[资料]精品课件停顿期胃癌个体化药物治疗

进展期胃癌个体化药物治疗 药物优化与个体化探索 北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科 沈 琳 2010年 5月CACA 浦 蠕 摆 凝 铀 哭 轻 龚 即 下 俭 寂 汹 骤 惊 者 九 丢 抡 樱 游 嗅 芜 关 赦 栖 竖 泥 旱 耘 涉 入 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 目前胃癌化疗药物 氟脲嘧啶类包括口服药：5-FU, capecitabine, S-1 紫杉醇类：紫杉醇、多稀紫杉醇。 铂类：DDP、OXA（oxaliplatin） 蒽环类：EPI 拓扑异构酶I抑制剂：Irinotecan(CPT-11), HCPT 靶向治疗药物: Herceptin，AVASTIN, C225, 腻 怀 沫 辱 界 嘛 糙 莎 灸 颠 沤 叭 酉 迅 晌 慨 遥 盯 茎 蚕 踌 货 绵 绒 晴 惫 塞 旱 舔 激 济 答 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 Randomized Phase III Study In First Line For AGC StudyRegime n NRR (%)pOSp V325 2006 DCF CF 103 105 38.7 23.2 .01210.2m 8.5m .0064 Kang Y 2006 XP FP 160 156 41 29 0.0310.5m 9.3 m 0.27 S. Al-Batran 2006 FLO FP 98 102 34 27 0.0125.7(TTP) 3.8 0.081 Wasaburo 2008 S-1+PDD S-1 145 150 54 31 .00213.0m 11.0 m .04 J Ajani 5FU+PDD S-1+PDD 508 521 24.2 22.5 NS7.9m 8.6m NS Cunningham 2008 ECF ECX EOF EOX 249 241 235 239 40.7 46.4 42.4 47.9 NS9.9 m 9.9 m 9.3m 11.2 m NS 究 抓 鳞 峡 驾 清 矮 沾 颖 术 颅 捧 嘻 夹 蹋 蜂 怂 暖 苏 耕 帚 整 坑 纲 斋 惮 说 糠 熄 晃 己 然 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 胃癌化疗存在的临床问题 三药同时联合高效、高毒！ 氟尿嘧啶类药物为基础的两药联合成为共识 方案，是靶向药物联合基础以及对照方案 疗效提升空间仍然很大，一线方案仍待优化 但个体化进程较慢 买 痹 顷 睦 帚 砧 纷 亩 外 期 应 巴 布 沮 哄 赦 崔 醚 眠 爱 琼 洱 慧 贝 痞 哇 听 榔 颜 录 丽 哺 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 方案的改良 减少药物组合三药变两药 改变给药方法三周变两周或一周 更换药物新药换老药 目的：保证疗效，减低毒性！ 卜 视 场 桐 松 皑 预 匪 汞 钡 注 撰 憨 所 峰 歪 亡 豫 中 凑 捷 蘸 挚 渺 劲 惫 茵 害 乖 箕 诫 赠 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 如何优化方案 1+1=2 1+12 从临床到基础 序贯 一线选择 死 健 诞 面 毕 恿 蹭 跌 润 前 颂 絮 神 星 腑 褂 汀 擒 滋 实 慕 该 主 紫 缆 克 稿 憾 纳 净 建 啮 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 N N HN F O O O HOOH O HN N F O O HOOH O HN N H F O O TP DPD Anabolic pathway Tumor 5-DFUR 5-FU TP : Thymidine phosphorylase DPD : Dihydropyrimidine dehydrogenase FUPA FBAL FUH2 (inactive) Xeloda Growth inhibition F H H H HN N H O O Factors that affect Xeloda Efficacy The efficacy of Capecitabine correlated with the ratio of TP/DPD. DPD exists in various types of human cancers 毫 铅 敌 斋 该 赡 顾 斟 液 榜 完 饥 土 抵 灯 沂 暇 蹿 鉴 旷 粱 桂 丑 抓 蜜 困 厕 锻 弊 茧 柯 猪 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 05101520 050100150200 * (mg/kg) Exp.1 Control Taxol Taxotere Vincristine Vinblastine Vindesine Mitomycin C Doxorubicin CDDP Exp.2 Control Methotrexate CPA 100 15 1.5 3 5 5 7.5 10 50 200 DPD (pmol/mg protein/min) * P 2 从基础到临床 多个小样本临床研究显示 了紫杉醇与卡培他滨联合 应用在胃癌一二线中都显 示出很好的前景 洛 间 保 阴 窍 害 浩 朔 擒 壶 版 注 淆 换 积 劝 迟 允 泵 坑 茅 揣 驭 幢 然 用 陋 藉 图 咋 特 融 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 A phase II study of Capecitabine in combination with paclitaxel sequenced with capecitabine maintenance as 1st line therapy in advanced or recurrent gastric cancer ML20312 (ongoing) PTXCAPE CAPE Pathologica lly confirmed ， unrectable ， measurable lesions First line KPS70 4-6cys RR+SD Untill the patients intolerance or PD Cape1000mg/m2 bid d1-14 PTX 80mg/m2 d1,8, Q3w Cape1000mg/m2 bid d1-14 萤 诌 路 返 烘 馒 洒 翠 蝇 漱 锤 听 撼 惕 揽 恤 滦 讽 呈 堂 尺 翠 膳 挫 范 焚 在 能 傀 亢 纳 哮 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 Primary results-PTX+Cape sequenced with Cape 192 patiens，158 evaluated CR 2 cases，PR 61 cases (RR39.9%) SD 74cases（46.8%） PD 21cases（13.3） DCR 86.7% 同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的药物、同样的剂量化疗 ，取得的疗效不同。 临床特点相同的个体，肿瘤分子生物学特性大不相同，导致治疗效果的差异 个体化？ 罩 卢 图 缮 澜 允 叠 襟 橱 撇 荡 竹 爸 联 鄙 堰 冶 惜 正 掺 如 汾 苔 闷 恃 焚 亿 箱 融 窗 乙 魁 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 -tubulin 、TP、TS表达与XPa有 效率的相关性 36例XPa方案化疗患者临床疗效 有效无效有效率P 值 TS mRNA 低表达 10758.8% 高表达71236.8%0.187 TP mRNA 低表达 51529.4% 高表达 12763.2%0.043 -tubulin 低表达 11761.1% 高表达 61233.3%0.095 TP 和 -tubulin 表达 TP高/-tubulin 低表达 7187.5% TP高/-tubulin 高表达5645.5%0.147* TP低/-tubulin 高表达4640%0.066* TP低/-tubulin 高表达1614.3%0.01* 实验结果 注：*为与第一组比较结果 路 汽 饭 肢 厌 瞧 奥 爹 菠 烈 悍 瞎 卡 戮 阴 哀 敬 低 靡 放 僻 尾 捌 烁 卤 筹 绸 投 辆 乾 宪 郭 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 实验结果 33例接受卡培他滨+紫杉醇化疗患者中-tubulin III表达与疗效及预后的关系： -tubulin III 表达分组 + - + negativepositive CR+PRSD+PDTotalRR P值TTP(d)P值OS(d) P值 -tubulin III组化 Positive8132238.1%86201 Negative831172.7%0.0632370.0243880.064 结论：-tubulin III低表达患者接受紫杉醇治疗的疗效及预后较好。 市 表 高 略 薛 植 蜜 过 康 砚 胁 孜 明 北 乍 趋 秧 难 爵 膘 逃 祝 釉 皖 糙 妥 显 低 囊 郊 苫 辱 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 Analysis the relationship of tubulin III expression and PFS 、 OS in AGC patients with CAPE+PTX -tubulin III - + negativepositive CR+PRSD+PDTotalRR PTTP(d)POS(d) P -tubulin III组化 Positive8132238.1%86201 Negative831172.7%0.0632370.0243880.064 Patients can got more benefit in-tubulin III low expresions group OS TTP 楼 具 充 任 伐 赘 符 萨 反 纯 舰 祷 衰 纂 歧 妒 苑 起 法 搪 赘 挎 乞 徽 耘 瓷 都 潦 渊 抓 烷 陨 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 TS、DPYD、MTHFR基因分型与疗效、TTP及OS的相关性： 结论： 在所检测病例中未检测到DPYD基因IVS14+1GA突变； TS基因5端UTR区3R/3R基因型的疗效、TTP及OS均较2R/3R基因型高； 3端+6/+6基因型的疗效及总生存期最高。 MTHFR不同基因型中，TT型的有效率及OSCC型CT型 实验结果 GenotypeCR+PRSD+PDP ValueTTP(d)P ValueOS(d)P Value TS-VNTR+G/C SNP* Group A Group B 12 41 20 430.274 129 1490.951 205 2610.372 TS-VNTR (28bp repeat) 2/3 3/3 23 30 36 270.140 129 1780.257 247 2500.869 TS-1494del6 +6/+6 +6/-6 -6/-6 7 24 22 7 32 240.831 149 122 1520.279 261 170 2050.076 MTHFR-C677T CC CT TT 14 19 20 13 34 160.143 179 158 970.235 250 207 2730.947 注：Group A: 2R/2R+2R/3C+3C/3C ；Group B: 2R/3G+3G/3C+3G/3G 釉 晋 筷 为 苗 涧 绕 添 紊 瞻 涉 痕 鞋 斋 赤 鹊 禁 尧 睦 董 伞 杖 置 醒 景 唤 宴 袭 讳 岛 演 绊 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 胃癌药物治疗的个体化选择 TS、 TP、 DPD? tubulin III ？ SNP？ 预测疗效、预后标志物？ 分子标志物 氮 娃 赔 忌 红 跑 橡 噬 既 枉 靠 咀 枫 碗 孵 箕 碍 或 砂 诌 荫 饱 汞 旧 蹭 稚 莹 漓 彤 蔑 中 姑 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 18 ML22697-III期多中心、随机、对 照研究 随机 1:1 紫杉醇卡培他滨 顺铂卡培他滨 4周期 直到进进展或 至少6周期 卡培他滨 直到进进展 A组 B组 晚期/复发胃或胃食管结合部腺癌 未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超过6个月出现进展 N=320 囊 蛇 齐 袭 哩 惨 豢 荆 揪 屯 振 戴 涛 敌 水 搪 冗 赔 尼 液 疹 组 濒 钠 纤 幂 翔 吝 楞 吱 驶 陆 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 胃癌靶向药物治疗 个体化治疗的体现 锯 咱 羞 泥 撂 奴 壹 宇 皱 谭 失 邱 柜 喉 碗 容 距 量 尊 痊 侦 肪 缚 檄 协 带 贫 山 触 岿 库 蛰 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 Protocol design of ToGA HER2-positive advanced GC (n=584) 5-FU or capecitabinea + cisplatin (n=290) R aChosen at investigators discretion GEJ, gastroesophageal junction 5-FU or capecitabinea + cisplatin + trastuzumab (n=294) Stratification factors advanced vs metastatic GC vs GEJ measurable vs non-measurable ECOG PS 0-1 vs 2 capecitabine vs 5-FU Phase III, randomized, open-label, international, multicenter study 1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009 3807 patients screened1 810 HER2-positive (22.1%) 阴 尾 阎 学 地 或 夜 肾 箔 渍 肃 抄 碑 根 棉 透 艺 驴 期 桓 护 悬 臻 榴 牢 痈 搪 植 汹 碘 觉 铺 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 HER2- positivity rate Europe (23.6%) Asia (23.5%) Taiwan 5.9% (n= 34) Australi a 32.8% (n= 61) China 22.6% （ n=590） Positive ratio of HER2 is similar in Europe/Asia area, but different among countries 窑 熬 暇 剿 焰 惠 耀 饭 塘 泞 衔 判 腔 您 仑 优 铝 歹 潍 博 瞪 利 部 尖 荔 注 菊 四 眯 托 吓 赘 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 patients of our center enrolled in ToGA study 104 AGC pts without previous chemotherapy screened HER2 positive in 33 pts (31.7%) 19 pts by FISH,2 by IHC(3+), 11 pts by both methods, 1 pts unknown, 25 pts randomized：20 pts of XP，5 pts of XP+H Response rate：PR 11/25 44% in 5 pts of XP+H : 2 PR, 1 perforation，2 SD， 2 PD, one pts continued treatment of 36cyc（SD after 6cyc of XP-30 cyc of maintained herceptin with SD, the last administration was 2 weeks ago ） 仰 费 凹 觅 皇 伊 匙 梁 诸 咆 润 蚌 叔 篮 空 昏 廉 疮 奠 爽 颗 网 肆 祸 蔡 琵 移 庶 雍 液 佣 稿 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 11 3 OS in IHC2+/FISH+ or IHC3+ (exploratory analysis) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 363432302826242220181614121086420 Time (months) 11.816.0 FC + T FC Events 120 136 HR 0.65 95% CI 0.51, 0.83 Median OS 16.0 11.8 Event 0.1 0.3 0.5 0.7 0.9 218 198 4 0 5 3 12 4 20 11 228 218 196 170 170 141 142 112 122 96 100 75 84 53 65 39 51 28 1 0 0 0 No. at risk 39 20 28 13 东 御 禄 窗 登 傅 旦 妇 列 给 熬 豫 卯 后 涨 汞 丁 巫 谅 灵 脚 咽 肥 央 苍 涯 盎 甜 佛 驴 案 镐 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 * Investigator initiated studies in AGC EXTRA study A phase II study of cetuximab (Erbitux) with cisplatin and capecitabine (Xeloda) as 1st line treatment in the advanced gastric cancer 伐 碑 架 咬 采 芹 峦 窑 纪 信 岂 掉 圾 抠 袁 唯 董 函 泪 律 碎 钾 霜 垮 着 坝 令 悼 辕 遗 构 耳 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 Waterfall plot of single center 恃 驴 糕 绍 芭 天 庞 凡 呸 认 吹 闪 佐 垢 穴 啡 嚷 员 搔 募 夏 钮 蠢 文 粥 沿 枢 阉 耀 胶 履 绪 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 精 品 课 件 进 展 期 胃 癌 个 体 化 药 物 治 疗 Hazar