进剂，常用的吸收促进剂有：金属离子 螯合剂，脂肪酸，胆酸盐，表面活性 剂等。 五、眼部给药五、眼部给药 眼部给药主要用于发挥局部治疗作用，如 缩瞳、散瞳、降低眼压、抗感染。常用制剂有 各类灭菌的水溶液、水混悬液、油溶液、油混 悬液、眼膏和眼用膜剂等。 (一）一） 眼部药物吸收途径眼部药物吸收途径 .角膜渗透角膜渗透 角膜渗透是眼局部用药的有效吸收途径， 药物与角膜表面接触并渗入角膜，进一步进入房 水，经前房到达虹膜和睫状肌，药物主要被 局部血管网摄取，发挥局部作用。 .结膜渗透结膜渗透 药物经结膜吸收，并经巩膜转运至眼球后 部，球结膜和巩膜的渗透性能比角膜强，药物 在吸收过程中可经结膜血管网进入体循环。 (二）二） 影响眼部吸收的因素影响眼部吸收的因素 .角膜的通透性角膜的通透性 大多数眼用药物，如散瞳、扩瞳、抗青光 眼药物，需要透过角膜进入房水发挥作用。角膜 由上皮、内皮及两层之间的亲水实质层组成， 上皮和内皮的脂质含量高，实质层由水化胶 原 构成，因此角膜组织类似脂质-水-脂质结构。 角膜上皮对于大多数亲水性药物是扩散 限速屏障，亲脂性很高的药物又难以透过实质层，因 此药物分子需具有适宜的亲水亲油性 才容易透 过角膜。 角膜上皮层是一个有效的屏障，损伤的角 膜使得药物通透性增大，可能造成局部过高浓度， 导致不良反应的发生。 .制剂角膜前流失 眼用制剂角膜前流失是影响其生物利用度的 重要因素。人眼正常泪液容量约 71，结膜囊 最高容量为 3(V1。滴眼剂滴眼后大部分溢出眼外， 部分药液经鼻泪导管从口、鼻流失或 经胃肠道吸收进入体循环，只有一部分药物能透过角膜进入 眼内部。液体剂型滴入结膜囊 中保留时间为 4 10 分钟。降低药物流失方法有增加制剂黏度， 减少给药体积和应用软 膏、膜剂等剂型。应用甲基纤维素和聚乙烯醇等亲水性高分子材料增 加水溶液黏度，可以 延长保留时间，减少流失。 混悬型滴眼剂中的药物微粒在结膜囊内， 能不断地溶解提供药物透入角膜，因而能够产生 较高的药物浓度。混悬液中的粒子大小是影 响药物吸收的重要因素，粒度过大可引起眼部 刺激、流泪、药物易于流失。眼膏和膜剂与角 膜接触时间都比水溶液长，作用也延长。眼 膏可能的缺点是，如果药物在油脂性基质中的溶 解度大于角膜上皮层，药物就不容易进入 角膜 内，另外油脂性基质不易与泪液混合，因而妨 碍药物的吸收。一般眼膏的吸收慢于 水溶液及 水混悬液。 眼用膜剂在结膜囊内被泪液缓慢溶解，形 成黏稠溶液，不容易流失，且可黏附在角膜上延 长接触时间，维持较长的药效。 .药物理化性质 脂溶性药物容易经角膜渗透吸收，亲水性 药物及多肽蛋白质类药物不易通过角膜，因而主 要通过结膜途径吸收。亲水性药物的渗透系 数与其分子量相关，分子量增大，渗透系数 降低。 .制剂的 pH 和渗透压 眼用药物大多是有机弱碱形成的水溶性盐， 制剂中为增加药物溶解度和稳定性，pH 常调 节 至弱酸性，滴入结膜囊中有可能刺激泪液分泌，造成药物流失。如为了提高药物的分子 型浓度 和增加角膜渗透速度，弱碱性药物滴眼剂的 pH 应适当调高。滴眼液 pH 在中性时 刺激性小， 泪液分泌少，所以不论解离型或分子型药物，在 pH 中性附近吸收都增加。 正常眼能耐受相当于 0 8%1. 2% NaCl 溶 液的渗透压。高渗溶液容易导致泪液分泌增 加，从而使药物损失的比例提高，影响其生物利用 度。等渗和低渗溶液对流泪无明显影响， 但低 渗溶液易引发角膜组织膨胀而引起疼痛。 六、皮肤给药六、皮肤给药 皮肤给药常用于皮肤疾患的治疗或起保护 皮肤的作用。药物应用于皮肤上后，可以渗透 通过皮肤进入血液循环。大部分药物经皮渗透 速度很小，只能起到皮肤局部的治疗作用。 当药物治疗剂量小，经皮渗透速度大时，有可能 产生全身治疗作用或副作用。皮肤给药无 论起 局部治疗作用，还是作为全身给药的途径，药 物均需通过皮肤外层的屏障进入皮肤。 因而了解药物通过皮肤的转运过程及其影响因素，有 利于皮肤给药制剂的设计和合理应用。 (一）皮肤结构与生理一）皮肤结构与生理 .皮肤的结构 皮肤由表皮、真皮和皮下组织组成，厚度 随身体不同部位而异，约在 0.54mm 之间。 表皮由内向外可分为基底层、棘层、颗粒层、 透明层和角质层，最外层的角质层是由死亡 的 角化细胞组成，约为 1220 层。角质层细胞富含类脂，是皮肤屏障的主要所在部位。 表皮中 除角质层外，其他四层合称为活性表皮，厚度 为 50100mm。活性表皮中含有 酶，能降解通 过皮肤的药物。 表皮下方为真皮，由结缔组织构成，毛 发、毛囊、皮脂腺和汗腺等皮肤附属器存在于其中， 并有丰富的血管和神经。真皮的上部存 在毛细血管系统，药物渗透到达真皮会很快地 被 吸收。 .药物在皮肤内的转运药物在皮肤内的转运 应用到皮肤上的药物，先从制剂中释放到 皮肤表面，溶解的药物分配进入角质层，扩散通 过角质层到达活性表皮，继续扩散到达真皮， 被毛细血管吸收进入血液循环。 药物渗透通过皮肤进入血液循环的主要途 径是通过角质层和活性表皮进入真皮被毛细血管 吸收进入血液循环，即表皮途径。药物可以 穿过角质层细胞到达活性表皮，也可以通过角 质层细胞间隙到达活性表皮。由于角质层细胞 扩散阻力大，药物分子主要由细胞间隙扩散 通过角质层。 皮肤的附属器毛囊、皮脂腺和汗腺是药物 通过皮肤的另一条途径。药物通过皮肤附属器 的速度比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表 面所占的面积约为 0. 1%，因此不是药物经 皮吸 收的主要途径。离子型药物及水溶性大分子药物难以通过富含类脂的角质层，则附属 器途径 显得重要。 (二）影