hr阳性转移性乳腺癌内分泌和维持治疗新视角ppt课件

HR阳性转移性乳腺癌内分泌 维持治疗新视角 ER阳性 /HER2- 晚期乳腺癌（ABC）治疗选择 绝经前 选择依据： 复发肿瘤情况 （肿瘤负荷，既往治疗等，DFS） 患者因素 年龄，耐受性，意愿 平衡 获益/毒性 内分泌治 疗 化疗 激素受体阳性ABC: 疾病进展迅速者需接受 一线化疗 化疗更好不确定内分泌治疗更好 无病间期 2年 内脏转移 较大负荷 (内脏危象) 中度负荷轻度负荷 症状较重中度轻微或无 Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Apr;100:57-68. ABC维持治疗药物选择： 化疗维持 vs. 内分泌治疗 化疗内分泌 对于激素受体阳 性的患者，如何 选择维持治疗方 案？ ER / PR+ 化疗维持治疗的随机临床研究： PFS 3.8-18月 Rossi S, et al. Future Oncol. 2016 May;12(10):1299-307. 维持化疗患者的PFS和OS显著延长 研究化疗方案周期人数OS HR (95% CI)PFS HR (95% CI) Coates AC/CMF vs AC/controlUntil PD vs 33050.79 (0.621.01)0.56 (0.440.71) Harris Mitoxantrone vs Mitoxantrone/control 4+ until PD vs 4431.06 (0.571.97)1.18 (0.652.15) Muss FAC/CMF vs FAC/control6 + 12 vs 61451.11 (0.741.67)0.26 (0.160.43) Ejlertsen FEC24 vs 83180.78 (0.630.97)0.71 (0.610.84) French FEC11/12 vs 44170.96 (0.781.18)0.65 (0.50.84) EORTC CMF vs control6+ until PD vs 61961.03 (0.831.27)0.67 (0.50.91) Gregory VAC/VEC/MMM6 + 6 vs 61000.81 (0.541.20)0.7 (0.530.92) Falkson Doxo/CMFPTH vs Doxo/control 6 + 8 vs 61950.94 (0.691.28)0.46 (0.310.68) MANTA Paclitaxel vs control6/8 + 82151.12 (0.731.73)1.01 (0.711.43) GEICAM CAELYX x6 vs control6 + 6 vs 61550.86 (0.581.27)0.53 (0.370.76) TASMAN Wkly paclitaxel vs control6+ until PD vs 61800.94 (0.671.32)0.77 (0.571.05) Overall22690.92 (0.840.99) p=0.046 0.66 (0.610.72) p0.001 Gennari A et al. ESMO 2010 Abst 2760.啊 6 健择/紫杉醇维持治疗可显著延长PFS (ITT) Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612182430364248 维持治疗 (n=116)：中位12.0个月 观察 (n=115)：中位8.3个月 HR=0.73 95%CI=0.55-0.97 P=0.031 时间 (月) 生存率 我们需要另一种策略： 一线化疗诱导治疗后续“维持治疗” 临床上患者常因副反应而无法坚持长期化疗 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 临床研究中往往要求治疗至疾病进展，或出现不能耐受的 不良反应。 而临床实际治疗中往往会出现在疾病没有进展时，患者不 能耐受化疗药物副反应而中止化疗 内分泌维持治疗的回顾性临床研究： TTP 13-31月 Rossi S, et al. Future Oncol. 2016 May;12(10):1299-307. 2014 ABC2指南： 对于ER+/HER2-晚期乳腺癌，化疗后给予内分泌 维持治疗是一种合理选择 Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):1871-88. 化疗后给予内分泌维持治疗是一种合理的选择，尽管该治疗策略尚未在随 机试验中被评价。（证据级别：IC） 一项评估绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者经一线化 疗后，继续使用氟维司群内分泌维持治疗的疗效及安全 性的多中心、前瞻性、期临床研究ISSFASL0042 王树森、欧阳取长、庞丹梅、徐菲、袁中玉、史艳侠、彭柔君、安欣、 黄嘉佳、薛聪、夏雯、袁慧敏 Maintenance Hormone Therapy with Fulvestrant after First-Line Chemotherapy for Postmenopausal HR Positive Advanced Breast Cancer: A Multicenter, Prospective Phase II Study (FANCY) ClinicalT ID: NCT02000193 主要内容 1 研究背景 2 研究设计 3 研究进度 4 初步结果 5 总结 研究背景 内分泌治疗是HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的优选治疗1 对于肿瘤进展比较快、肿瘤负荷比较大、症状比较明显的HR阳性HER2阴 性晚期乳腺癌患者，需要在短期内控制肿瘤、缓解症状，经常一线选用化 学治疗2 有研究显示一线化疗后的维持化疗可改善无进展生存甚至总生存3 细胞毒药物相对严重的毒副反应影响了维持化疗的耐受性及依从性，限制 了其在临床上的广泛使用。临床上相当一部分患者因为化疗的毒副反应不 能耐受或不愿坚持维持化疗 1.Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2.Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356. 3.Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9. 研究背景 内分泌维持治疗的目的：在一线化疗的基础上，增加内分泌治疗 以期进一步改善疗效，提高患者的生活质量，延长PFS甚至OS 内分泌维持治疗的优势 增加内分泌治疗有可能进一步提高一线化疗的疗效 转换内分泌维持治疗可能避免化疗的早期耐药(Goldie 5(2):100-105 2.Oncology Progress,May 2015,Vol.13,NO.3 主要内容 1 研究背景 2 研究设计 3 研究进度 4 初步结果 5 总结 主要研究终点：临床获益率（CBR） 次要研究终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、药物的安全性 绝经后ER+/PR+，Her 2 阴 性晚期乳腺癌患者（N=58 ）接受一线化疗后获得 CR/PR/SD 入组 氟维司群维持治疗 芙仕得500mg D1,15,28 q4w 第一阶段（N=24） 芙仕得500mg D1,15,28 q4w 第二阶段（N=34） CBR人数8 研究结束 CBR人数7 研究设计 为什么选择氟维司群 芙仕得：独特且与众不同的作用机制 与他莫昔芬或AI不同，芙仕得完全抑制了雌激素受体信号传导通路1-3 芙仕得结合并阻断ER信号传导 通路，加速了ER的降解与丢失 因此，ER通过其他被认为能引起耐药的 途径激活的概率更小 (如生长因子介导的机制) 芙仕得独特的作用机制可能 带来的临床获益4-5 获得持续的肿瘤缓解4 延缓耐药的产生5 1. Nicholson RI 93: S3-S10. 2. Ring A 11: 643-658. 3. Moy B 12: 4790-4793. 4. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S236-S237, abs 6049. 5. Dowsett M et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S11-S18. 研究设计 0020/0021研究 芙仕得对有内脏转移者的缓解持续时间更有优势 Mauriac L, et al. Eur J Cancer 2003; 39:12281233. 缓解持续比例 缓解持续时间 (月) 芙仕得 (n=30) 瑞宁得 (n=25) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 051015202530 17.5 11.7 为什么选择氟维司群 研究设计 CBR, clinical benefit rate; DoCB, duration of clinical benefit; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; QOL, quality of life. Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 2010;28(30):4594-4600. N = 736 内分泌治疗失败的 激素受体阳性绝经 后进展期乳腺癌 （辅助治疗期间后结束 1年内进展，或接受晚 期一线内分泌治疗失败 ） 首要研究终点: PFS 次要研究终点: ORR, CBR, DoCB, OS, QOL 氟维司群500 mg n = 362 氟维司群 250 mg n = 374 P 值 PFS (月)06 OS (月)91 氟维司群 500 mg 氟维司群 250 mg 20 Confirm研究 芙仕得500mg疗效更有优势 20 研究设计 为什么选择氟维司群500mg 统计设计 p本研究为单臂、开放、多中心II期临床试验 p本试验采用Simons二阶段极小极大化试验设计 零假设为临床 获益率（DCR）30%；备择假设为DCR50%。检验功效为 90%，显著性水平为5%。 第1阶段中，需要入组24例患者，若只出现7例临床获益（CR/PR/SD 24w），则不再继续进行第二阶段；否则（8例临床获益），将继续入组（ 第2阶段）34例（共58例）。 即总的受试者人数应为24例至58例。 给药方案 药物规格：5ml: 250mg 给药方法及剂量：臀部肌肉注射给药，每 个臀部注射250mg，共给药 500mg(10ml) 详见药品说明书 访视1 访视2 访视3 访视4 访视5 访视6 访视 week 访视7 0 w2 w4 w8 w12 w16 w 每4 w 给 药直至PD -2w-0 w u 首次疗效评价在用药前基线期。 u 用药后疗效评价每8 w进行一次，直至影像学（CT或MRI）确证的肿瘤进展（ PD）。 u 应按照每8 w的影像学评价频率进行疗效随访，直至肿瘤进展（PD）或受试者 开始新的药物治疗。 访视1 访视2 访视3 访视4 访视5 访视6 访视 week 访视7 0 w2 w4 w8 w12 w16 w 每8 w 1次 直至PD -2w-0 w 疗效评价 1. 签署知情同意书 2. 组织学证实的激素受体阳性的乳腺癌患者 3. 绝经后女性（依据NCCN2008对绝经的定义）： 4. 已完成针对转移性乳腺癌的一线化疗 5. 一线化疗必须是针对有内脏转移性疾病的或是疾病进展需要快速缓解的患者 6. 转移性乳腺癌经过一线化疗后疾病缓解（完全缓解或部分缓解）或是疾病稳定 （化疗的疗效评价应在化疗后3周3天进行） 7. 针对晚期乳腺癌的一线化疗至少4个周期且至多8个周期 8. WHO体力状态评分为0、1、2分 入选标准 1. 有危及生命的内脏转移，如：广泛的肝转移，或有任何程度的脑转移或 软脑膜转移 2. 之前接受过内分泌治疗的转移性乳腺癌患者 3. 针对转移性疾病使用过多于一线的化疗方案 4. Her-2阳性乳腺癌 5. 过去或现在患有其他恶性肿瘤 6. 影响患者参加试验的任何严重的伴随疾病，或影响到研究方案的依次性 ，例如，患有不可控的心脏疾病或糖尿病等 排除标准 主要内容 1 研究背景 2 研究设计 3 研究进度 4 初步结果 5 总结 受试者 第1阶段（24例）第2阶段（34例） 8例CR/PR/SD 24w 入组结束 研究进度 第24例受试者的入组在2015年1月上旬完成 入组已经结束，最后一例入组时间2015-9-30 目前受试者使用氟维司群最长的时间为32个月，还在维持用药 主要内容 1 研究背景 2 研究设计 3 研究进度 4 初步结果 5 总结 入组人群基线特征 特征入组人群（58） 中位年龄 (岁)49（31-78） 内脏转移（%）36（62.1） 骨转移（%）38（65.5） 转移部位数3（%）30（51.7） 转移部位数2（%）28（48.3） 有症状的转移（%）33（56.9） 无症状转移（%）25（43.1） 一线化疗方案 含蒽环方案（%）10（17.2） 含紫杉类方案（%）42（72.4） 含铂方案（%）6（10.3） 不含蒽环紫衫方案（%）13（22.4） 一线化疗疗效 疾病稳定（%）33（56.9） 部分缓解（%）25（43.1） 不良事件发生率 Adverse events Grade 1-4 n% Any adverse events2848.3 Injection site reactions1831.0 Joint disorders1220.7 Fatigue1220.