胃肠道间质瘤诊治指南

胃肠道间质瘤诊治指南胃肠道间质瘤诊治指南 1.1.定义定义 GIST 是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，由突变的 c-kit 或血小板源性生长因子受体 (PDGFRA)基因驱动;组织学上多由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞，排列成束 状或弥漫状图像，免疫组化检测通常为 CD117或 D0G-1表达阳性。 2.2.流行病学流行病学 GIST 临床较为少见，发病率约为1/10万2/10万，占胃肠道肿瘤的2%3% ，发病部 位从食管到肛门皆可出现，而胃和小肠最为多见，60% 70%发生于胃部，以胃体、胃窦和 贲门部多见，20%30%发生于小肠，结直肠占5%，食管40岁，男性多于女性。 3.3.病因病因 研究认为 c-kit 基因的功能获得性突变是引起 GIST 的主要原因。这些功能获得性突变 最常位于外显子11(71%)，其他外显子，如9、13、14、17不常见，而外显子11突变的患者 对伊马替尼的治疗反应。小部分 KIT 阴性 GIST 患者存在血小板原性生长因子受体 (PDGFRA)外显子18点突变或缺失，此部分患者对伊马替尼治疗不敏感。 4.4.病理解剖病理解剖 4-1GIST4-1GIST 的生长方式的生长方式 GIST 可向腔内和/ 或腔外生长，通常与周围组织界限清楚，可有或无包膜，切面灰红 或灰白色，较大的肿瘤可发生出血坏死或黏液样变性。肿瘤生长方式有腔内型：向腔内生 长，表面 可出现溃疡;壁内型：沿胃肠道管壁内生长，舯物表面黏膜隆起;腔外型：向腔外 生长舯物;混合型：腔内、腔外混合生长。 4-2.4-2.组织学特点组织学特点 GIST 具有很大的组织学变异，需借助免疫组化来验证诊断。GIST 呈阳性表达的标记 物有：kit(95%)、CD34(60%70%)、ACAT2(平滑肌肌动蛋白30%40%)、S100(5%)、DES(结 蛋白1%2%)、角蛋白(1%2%)，其中 KIT 是最特异、最敏感的标记物，然而约5%的 GIST 为 KIT 阴性，且这类患者的一部分可能获益于 KIT 靶向治疗。 5.5.病理生理病理生理 5-1.c-kit5-1.c-kit 基因突变基因突变 1998 年 Hirota 率 先发现 GIST 中存在 c-kit 基因功能获得性突变及 c-kit 蛋白产 物 CD117 的表达。C-kit 基因位于人染色体4q11-21，编码产物为 CD117，是一种145KDa 的跨膜糖蛋白，为酪氨酸激酶受体，正常情况下，CD117 与其配体 SCF 结合，使酪氨酸激 酶磷酸化，促发细胞信号传导活化下游转录因子而调节基因表达，控制细胞生长、增殖和 分化。正常体内造血干细胞、肥大细胞、生殖细胞和胃肠 道起搏细胞(caja)等均可表达 CD117。研究发现 GIST 发生主要与 c-kit 基因突变导致酪氨酸激酶持续活化使突变细胞增 殖失控有关。80%88% GIST 的发生源于 c-kit 基因功能获得性突变，即 CD117。c-kit 突变多表现在外显子11、9、13 或17。外显子11 突变长发生于胃和小肠，病理形态以梭形 细胞和混合细胞型为主，其次是外显子9 的突变，主要发生于小肠。外显子13 和17 变异 较少，c-kit 基因突变提示肿瘤恶性度高，预后不良。 5-2.PDGFR-a(5-2.PDGFR-a(血小板源性生长因子受体血小板源性生长因子受体-a)-a)突变突变 2003 年 Heinrich 等在 c-kit 突变阴性的 GIST 中发现了血小板生长因子受体 a(PDGFR-a)的表达即 CD34+，是 GIST 发生的另一种重要原因。PDGFR-a 的基因定位于人染 色体4q11-21与 c-kit 基因突变连锁，分子质量为185KDa，属酪氨酸蛋白激酶家族。近35% c-kit 突变阴性的 GIST 存在 PDGFR-a 基因的活化突变，主要发生在外显子12、18 及 9。PDGFR-a 的突变多发生于胃，病理形态以上皮和混合形细胞为多，恶性度较低。 5-3.5-3.野生型野生型 GISTGIST c-kit 和 PDGFR-a 基因均无突变的 GIST，即野生型 GIST，此型较少，其发生机制尚 不十分明确，可能与酪氨酸激酶被活化有关。最近研究表明，DOGI 抗体的特异度和敏感度 优越于 CD117和 CD34，尤其是诊断 KIT 阴性 GIST。PKC-theta(蛋白激酶的一种)在所有的 GIST 中均有所表达，但目前尚未应用于临床。 6.6.问诊与查体问诊与查体 6-1.6-1.消化道出血消化道出血 ( (常见常见) ) 约25%GIST 有消化道出血，由于肿瘤增长过快使血供不足致黏膜缺血、糜烂、溃疡、 中心坏死，破溃于胃及肠腔，有报道破裂入腹腔引起腹腔大量出血。 6-2.6-2.腹痛腹痛 ( (常见常见) ) 腹部隐痛不适，腹痛，部分出现急腹症(溃疡，穿孔)。 6-36-3吞咽困难吞咽困难 ( (常见常见) ) 食管 GIST 的主要表现。 6-4.6-4.腹部包块腹部包块 ( (常见常见) ) 外向生长及周围组织浸润。 / 3 7.7.辅助检查辅助检查 7-17-1上消化道钡餐检查上消化道钡餐检查 对腔内型可表现充盈缺损，亦可出现黏膜破坏，表面形成溃疡，推移、受压改变等。 7-27-2 CTCT 平扫平扫+ +增强增强 GIST 多突向腔外生长或沿胃肠壁浸润，大小不等，形态多为分叶状的类圆形肿块，也 可为不规则形，大部分边界完整。体积较大的肿块内常见坏死、囊变而显示密度不均。肿 块边缘可出现钙化，增强后实性部分多为中度以上强化，病变多数血供丰富，中高度强化， 伴瘤周多迂曲供血血管，中央低强化区域对应出血、坏死、囊变、液化。病变与周围脏器 脂肪间隙尚清晰，也有少数较大者周围脂肪间隙模糊。胃、肠周围淋巴结不明显，偶尔发 现转移。 7-37-3磁共振成像磁共振成像(MRI)(MRI) 磁共振成像(MRI) 肿瘤实性部分表现为 T1WI 低信号，T2WI 高信号，增强扫描明显强 化。肿瘤内出血区域依据出血时间的长短在 T1WI 和 T2WI 图像中由高信号向低信号变化。 MRI T1WI 反相位成像时，组织邻近脂肪间隙的一侧会出现线样无信号区，借助这一特征可 辅助判断肿瘤来源于胃肠道或是邻近其他实性脏器。 意义意义 由于 MRI 具有无辐射损伤的优点，可进行连续多期增强，从而更全面地反映肿瘤的动 态增强特征。MRI 对组织成分的鉴别能力优于 CT，对肿瘤内部坏死囊变、黏液变区与实性 部分嵌插分布、边界清晰的特征反映较 CT 更为敏感。 7-47-4内镜检查内镜检查 检查描述检查描述 目前超声内镜(EUS) 是监测黏膜下肿瘤的首选方法，可采用超声微探头，也可用标准 超声内镜，EUS 可清晰显示病变来源与胃壁各层结构，部位以及病变的大小，形状，边缘 和回声等情况。 结果结果 GIST 内镜表现为黏膜下或腔内肿物呈椭圆形、球形、半球形或分叶状隆起，表覆正常 黏膜，色泽正常，有时可见脐样破溃，基底宽，可有黏膜桥形皱襞。若肿瘤在黏膜下，质 硬表面黏膜可滑动。超声内镜下表现来自胃肠壁的第4 层低回声区(固有肌层)的高回声结 节。有时也发生于第2 层低回声区(黏膜肌层)或黏膜肌深处，偶见于第3 层高回声区或黏 膜下层，后者被认为是起源于黏膜肌层或固有肌层的肿瘤通过生长突破了黏膜下层。 意义意义 文献报道 EUS 可判断间质瘤良恶性，chak 等报道肿瘤大于4cm、边界不规则、内部回 声4mm 的囊性变是恶性瘤表现。Palazzo 等报道肿瘤直径3cm、边界规则、内部回声均匀 是良性间质瘤表现。目前认为，所有 GIST 均有潜在恶性，不能简单以良恶性划分，应该 进行侵袭危险性的分级。EUS 图象显示肿瘤较大、边界不清、外形不规则、内部回声不均 匀等是明显较高侵袭危险性特点可以直接手术。 7-57-5 免疫组化检查免疫组化检查 检查描述检查描述 CD117 目前被公认是 GIST 特征性的免疫表型标志，其阳性表达率为95%，对诊断有良 好敏感性和特异性。CD34 在 GIST 中的阳性表达率为70%，特异性较差，在纤维原性肿瘤 和肉瘤等间叶源性肿瘤中也有表达。平滑肌动蛋白(SMA)，结蛋白(Desmin)阳性表达率分别 为40%及2%，是肌源性肿瘤标记物，阳性有助于肌源性肿瘤的鉴别。S-100 蛋白(S-100)阳 性表达率为5%，由神经鞘膜表达。 意义意义 目前多采用 CD117 和 CD34 联合检测均阳性对 GIST 诊断有较高的价值。约5%GIST 不 表达 CD117，且不是表达 CD117 的肿瘤均为 GIST，其中部分软组织肿瘤(如脂肪肉瘤，血 管肉瘤，尤文肉瘤。)甚至平滑肌肉瘤等。在 CD177 阴性的肿瘤中进行 c-kit 及 PDGFRA 基因突变的检测可明确诊断。 8 8 治疗目标治疗目标 目前对于 GIST 的治疗仍首选外科手术治疗，完整的手术切除是治疗局部可切除性 GIST 的金标准，随着分子靶向药物的不断研究，药物的治疗也不断被重视起来。 8-1GIST8-1GIST 的手术原则的手术原则 (1)手术目标是尽量争取达到 R0切除。如果初次手术仅为 R1切除，预计再次手术难度 低并且风险可以控制，不会造成主要功能脏器损伤的，可以考虑二 次手术。在完整切除肿 瘤的同时，应避免肿瘤破裂和术中播散。 GIST 很少发生淋巴结转移，除非有明确淋巴结 转移迹象，一般情况下不必常规清扫。 (2)肿瘤破溃出血原因之一为较少发生的自发性出血，另外是手术中触摸肿瘤不当造成 破溃出血，因此术中探查要细心轻柔。 (3)对于术后切缘阳性，目前国内、外学者倾向于采用分子靶向药物治疗。 / 5 8-28-2靶向药物治疗靶向药物治疗 GIST 虽对放疗、化疗不敏感，但分子靶向药物的研究及治疗仍取得突破性进展。甲磺 酸伊马替尼是一种选择性酪氨酸蛋白激酶抑制剂，其对因 ckit 基因变异所引起的间质 瘤敏感，可选择性作用于胃肠道问质瘤细胞 ckit 酪氨酸激酶，阻断其介导的细胞信号传 导途径，从而起到治疗作用。对于术后辅助治 疗、转移性及手术无法切除 GIST 患者可用 甲磺酸伊马替尼治疗。 随着药物的不断应用，耐药问题越加被重视，可分为原发性耐药和继发性耐药。原发 性耐药主要与 KIT 野生型，KIT9号外显子或 PDGFRA18号外显子的 D842V 突变 有关;继发性耐药主要与 KIT11，13，14，17号外显子突变有关，此问题有待解决。以 舒尼替尼为代表的多靶点酪氨酸激酶抑制剂是胃肠道间质瘤 的二线靶向治疗药物，其可以 抑制多个与肿瘤的生长和血管生成相关的酪氨酸激酶受体，对于伊马替尼耐药的 GIST 提供 了新的治疗途径。 9 9 治疗细则治疗细则 ( (一一) )活检原则活检原则 估计手术能够完整切除且不严重影响相关脏器的功能者，可以直接进行手术。近年的 NCCN 指南已经明确，如果要进行新辅助治疗，需要取活检1。应该注意不适当的活检可 能引起肿瘤的破溃、出血和增加肿瘤播散的危险性;尤其对于部位较深的，如肿瘤位于十二 指肠，进行活检需慎重。 ( (二二)GIST)GIST 的手术适应证的手术适应证 (1)对于肿瘤最大径线超过2 cm 的局限性 GIST，原则上可行手术切除;而不能切除的局 限性 GIST，或临界可切除，但切除风险较大或严重影响脏器功能者，宜先行术前药物治疗， 待肿瘤缩小后再行手术。 (2)对于肿瘤最大径线小于或等于2 cm 的可疑局限性 GIST，有症状者应进行手术。位 于胃的无症状 GIST，一旦确诊后，应根据其表现确定超声内镜风险分级(不良因素为边界 不规整、溃疡、 强回声和异质性)。如合并不良因素，应考虑切除;如无不良因素，可定期 复查超声内镜。位于直肠的 GIST，由于恶性程度较高，且肿瘤一旦增大，保留肛门功 能 的手术难度相应增大，倾向于及早手术切除。 (3)复发或转移性 GIST，分以下几种情况区别对待:未经分子靶向药物治疗，但估计 能完全切除且手术风险不大，可推荐药物治疗或考虑手术切除全 部病灶。 分子靶向药 物治疗有效，且肿瘤维持稳定的复发或转移性 GIST，估计在所有复发转移病灶均可切除的 情况下，建议考虑手术切除全部病灶。局限性进展的复发转移性 GIST，鉴于分子靶向药 物治疗后总体控制比较 满意，常常只有单个或少数几个病灶进展，可以考虑谨慎选择全身 情况良好的患者行手术切除。术中将进展病灶切除，并尽可能切除更多 的转移灶，完成较 为满意的减瘤手术。分子靶向药物治疗下广泛性进展的复发转移性 GIST，原则上不考虑 手术治疗。 姑息减瘤手术只限于患者能耐手术并预计手术能改善患者生活质量的情况。 (4)急诊手术适应证:在 GIST 引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道 大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时，须行急诊手术。 腹腔镜手术腹腔镜手术 腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂和导致腹腔种植，所以不推荐常规应用。如果肿瘤直径 小于或等于5 cm，可以考虑在有经验的中心进行腹腔镜切除。推荐术中使用“取物袋” ，特 别注意避免肿瘤破裂播散。对于大于5cm 的肿瘤，除了临床研究需要外，原则上不推荐进 行腹腔镜手术。 胃胃 GISTGIST 手术手术 一般采取局部切除、楔形切除、胃次全切除或全胃切除，切缘12 cm、满足 R0切除要 求即可。近端胃切除术适用于 GIST 切除缝合后可能造成贲门狭窄者。多病灶、巨大的 GIST 或同时伴发胃癌时，可以采取全胃切除，否 则应尽量避免全胃切除术。单灶性病变， 估计需全胃切除者可先行术前药物治疗;联合脏器切除应该在保障手术安全和充分考虑脏器 功能的前提下，争取达到 R0切 除。胃 GIST 很少发生淋巴结转移，一般不推荐常规进行淋 巴结清扫。 小肠小肠 GISTGIST 手术手术 对于直径23cm 的位于小肠的 GIST，如包膜完整、无出血坏死者可适当减少切缘距离。 小肠间质瘤相对较小，切除后行小肠端端吻合即可，有时肿瘤 与肠系膜血管成为一体，以 空肠上段为多见，无法切除者，可药物治疗后再考虑二次手术。10%15%的病例出现淋巴结 转移，要酌情掌握所属淋巴结清扫范 围。小肠 GIST 可有淋巴结转移，宜酌情清扫周围淋 巴结。 十二指肠和直肠十二指肠和直肠 GISTGIST 手术手术 十二指肠和直肠 GIST 手术应根据原发肿瘤的大小、部位、肿瘤与周围脏器的粘连程度 以及有无瘤体破裂等情况综合考虑，决定手术方式。十二指肠的 GIST，可行胰十二指肠切 除术、局部切除及肠壁修补、十二指肠第3、4段及近端部分空肠切除、胃大部切除等。直 肠的 GIST，手术方式一般分为局部切 除、直肠前切除 和直肠腹会阴联合根治术。近年来， 由于分子靶向药物的使用，腹会阴根治术日益减少，推荐适应证为：(1)药物治疗后肿瘤未 见缩小;(2)肿瘤巨大，位于肛 门5cm 以下，且与直肠壁无法分离;(3)复发的病例，在经过 一线、二线药物治疗后，未见明显改善影响排便功能者。 / 7 胃肠外胃肠外 GISTGIST 手术手术 目前认为，胃肠外 GIST 对于常规的放疗和化疗均不敏感，外科手术仍为首选的治疗方 式，手术治疗的彻底性与疾病预后密切相关，推荐行病灶的整块完整切除。在部分患者中， 肿瘤可与周围组织广泛粘连或播散，有时也可采用活检术或姑息性手术，以达到明确诊断 或减瘤而缓解症状的目的。 GISTGIST 内镜下治疗内镜下治疗 由于 GIST 起源于黏膜下，生长方式多样，内镜下恐难行根治性切除，且并发症高，不 常规推荐。 1010 分子靶向药物治疗分子靶向药物治疗 ( (一一) ) GISTGIST 术前治疗术前治疗 1.1.术前治疗的意义：术前治疗的意义：目前，有关 GIST 术前治疗的临床试验，多为小规模的回顾性研究 或病例报道。在2010年 NCCN 第2版软组织肉瘤临床实践指 南中，专家组建议将 “新辅助 治疗”改名为“术前治疗” ，2011年 NCCN 指南予以沿用，经过讨论，专家共识同意采用后 一术语。术前治疗的主要意义:减小肿瘤体积，降低临床分期)缩小手术范围，避免不必要 的联合脏器切除，降低手术风险，同时增加根治性切除机会;对于特殊部位的肿瘤，可以保 护重要脏器的结构和功能)对于瘤体巨大，术中破裂出血风险较大的患者，可以减少医源性 播散的可能性。 2.2.术前治疗的适应证：术前治疗的适应证： (1)术前估计难以达到 R0切除;(2)肿瘤体积巨大(大于10 cm)， 术中易出血、破裂，可能造成医源性播散;(3)特殊部位的肿瘤(如胃食管结合部、十二指肠、 低位直肠等)，手术易损害重要脏器的功能;(4)肿瘤 虽可以切除，但估计手术风险较大， 术后复发率、死亡率较高;(5)估计需要进行多脏器联合切除手术。 3.3.术前治疗时间、治疗剂量及手术时机选择：术前治疗时间、治疗剂量及手术时机选择：对于术前治疗时间，专家委员会尚未获 得一致的共识。一般认为，给予伊马替尼术前治疗6个月左右施行手术比较适宜。过度延长 术前治疗时间可能会导致继发性耐药。 术前治疗时，推荐伊马替尼的初始剂量为400 mg/d。对于肿瘤进展的患者，应综合评 估病情，尚可手术者(有可能完整切除病灶)，应及时停用药物，及早手术干预;不能手术者， 可以按照复发转移患者采用二线治疗。 4.4.术前停药时间及术后治疗时间：术前停药时间及术后治疗时间：建议术前停药1周左右，待患者的基本情况达到要求， 即可考虑进行手术。术后，原则上只要患者胃肠道功能恢复且能耐 受药物治疗，应尽快进 行药物治疗。对于 R0切除者，术后药物维持时间可以参考辅助治疗的标准;对于姑息性切 除或转移、复发患者 (无论是否达到 R0切除)，术后治疗与复发转移未手术的 GIST 患者相 似。 ( (二二)GIST)GIST 术后辅助治疗术后辅助治疗 1.1.辅助治疗适应证：辅助治疗适应证：目前推荐有中、高危复发风险患者作为辅助治疗的适合人群。美 国外科协会(ASOCOG)Z9001 研究证明，具有复发危险因素的 GIST 完整切除后，应用伊马替 尼辅助治疗1年可明显改善患者的无复发生存率。 国内学者的两项研究也证实，伊马替尼 辅助治疗在中高危 GIST 患者中获益。ASOCOG Z9001亚组分析提示，不同基因突变类型患者 应用辅助治疗的获益存在差异，c-kit 外显子11突变与 PDGFRA 非 D842V 患者行辅助治疗可 以获 益;同时，尚没有充分证据显示 c-kit 外显子9突变 GIST 能否从辅助治疗中获益;而 PDGFRA D842V 突变与野生型 GIST 行辅助治疗未能获益。SSGXVIII/AIO 研究结果也重 复 证实了这一结论。 2.2.辅助治疗剂量和时限：辅助治疗剂量和时限：根据 ASOCOG Z9001以及 SSGXVIII/AIO 研究结果，目前推荐 伊马替尼辅助治疗的剂量为400 mg/d;治疗时限:对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助 治疗1年;高危患者，辅助治疗时间为3年。 ASCOGZ9000与 Z9001研究中，患者接受伊马替 尼辅助治疗 1年停药后，GIST 复发率明显升高;而 SSGXVIII/AIO 研究结果显示，高度复发 风险 GIST 患者术后接受伊马替尼辅助治疗3年与1年比较，可以进一步改善无复发生存率与 总生存期。国内研究提示，中、高危的 GIST 患者采用伊马替尼辅助治疗3年与单独接受手 术患者相比，可以改善3年无复发生存率与总生存期。 ( (三三) )转移复发或不可切除转移复发或不可切除 GISTGIST 的治疗的治疗 1.1.伊马替尼一线治疗伊马替尼一线治疗 伊马替尼是转移复发或不可切除 GIST 的一线治疗药物，初始推荐剂量为400 mg/d。 B2222试验结果表明，伊马替尼治疗转移复发 GIST 的客观疗效高，并且能够明显地改善患 者的中位总生存期。 EORTC62005研究中，c-kit 外显子9突变患者的初始治疗，应用伊马替尼800mg/d 与 400mg/d 比较获得了更长的无进展生存期。推荐初始治疗给予高剂量伊马替尼。 鉴于国内 临床实践中多数患者无法耐受伊马替尼800mg/d 治疗，因此，对于 c-kit 外显子9突变的国 人 GIST 患者，初始治疗可以给予伊马替尼600 mg/d。 对于转移复发或不可切除 GIST， 如伊马替尼治疗有效，应持续用药，直至疾病进展 或出现不能耐受的毒性。法国肉瘤协作组的 BFR14临床研究20，结果表明，中断伊马替 尼治疗将导致病情反复，肿瘤快速进展。 2.2.伊马替尼标准剂量失败后的治疗选择伊马替尼标准剂量失败后的治疗选择 如果在伊马替尼治疗期间发生肿瘤进展，首先应确认患者否遵从了医嘱， 即在正确的 剂量下坚持服药;在除外患者的依从性因素后， 应该参照以下原则处理。 / 9 (1)(1)局限性进展：局限性进展：表现为伊马替尼治疗期间，部分病灶出现进展，而其他病灶仍然稳定 甚至部分缓解。局限性进展的 GIST，在手术可以完整切除局灶进 展病灶的情况下，建议 实施手术治疗，术后可继续原剂量伊马替尼或增加剂量治疗。小样本的临床观察提示，局 限性进展患者接受肿瘤完整切除术后继续服用伊马替 尼，可以有较好的无疾病进展期与总 生存期获益。GIST 广泛进展时，不建议采取手术;未能获得完整切除时，后续治疗应遵从 GIST 广泛性进展的处理原则。对于部分无法实施手术的 GIST 肝转移患者，动脉栓塞与射 频消融治疗也可以考虑作为辅助治疗方式;而不宜接受局部治疗的局灶性进展患者，可以增 加伊马替尼剂量或者给予舒尼替尼治疗。 (2)(2)广泛性进展：广泛性进展：对于应用标准剂量的伊马替尼治疗后出现广泛进展者，建议增加伊马 替尼剂量或换用舒尼替尼治疗。伊马替尼增加剂 量：EORTC62005和 S0033研究均显示， 对于广泛进展的 GIST 的患者，增加伊马替尼剂量到800 mg，有1/3的患者可以再次临床获 益;2010年 NCCN 指南第2版指出，可以采用伊马替尼400 mg bid。伊马替尼增加剂量后，有 关不良反应会相应增加。我国 GIST 患者对600mg/d 伊马替尼的耐受性较好，与国外报道 800mg/d 剂量的疗效相似。因此推荐国人 GIST 患者优先增量为600mg/d。舒尼替尼治疗： A6181004研究显示，对于伊马替尼治疗进展或不能耐受的患者，应用舒尼替尼二线治疗仍 然有效，能够改善疾病进展时间和总生存期。舒尼替尼的用药剂量和方式尚缺乏随机对照 研究的证据，37.5mg/d 连续服用与 50mg/d (4/2)方案均可选择。 3.3.伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的维持治疗伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的维持治疗 伊马替尼与舒尼替尼治疗均进展的 GIST 患者，建议参加新药临床研究，或者考虑给予 既往治疗有效且耐受性好的药物进行维持治疗;也可以考虑使用其他分子靶向药物，如索拉 非尼可能有一定的治疗效果，但是需要更多的临床研究证据支持。 1111 术后随访术后随访 1.1.术后随访的患者