药物遗传学ppt课件

药物遗传学 pharmacogenetics 1 1 重点掌握 1.药物遗传学概念; 2.生态遗传学概念; 3.个体对药物反应的特异性,异烟肼灭活 4.G6PD缺乏症 了解: 1.遗传性药物或环境因子反应研究进展, 2.吸烟、酒精中毒与遗传 第十五章 重点提示 2 2 1959年, Vogel 提出了药物遗传学 药物遗传学pharmacogenetics ：是药理学与遗传 学相结合的边缘学科.主要研究机体的遗传因素对 药物代谢和药物反应的影响,特别是异常药物反应 产生的遗传因素及其分子机制。 3 3 药物的特应性（idiosyncracy）: 指在群体中，不同 个体对某些药物可能产生不同的反应，有时甚至可能 出现严重的不良作用，这种现象称为个体对药物的特 应性。它主要取决于个体的遗传背景。 中国 19万(d)/250万(i) 美国 10万(d)/200万(i) 研究意义：医生如果掌握药物遗传学的基 本原理，掌握用药的个体化原则，就能根 据患者的不同的遗传特性，合理用药，防 止不良反应，降低毒性，提高疗效，达到 更好的治疗效果。 4 4 第二节 异常药物反应的遗传基础 第一节 药物代谢的遗传基础 第三节 生态遗传学 5 5 一、突变基因对药物代谢的影响 药物代谢：机体摄入药物后，经过吸收、分布，与细胞（受体）相互作用发生 药效，经生物转化后失去药性，排出体外的过程，称药物代谢，也叫解毒。 借助膜 蛋白的 转运 基因突变 借助血 浆蛋白 的运输 作用于靶 细胞借助 细胞受体 酶促 反应 异 常 异 常 异 常 异 常 第一节 药物代谢的遗传基础 药物代谢在不同个体有差异，受环境和遗传因 素的影响，但起决定作用的因素是遗传因素。 幼年型恶性贫血（胃黏膜黏蛋白 缺乏吸收障碍） 甲状腺结合球蛋白基因突变下降 睾丸女性化综合 征（雄激素受体 基因突变） 异烟 肼代 谢 6 6 N CONHNH2 异烟肼 + CH3CO-SCoA 乙酰辅酶A N CONHNHCOCH2 乙酰化异烟肼（失活） N-乙酰基转移酶 第二节 异常药物反应的遗传基础 一、异烟肼慢灭活 异烟肼在体内的代谢途径 N-乙酰基转移酶基因：NAT1和 NAT2,NATP（常染色体） 7 7 快失活者 慢失活者 灭活时间 4580min 24.5 h 基因型 NAT/ NAT NATM/ NATM N-乙酰基转移酶 酶正常 酶缺乏 （缺陷纯合子） 酶正常（缺陷杂合子） 2、异烟肼失活的遗传基础 NAT/ NAT 类 型 基因簇定位： p21.3 p23.1 NAT1（无遗传变异，负责某些芳基胺药物的代谢） NAT2（多态(7个多态位点)，负责异烟肼等20余种肼 类、致癌芳香胺、杂环胺类药物代谢） NATP(假基因) 8 8 快失活者 慢失活者在不同人种的发生率 白种人 4968% 黄种人 1030% 埃及人 83% 爱斯基摩人 5% 副作用 慢失活者 3、异烟肼快失活者和慢失活者的临床意义: 9 9 1. 快失活者: 异烟肼肝炎，肝坏死86%是快失活者 强酰化剂 （P450 ） 1010 . 慢失活者: 异烟腙 长期服用异烟肼可导致维生素B6缺乏进而易发生多发性神经炎(80%) 如同时患有结核和癫痫, 较高的异烟肼含量可抑制肝脏氧化酶对苯妥英 钠的作用,导致苯妥英钠中毒； 注意： 苯乙肼、肼苯哒嗪、磺胺二甲嘧啶、普鲁卡因胺、氨基砜等多 种药物都经过N-乙酰基转移酶作用，为此都有快慢两种类型。 1111 世界性分布，但比较集中在非洲、地中海、东南亚、 美洲黑人、印地安人，全世界约1亿人受累。 中国尤其集中在广东、广西、 贵州、云南四川、海南等省。 发病率高达 5% 20% 1. 分 布 5.6% （汉族） 6.74% （黎族） 四、 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症(蚕豆病) （glucose -6-phosphate dehydrogenase， G6PD ） 1212 1313 . 临表 服用伯氨 喹啉氧化 性食物或 药物（或 吃蚕豆） 几天后 出现血红蛋白 尿、黄疸、贫 血等急性溶血 反应（因红细 胞破坏）红细 胞记数 Hb浓 度 偶然可因 大量溶血 死亡 平时无症状 1414 3.临床应注意的问题: G6PD缺乏症是一些临床常见药物性溶血的遗传基础。 1515 4. G6PD缺乏症发病机制： 血红蛋白巯基氧化 红细胞膜上 的巯基氧化 通过脾或肝窦时破坏 而发生溶血，进而产 生一系列症状。 红细胞变形性降低 1616 1717 ）G-6-PD 基因：定位于：Xq28， 由13个外显子和12个内含子组成，全长18Kb， 编码531个氨基酸。(已经报告有多种突 变型，中国人有种) 5. G6PD缺乏症遗传基础： ）遗传方式：X连锁不完全显性遗传 （不完全） 1818 6.的临床变异型（分三类）(12/78) G6PD缺乏症的细胞遗传学 男性是半合子，呈G6PD显著性缺乏 女性为杂合子，（正常水平和G6PD缺乏红细胞） 类 型 酶酶活性活性 100100 ： ： 黄种人白种人 黄种人产生 乙醛速度快 具有多态性 1 1 2323 3、乙醛脱氢酶（）基因簇决定的基因型的分布 基因定位 由2种同功酶组成 ALDH ALDH1 ALDH2 9q21 12q24.2 酶活性 高 低 表达人群 白、黄种人 100%白种人 50%黄种人 黄种人乙醛代谢为乙酸的速度慢 2424 黄种人易产生乙醇中毒的原因： ALDH1 ADH2 最敏感型 基因型基因型 ALDH1 ADH1 次敏感型 基因型 ALDH2 ADH1 不敏感型 大多数黄种人 大多数白种人 结论：黄种人饮酒后，因乙醇脱氢酶活性高而产生乙醛的 速度快，但乙醛脱氢酶活性低而乙醛氧化为乙酸的速度慢 ，故易产生乙醛蓄积而中毒。 乙醛脱氢酶 乙醇脱氢酶 主要是由于遗传因素决定的。 2525 二、吸烟与慢性阻塞性肺疾患 吸 烟 使巨噬细胞和中性粒细 胞释放弹性蛋白酶 分解肺泡 弹性蛋白 慢性阻塞性 肺疾患发生 1-AT 1-AT：1-抗胰蛋白酶，是血清中主要的蛋白酶抑制剂。 抑制、阻断 （一）吸烟致慢性阻塞性肺疾患机制 2626 (二)吸烟致慢性阻塞性肺疾患的遗传基础 结论： 1-AT基因变异型ZZ型者，因1- 抗胰蛋白酶活 性低，所以易患慢性阻塞性肺疾患。 人群中因1-AT基因点突变有90余种变异型，其 中ZZ型者1-AT活性仅为正常人的10%15%易患 性是正常人的43倍。 2727 二、吸烟与肺癌 吸 烟 烟雾中含大量 多环芳烃类苯 蒽衍生物（弱 致癌性） AHH 高致癌性 的物质 肺癌发生 （一）吸烟致肺癌的机制 2828 结论：由于人群中AHH的可诱导性属于中等程度的人占 多数，且还有一部分人具有较高的AHH可诱导性，所以 吸烟对多数人来说仍有罹患肺癌的危险，故应提倡不吸 烟，以保护多数人的身体健康。 AHH（芳烃羟化酶）高诱导活性者吸烟时易患肺癌的风 险最大 遗传因素决定AHH在人群中有三种酶活性组 高诱导活性组 36倍 中诱导活性组 低诱导活性组 1 (二)吸烟致肺癌的遗传基础 2929 n n 60. 60. 遗传因素决定芳烃羟化酶（遗传因素决定芳烃羟化酶（AHHAHH）在人群中有三种酶）在人群中有三种酶 活性组活性组, ,请问哪一组吸烟时易患肺癌的风险最大？请问哪一组吸烟时易患肺癌的风险最大？ n n （A A） n n A A、高诱导活性组、高诱导活性组 B B、中诱导活性组、中诱导活性组C C、低诱导活性组、低诱导活性组 DD 、中诱导活性组和低诱导活性组、中诱导活性组和低诱导活性组 n n 61. ADH61. ADH（乙醇脱氢酶）是由（乙醇脱氢酶）是由 种肽链分别组成的二聚种肽链分别组成的二聚 体，其中具有多态性的是体，其中具有多态性的是 。 n n A 2A 2； 链链.B. 3.B. 3； 链链C. 2C. 2； 链链D. 3D. 3； 链链 n n (3(3； 链链) ) n n 6262、“ “蚕豆病蚕豆病” ”患者缺乏患者缺乏_。 n n 6363、异烟肼慢灭活是因为缺乏、异烟肼慢灭活是因为缺乏 所致。所致。A. A. 乙酰化酶乙酰化酶B. B. G6PD C. G6PD C. 乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶 D. a1-D. a