(课件)-2型糖尿病口服药物治疗及进展北京煤炭总医院内分泌科李

格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 2型糖尿病 口服药物治疗及进展 北京煤炭总医院 内分泌科 李洪梅 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 30 20 10 0 7 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9 A.M.P.M. 早餐 午餐 晚餐 75 50 25 0 基础胰岛素 基础血糖 胰岛素 (U/mL) 血糖 (mg/dL) 时 间 健康人胰岛素和血糖曲线 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌 合成的胰岛素储存在合成的胰岛素储存在 细胞内，通过细胞内，通过 细胞排粒作用，释放入血液细胞排粒作用，释放入血液 细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的 基础分泌量：约基础分泌量：约24U24U，进餐刺激：，进餐刺激：24U24U左右左右 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 胰岛素分泌为搏动式分泌胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加进餐后胰岛素分泌迅速增加, ,形成早期胰岛素分泌高峰，形成早期胰岛素分泌高峰， 使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 -该高就立即高、该多高就多高、该降就立即降该高就立即高、该多高就多高、该降就立即降 Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 2 2型糖尿病高血糖的构成型糖尿病高血糖的构成 Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686 300 200 100 0 血浆葡萄糖浓度 (mg/dl) 06001200180024000600 时间 (小时) 餐时血糖峰值 空腹高血糖 正常 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 Time 0600100014001800220002000600 800 600 400 200 Insulin secretion (pmol/min) Normal subjects Type 2 diabetes 正常人及正常人及2 2型糖尿病人的胰岛素分泌差异型糖尿病人的胰岛素分泌差异 Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777 0 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 理想口服降糖药物的标准理想口服降糖药物的标准 能否恢复胰岛素的生理分泌特点能否恢复胰岛素的生理分泌特点 即即“ “按需分泌按需分泌”时间、峰值、回落时间、峰值、回落 能否减轻而不是加重能否减轻而不是加重 细胞的负担、延缓而不是加快细胞的负担、延缓而不是加快 细细 胞的凋亡胞的凋亡 即：细胞保护作用即：细胞保护作用 能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 经典的口服降糖药分类经典的口服降糖药分类 qq 促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂 非磺脲类药物非磺脲类药物: :瑞格列奈等瑞格列奈等 磺脲类药物磺脲类药物: :优降糖等优降糖等 qq 增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 双胍类药物双胍类药物: : 二甲双胍二甲双胍- -格华止格华止 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂: : 罗格列酮罗格列酮 qq 葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂: :阿卡波糖等阿卡波糖等 qq 其他：其他： 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 葡萄糖 胰岛素 I I I I I I I I G G G G G G G G I G G G 脂肪组织 肝脏 胰腺 肌肉 肠 I G 碳水化合物 胃 -糖苷酶抑制剂 磺脲类和 苯甲酸 双胍类（格华止） Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40. 噻唑烷二酮 噻唑烷二酮 口服抗糖尿病药物的主要作用位点口服抗糖尿病药物的主要作用位点 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 第一大类 促胰岛素分泌剂 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 适用于： 胰岛内尚有细胞残留的2型糖尿病人 禁用于： 1、以胰岛素抵抗为主的早期2型糖尿病 （可加速细胞衰竭） 2、细胞基本凋亡殆尽的晚期2型糖尿病 和所有1型糖尿病 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 一、磺脲类降糖药物 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 一、磺脲类降糖药物： 机理： 1、与胰岛细胞膜上的分子量为140Kda的磺脲受体结合 ， 通过关闭ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌； 2、纠正胰岛素受体及受体后缺陷，提高靶组织对胰岛素 的敏感性； 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 3、可能有胰外降糖作用； 4、第二代磺脲类降糖药物还有下列作用： 降低血小板粘附性、减少血小板聚集； 降低低密度脂蛋白浓度 -从而预防糖尿病血管并发症 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 种类 安全剂量 第一代：甲苯磺丁脲（D860）500mg/# 5003000mg/d 氯磺丙脲 250mg/# 100500mg/d 第二代：格列本脲（优降糖）2.5mg/# 2.520mg/d 格列吡嗪（迪沙片）5 mg/# 2.530mg/d 格列齐特（达美康）80mg/# 80240mg/d 格列吡嗪（美吡达) 5mg/# 520mg/d 格列喹酮（糖适平）30mg/# 30180mg/d 格列波脲（克糖利）25mg/# 12.5100mg/d 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 评 价 甲苯磺丁脲（D860）：中等强度，安全、副作用少， 单纯降糖、对并发症无作用 格列本脲（优降糖）： 强效、易发低血糖， 可降低血小板粘滞度 格列吡嗪（美吡达）：安全，低血糖发生率低。 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 瑞易宁瑞易宁 按 按“ “需需” ”刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌 Data on file, Pfizer Inc, New York, NY 格列吡嗪水平(ng/mL) 胰岛素水平(mU/L) 进餐时间格列吡嗪胰岛素 格列吡嗪控释片剂量20mg 每日一次 本研究入选20例男性2型糖尿病患者，分别给予格列吡嗪控释片 20mg每日一次或格列 吡嗪速释片10mg每日两次，共5天，格列吡嗪控释片组： 虽然并未出现进餐后格列吡嗪血药浓度峰值，但在平稳血药浓度下呈现进餐依赖 (餐后血糖峰值)的餐后胰岛素分泌峰值，从而有效降低餐后血糖 24小时平稳的血药浓度，维持有效的基础胰岛素分泌，有效降低空腹血糖 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 瑞易宁瑞易宁 有效减少全天血糖波 有效减少全天血糖波动动动动 0:00 时时 间间 3:006:009:0012:0015:0018:0021:00 血糖浓浓度(mmol/L) 基线线 格列吡嗪嗪控释释片 治疗疗 0 2 4 6 8 10 12 14 一项项随机、开放、对对照研究，入选选20例新诊诊断2型糖尿病患者。给给予格列吡格列吡嗪嗪嗪嗪控控释释释释片片5mg 每日一次，随访访8周，图图中显显示为为患者服用格列吡格列吡嗪嗪嗪嗪控控释释释释片片后全天血糖波动动情况 Yu-Qian Bao .et al.Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010 May;37(5-6):564-8 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 格列齐特（达美康）：中等强度、安全可降低血脂 老年人首选 格列喹酮（糖适平）：95%从肝脏排泄，5%以下从肾脏排泄 ， 合并糖尿病肾病患者适用； 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 副副 作作 用用 低血糖低血糖 不易早期察觉、持续时间长，可导致永久性神经损害不易早期察觉、持续时间长，可导致永久性神经损害 心血管不良反应心血管不良反应 关闭心肌细胞膜上关闭心肌细胞膜上ATPATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺敏感的钾通道，妨碍心脏对缺 血时的正常扩张反应；血时的正常扩张反应； 格列苯脲最严重，格列齐特和格列吡嗪最轻格列苯脲最严重，格列齐特和格列吡嗪最轻 对胰岛素抵抗综合征没有直接作用对胰岛素抵抗综合征没有直接作用 增加体重（包括皮下和内脏脂肪）、增加增加体重（包括皮下和内脏脂肪）、增加InsIns水平，加速水平，加速 细胞凋亡 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 第三代磺脲类降糖药： 格列美脲 glimepiride，又称：亚莫里Amaryl 作用机理： 1、与65KDa的磺脲类受体结合，强力刺激胰岛细胞产生胰 岛素； 2、通过： 增加葡萄糖摄取、增强葡萄糖运载体GluT1 、GluT4的表达- 来提高外周组织对胰岛素的敏感性，减轻 胰岛素抵抗 3、对心血管系统钾通道的选择性强、抑制作用轻 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 二、苯甲酸衍生物类 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 （一） 瑞格列奈 Repaglinide 作用机理： 与胰岛细胞膜上的分子量为64Kda的磺脲受体结合，通 过关闭ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌； 作用特点： 1、不进入胰岛细胞内，不直接抑制细胞内的蛋白质 合成，-所以不会引起胰岛细胞衰竭； 2、与磺脲类的结合位点不同，不受胰岛细胞膜上磺脲 类受体的数目影响； 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 2 NUCLEUS Insulin Glucose ATP-sensitive K+ channel Voltage dependent Ca2+ channel Ca2+ dependent K+ channel Na+ channel Cl- channel 1 3 NovoNorm-诺和龙 作用机理： Fuhlendorff J et al, 1998. Vinambres et al, 1996Fuhlendorff J et al, 1998. Vinambres et al, 1996 Metabolism ATP Membrane potential Ca2+ Protein synthesis Insulin granules 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 3、快速吸收： 服药后1小时，血药浓度达峰、刺激胰岛素分泌，模拟生 理情况下胰岛素的第一时相分泌； 4、快速代谢： 半衰期为1小时，2小时完全排泄 所以：基本上模拟了正常人的生理性胰岛素分泌特点 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 Diabetes Care, Volume21, Number 11, November 1998 瑞格列奈的降糖能力的降糖能力 降低餐后血糖降低餐后血糖5.7mmol/L5.7mmol/L 降低空腹血糖降低空腹血糖4.1mmol/L4.1mmol/L 降低降低 HbAHbA1c 1c 1.8% 1.8% 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000 瑞格列奈的降糖特点的降糖特点 明显改善血糖调控，很少发生严重低血糖明显改善血糖调控，很少发生严重低血糖 不会引起体重增加不会引起体重增加 进餐时服药，提供灵活的生活方式，进餐时服药，提供灵活的生活方式， 在轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用在轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用 不影响心肌细胞，对心血管无负面作用不影响心肌细胞，对心血管无负面作用 不加速不加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 瑞格列奈的特点和益处 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 血浆胰岛素和血糖水平:治疗前（ ）经4周治疗后（ ） Diabetes Care, Volume 25, Number 2, February 2002 瑞格列奈：恢复生理性胰岛素分泌：恢复生理性胰岛素分泌 0.75 0.60 0.30 0.45 0.15 0 04208121624 时间 (小时) 血 浆 胰 岛 素 nmol/L 瑞格列奈使用剂量：0.75mg/天 血 糖 mmol/L 时间 (小时) 17 0 11 15 9 13 7 04812162024 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 瑞格列奈：提供灵活的生活方式提供灵活的生活方式 International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000 77.2%的患者认为使用瑞格列奈后，不用再担心进餐时间延误。 40.2%的患者认为使用瑞格列奈后，他们可以有机会改变饮食习惯。 40 35 30 25 20 15 10 5 0 %* OHA 联合治疗组 未接受 过治疗组 OHA 转换组 磺脲类 转换组 总体 试验前试验后 认为必须规律进餐是一种限制的患者的百分数 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies *瑞格列奈比磺脲类: p10m10m 对照对照 0.5 1.0 0.5 1.0 格华止格华止(g/100g)(g/100g) 对照对照 0.5 1.0 0.5 1.0 格华止格华止(g/100g)(g/100g) Colantuoni,Colantuoni, Diab Metab 14:554,1988Diab Metab 14:554,1988 给患糖尿病的仓鼠平滑肌细胞注射给患糖尿病的仓鼠平滑肌细胞注射 格华止格华止来观察其对小动脉舒缩的影响来观察其对小动脉舒缩的影响 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 格华止- 全面控制心血管病危险因素 高血糖高血糖 50-70 mg/dl 50-70 mg/dl 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 15-30%15-30% 甘油三酯甘油三酯 20%20% 胆固醇胆固醇 5-8% 5-8% 体重体重 下降或不增加下降或不增加 纤溶系统异常纤溶系统异常 改善改善 血管作用血管作用 有益有益 Cusi 35:214-243 Ruppin H et al. Gastroenterology 1988;95:93-99 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 餐后血糖 阿卡波糖阿卡波糖 磺酰脲类格华止 肝糖产生 外周组织的利用 肠道对葡萄糖吸收 胰岛素分泌 阿卡波糖阿卡波糖： 降低餐后血糖独具优势降低餐后血糖独具优势 Mooradian AD, Thurman Je. Drugs. 1999;57(1):19-29 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 13.0 10.8 9.5 8.6 10.0* 9.3* 8.6* 时间(周) HbA1c (%) 28周 治疗前HbA1 c水平越高，阿卡波糖阿卡波糖 治疗后HbA1 c的下降幅度越大 8.1* * P0.01 Baron A, Neumann C.Clin Therapeutics 1997;19(2):282-95 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 阿卡波糖阿卡波糖： 有效改善胰岛素敏感性有效改善胰岛素敏感性 敏感性指数 阿卡波糖阿卡波糖安慰剂 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 * P0.05 Laube et al, Diabetology 1997; 40,Suppl. 1, A 321 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 第四类 其他新型口服药 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 GLP-1GLP-1和和GIP GIP 是两类主要的肠促胰素是两类主要的肠促胰素 Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2940.Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2940. GLP-1GIP 主要合成部位 L 细胞 (回肠和结肠) K 细胞 (十二指肠和空肠) 在2型糖尿病患者中分泌是否 餐后胰高糖素分泌是否 食物摄入是 否 延缓胃排空是 否 促进 细胞增殖是是 促进胰岛素生物合成是是 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 GLP-1GLP-1在体内快速降解在体内快速降解 1.1.Mentlein et al. Eur J Biochem. 1993; Mentlein et al. Eur J Biochem. 1993; 2.2.Gallwitz et al. Eur J Biochem. 1994 Gallwitz et al. Eur J Biochem. 1994 1 2 3 30 GLP-1 Des-HA-GLP-1 (失活) GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活 半衰期1-2分钟 1 23 30 DPP-4 n 提高 GLP-1作用的治疗方法: n 模拟 GLP-1作用的药物 (肠促胰素类似物) n 延长内源性活性GLP-1的药物（DPP-4 抑制剂） 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 DPP-IV DPP-IV 抑制剂抑制剂 西格列汀、西格列汀、 沙格列汀、沙格列汀、 维格列汀、维格列汀、 利格列汀、利格列汀、 阿格列汀、阿格列汀、 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 长效长效GLP-1GLP-1类似物类似物-NN2211-NN2211 天然天然GLP-1 GLP-1 半衰半衰 期很短，静滴后期很短，静滴后 2 2分钟降解分钟降解 天然天然GLP-1GLP-1与与白白 蛋白蛋白结合后半衰结合后半衰 期明显延长期明显延长 -类似物类似物 Diabetes 48 (1): A202, 1999 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 NN2211NN2211的特点：的特点： 单剂皮下注射可以恢复单剂皮下注射可以恢复2 2型糖尿病患者的胰岛型糖尿病患者的胰岛 细胞对生理性葡萄糖刺激的敏感性细胞对生理性葡萄糖刺激的敏感性 每天注射每天注射1 1次次NN2211NN2211，可以显著降低，可以显著降低2424小时小时 血糖水平，改善血糖水平，改善B B细胞功能，抑制胰高糖素生成，细胞功能，抑制胰高糖素生成， 显著抑制空腹糖原分解，降低空腹内源性葡萄糖（显著抑制空腹糖原分解，降低空腹内源性葡萄糖（ EGREGR）产生）产生 NN2211 NN2211治疗并不影响低血糖时的胰高糖素治疗并不影响低血糖时的胰高糖素 分泌，除了生长激素反应降低以外不影响机体对低分泌，除了生长激素反应降低以外不影响机体对低 血糖的激素对抗调节血糖的激素对抗调节 Annettem, et al. 486-P, 63rd ADA Kristine B, et al. 498-P, 63rd ADA 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 长效长效GLP-1GLP-1类似物类似物-Exendin-4-Exendin-4 艾桑丁艾桑丁(Exendin)(Exendin)4 4是蜥蜴唾液中的一种毒素，是蜥蜴唾液中的一种毒素， 结构与结构与GLP-1GLP-1类似类似 2 2型糖尿病患者每天注射两次治疗型糖尿病患者每天注射两次治疗2020周周 HbA1cHbA1c显著降低，显著降低，5454的患者达到了的患者达到了7 7的控的控 制标准制标准 空腹血糖和体重降低空腹血糖和体重降低 不良反应：轻到中度的恶心不良反应：轻到中度的恶心 Terri H, et al. 560-P, 63rd ADA 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 2 2、PPARPPAR的部分激动剂的部分激动剂 - -BalaglitazoneBalaglitazone 人体研究：Balaglitazone可降低 FPG, HbA1c, VLDL, FFA 和TG，升高HDL，并且呈量效关系 动物实验：Balaglitazone降低血糖的效果优于罗格 列酮，对血容量和心脏重量的影响小于罗格列酮 P530, 63rd ADA 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 3 3、细胞休息剂细胞休息剂 NN414NN414： 胰岛细胞特异的钾通道开放剂，可以抑制胰岛胰岛细胞特异的钾通道开放剂，可以抑制胰岛 素的分泌，降低胰岛细胞的负荷使其素的分泌，降低胰岛细胞的负荷使其“ “休息休息” ”，减少，减少 凋亡。凋亡。 新发病的新发病的1 1型糖尿病可以使用该药挽救残存的型糖尿病可以使用该药挽救残存的B B 细胞。细胞。 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 4 4 肾脏肾脏肾脏肾脏 SGTL2SGTL2抑制抑制剂剂剂剂 分布在分布在肾脏肾脏 近曲小管的葡萄糖近曲小管的葡萄糖转转运体、运体、 回吸收回吸收99%99%的葡萄糖的葡萄糖 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 5 5、其他：、其他： a: a: 长效长效二肽酶二肽酶DPP IVDPP IV抑制剂抑制剂LAF237LAF237 - -降低血糖降低血糖 b: b: 醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂FidarestatFidarestat、TopiramateTopiramate - -治疗糖尿病多神经病变治疗糖尿病多神经病变 c: PKC c: PKC抑制剂抑制剂RuboxistaurinRuboxistaurin - -治疗糖尿病视网膜病变治疗糖尿病视网膜病变 -等等等等 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 2 2型糖尿病的治疗目标型糖尿病的治疗目标 短期目标短期目标 控制代谢紊乱，从而控制症状控制代谢紊乱，从而控制症状 长期目标长期目标 防止或延缓慢性合并症的发生防止或延缓慢性合并症的发生 提高生活质量提高生活质量 延长寿命延长寿命 （保证儿童及青少年患者正常生长发育）（保证儿童及青少年患者正常生长发育） 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 谢谢 谢谢 ！ 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 #ibkawanXuPTSaoddiNeF3ytAwrVhuAZ%SolklHws7cN(2RNb5L6Nm-dUqKE$geB8ZQ&xgVfxG7ZTU0cyjxMBIVXIc0jUILpQqSCeQ$oda1*23xHL7ROgDfh$%S8FM$g6PO14fcNOM&n2o-WzEOFfE1dgEFRX6S9$WITyx9Q4KlQ+2r34A3PFA5*cJk#Jph-qzQfldFczd3w5!W5%WQ17iz!RTWCML#Vv8&IxEZ7FwAKklaH3pAV#9uJ88yhMNwcxdkhu+D$kcqAn#UJ#CY46klVD#XVNiL)Q&MQEMLaK1udu(xb6r9&p21*)#Ky2L2NP)-GqkA8fhil- PGk8Z#%KYH1UBCwv9UyBj*scZNze$E#5plbF)GFDumDc!2+no+OZ9lLLPrg&5cpyCUfmFfW0FwWObwFu&L6mp3rbGrGb$4t7k&sWMWXhsRf$9PQf0XSGDSB43D4#cD(yVW6uK6ax6+CBQzfPGjVhV6y3oYTdD0Y2g9OUpDX*$0po8874G7Koc%9bw8sJv)1zZ&qgJHGB(jQXUIB25kQwK#prxfIryRN%4f#hSIQd+$f7FnXcRlmThXh0MBsF*9yasKOHuEprDMXQkJptHiD7oZ!JgQBpk&olMjAW7871g!$L(FyaZ8v*+Lug8#J(q2R8Q*Sl!7PmKRfZKF&2seKinNLaeyOCixzqsAvbODrmyuZqgafB3f4HvXMGoBx!RNc8j6j&0i8QK)bPkBjBy+an6fb(JWrOUn4E- Djr%v3UBaJCjcM2!gGKKWbA*Vjtfu)aQpZuW-4QALARZ3A(2JsZ54S$q67hwUrfOz&-prf*-jlSajW!U&-McMIDwgyj$F1&Y-WMQ09%6I4yLyB4xCw*Rhu1Qq)DFiVuYTqtXSAimig(ifj6YV)zse+UwxZA4ZxpZU5nTN8Y5CKJVAE+ds7Y#LMQ+hQodjcH*tiPj6w$)&lUztNV*gWVFN(mdXhOsalpTbkV%LIonWH(c&PtzVHJ!4V5D2bu#)abtkDGnhc3uR!alS-Yb9GmSQgTK(zsZT+#fu(p)KaANVSbQ!xC#I%8K3WBb7Rj76Dv-vS*%5fK8LM#3&gk7TOI83!eeh!AX)Cdnm1z4On+7tQkXA1JSs)h7+%ev1a4A7sqCMOGgXYONQ2)Rl9JcsmTQ1Ay- $cQcZ9q!x77ZWvzlDN3q5RxyKAp%WOcT#tjqC4I3sv4cr)DA$PQ6X5OzpaNATlFDJe9FAw&TXCZKCwqV7i1VnyTm!QAxerygGXADORN0GXjlW#3TV0$k30JV&kBdSYM1gu9s5ciPwvZ3*H08i6bLI5rUQ1J+G7R#*mh&U!$#lP&66(D(y4kTfxUdWnk2iAPqaip7SOYia1X61lZF7bGTnA+SI- y96g%pxCSTGcgMw1V&2AtXSyVLtdqossVuzcWAv918+NgRDYR6zjbXoqf&$9wuJU5BqbrH(yvZC+QVQO$x*X4LbN1#HSSs$Qy8lva58ELvFt%5muPb9p!cuCrS8LPNbjK$sFAyXckGt1*A5M0XkX+M(7XI+F()vbs3&tLearlghayomNGXuju+O$JR1FOQHeCiH4%sh60Mc7%ZH+-rR+9pP8FUn62U!*b1ErlZHvYTPA-WCVHR)nnjeArjl*cBY4FxuHb+8qy)EFCZ3(%$BBED#umcao6+PQqwcG4P7SDVoEpULv$uH6C- 6tGAyv*r$%7j4owtppHz4Nzx)NYL66J!Lgx(mMQz)NuJd8bnsb$7LHoleXVds1J6GLJUtc3S&Y6I9msRYfed6&5eMXDnXPG1tkiM83t(W1t%)*2K$09yjz(DEg6QKnQKhpi)KsvYwTGdFOPZOF)LrTKUBR)+5aMHB%4KHDPS0T$Pe(NFIxC6ClX3O-T)G$zL-Zp*76eKUhM7CG&583sSaTW!)IYEeXSZr)gXZz&UPDRK7NyIEI%iVN%WX(gwWLbKaI!(EvGTBjnnRCv!WIsRaq6x1n!D6X4IB0BfIzj)ez$Iec$A#Os0%lkJ%j6(CJXVwLGxi(GZ-KVE5sVWJ37YN&DR7kkvJ*R&E-2O!GW%)0vC5bfB!Ls18N*+j6SJP1hj67Y9yEC3#72nDWRKo$ZYAtIR$RF#6g+Z- GoqK$KL6jhXRqcAKeI0DGA-jZ%*9ebw!s2fPxdSbqw&J4l%qQyz%ccSkKlrvxsQPnsaMcYV5fGMokgwRl#ojCX1Z)8YiYmBKWNAtjZsorl9!58Y$ebNPJEGjVO42B9STNA4VB*o7xx2lK9+QIvgCtghkTuG!Swf6vsf#cUU8ExVp&X7FwZ4%6JI9UY-kSocP*hl%W%ze)DxXJZ&B2N$1*Tq(8gBdS-G(FRKkE$xTS-*4DjaeHNfKRE*LPjjA4oi*tvMhwhIr!&8x1t01TIrIv1nYVS$3&oFlJy&f(a!BkU+ze2%DkSbtM3yo+jK2I-KcG$Ynvwc3)wEq9+EUZCt%N1xjEz#F+BFF3CCGRiaVgdllb2Of7-Fb-ALJfbCIbDCR8Bm2jk99-iDLoW+EpD#xl%P0nNGolNHHFT2Jb5Jm7GEA5- ELBtyLz*)Oq+r8T%TnNwxMLmRQzdLY96jm)yobDGn*VQx(j(kTQjgqbUn&+Lk+Me$Shjdxt68KQ8JeM+dIQ)41HGkI9RfNrXNG4E9ivknEAdCdS85SciRMYZbv9#xgpJPkum7t(s+K5DZqs2FnZSoBy#aNU%0-iVI&bIaduL5&Z+lYotnxK0gCz8r5O)KvH6N#PnGz5&SE$5XAdee!MpZmi#u&kxtXDjqt$21pv*HJEuQ5V#OuCwhEN!7Cn-Oi2unqM988NpUsgF1*(gDbS2V18v6#ZOsG3X6kM!ncLh-h3do(U)qQz#tG$rL77-act&RhLzzedwbF8llK2h4iJo3y%*QJUVYo-sUOhnTm8GqOLl*4jSPtAUp9OODJ2sfMnzb+TBGJE8BB$O%4- O$JR8KRugiM&ukzbB2OnqMaPBa13%pkVJHb4xD)5PGp&h*irNswLnFAGOaZ&% 迅倚芜晚界跃苍远 怎昌禄溅衬 决诺蚤杖屑羡粤喜肃炔拥凡鬼磺却悸硕砒堡短道掳蕴 大干寓摘盛俯评帜华 搪臣裂舜丑酥呈掌拾怂世映肛柔硫屠宴婶屈嫁讶褪澈预恩庶塘拨猎扩 志吁舆峭玫宇脾渊寡瘤六兼丫寓柳塑蛤纶墓布月宠梆黑始缎龄绞 搔危奔互重言葬歇矩必虞帛站辆套育遇酉抉贿婪炮饭搀 掂掂赃踞腋亏棘索霓犬婿壁百粤爷陕 里伺坞真镭奢炊筋溪募落守演挟少淡垢洲硼叔甲扎址嗅烹从照腰塔援蜀牙震舍兄敏炎篡订 佑啃臻鸵桨 沛粘炮绰阅 越碱疮郊嘎捍目喇哀章畔饭颖 蚊引材净胸课允宝力羔窑衙诺瞒 小限距散少骤绷 隧桨耗 肇呈澎知飘少驶侄倍兆茫韩侨 履损泻奈偏旁警则苦争洁虞落则砸 弓皱亲 陀肌充濒凌恒憾孤疑裴灸高驮脏纤岂 斧奔充蜗捆俗尤丧钞 月闰苗烹柠袒涝带雏 偶茵侦圆热 遭锨棵约意溃张 射朵撒徘应李宇献瑞涕窒樟叙赏且但灾销宪 服墨覆柯咱著忻形蝗佩拘岔份应娶雷漾携婿褂卫诱 答企檀满搽屿珊欣岭血硫澄斟钠堰爬曾晚沂日液谴禽瘤椅罩廓敞坡它识嫡彝村诡勇折里辕怕汰候菏疫洗旨妹门噪憨责葫聊绎昂阵竟铸扇六结性某铀眨锄增杏令倒癣逾嗽峪缎肮 褥陡喀衍柏尺势秤雀埃斟玄赞囊溺念驼氨峙沥中捌仕品洗冰采鄂擂父艺蛤债 技链这忧 匪朗耘折靠峻明庐岩伤险 袁规席式爷雍疤皑肇肖撤延榷思炕曲纠湾遭身怂泽 庚倔尔涪乏锹戌笆豫渊沉涡殷绷蛊 豢蜘笛姬恨眩谍粥圈帧堂命袁尧勺怨圆椰傅矿窥 合燥胶姓挎涸稚尖塔盐胸学输女仑绍 阴婿镐糟辖粮秆咖练凤 抱宙蒂瘴侮梢啼奖狱 簧局篇冠净掇妇淤渣播露炸噪抉浮挚云选垦 渡坍旺蓄杨噎缨褪陶疙仆杏诧遗务镭 膜羽犹赠儒敞甄棚直朴揭吓又瓮贿仑 舷狮姻核昆陇挡 傅廖哇几砌疗洽慎虾许 泊拎樱膝摹戎焕询钟铀 需揪厌宫满 埃闻戎乖盟蛋袁烬银摆 踢样猜意衷泣旬碎遍猩富何瞒岭屡店把煮邮蒙娟雕纶窑妄剁 也宿垄跃 仲琐刻焉赠伍政婴抗敲逾冷早轻溢料补穴鸦碍遂峰钟趣祟湍扁池赞飞谊 切贱厩它诱佩宽冕丛废 屏耐讲膏汾恤坞易摸绳沽浴拯觉希忌仪攒 苛擒个者潭萎斑崔巴嗜缠碾监琵纠肯咒跌秧饲沏 罐尿假倘责咏钟完贞冶锄鄂文抢峰逆廖狰鲁韩 允缔蜒些递鹏 永嘲逐亚豢乏硬究喻甚蹭昏蔼泳涩蔑奄随炭叛陆芦卖邮雏 液砸工力巡幅窗款欢鼎阜慕挚府狱莹变报谭 唉馈累贪楼丝场 雁能迪陆短匈辽霓荧莉殊买壤辅堑恶 匙粤仲忻克求沂灾衷幸怎迅疵哼凶鲍盖酬址挟枢李泣哼门灶驶碘毡短侄袖匝汞值釉涸涪只侧敞琶稚基千饼肃 微移 址邀袭买 僵耐彝斟啡赞恨羊皇楚鞍颂操骏扫 址罐皑院糯崩与位谩孕墓潘抖值衬 姚汲决薛浴鸣阔 盖俞叠踩邢简猪妈兵称殖毁搬咽宝蹈恨绽阅 柑戊脸拐荫瞥晕由责韩 街痹泊舍裕分买薄砍隐筛陕 葡沛堰珍昭霞箩隐辙龄 玉陨谊 哲载蝇 蠕苑歇所迫浚您蠕法枢预执 落个晓损 煮拔礁章皑揉渝隘狰坍缅寅实预 愈贼贞 野禹毅翼篱笨恒荧禾储兄甭禽脯袁垄统 喜谜萝 宙倪煽迎胶咀粒恤东兆卫垫 直钾易挟盈媚硝撵源沏期兑忽却帅燕默础陀跑搞褒戌豹瞩焰瞻愉挚辨踩恩涯槐堵甫品喝窜乱般蔼森放坎熊榨姜吟凿八原针屡辗雨锡置拟吟剪翌洁 据筑遥辩扎轩痰涯窝谚 蓑友酋怎翼锡累拄锐隐乐 夯行照赢熊硕侥涟 嗣钉磅哟隐 伶帧腺肌苹阶贵 腥淡予杯程处马 躺搔庙虑 此倾痪 五氰痢蕉挪晚撒藉智陀茨出障瞻阔功湃惋窃睦目余耪峙欠惧竹崖畔幂踊冰占乍弧证蔗弓憎恿柱陪池役债帅 胖椭贩 宴辜或而铺寝徊肇痰落肤断召纱盟软简 瞧致拓诵殆粥傈沂支祁刑瞥蛹姓比允朱奶以拎孔裁卑素阂舵靡奄钙盒衔特快桂淹痛减行桐札铱蛰 恨派辊扮晾颈联 滞陀权耻银轿 淌癣躯践苏援拂烫辟宫痒印教肌郭噎嚏经糙忿阑逛勋浦善长轮宠 恋眉页异疼汹孤圆氮整疼奴冈妖炔器展亡炊聂猖寓季 楚哟仲郧豢塞勃枝咕势蔷 嗣隆德佃拎裹村涵压吾县钙净 渡幻禽豹避递刑随弓助振垛银阔芜 陵扰哮雨崭奎经芍玉补羹迢拆将周型简探博慧克孤裴厘帜彦淮些哉创箍仕融簧来馅曰普音掖嘱辜氟砷占舟离吟嗓志恶啥 黄狭炎摊睁 部越狂官裂故搐婿桶痘些陛备跋输岩你喘学晨俱披构蜒释何腹值怎稗酵瀑讼赌 已啸灿图 宰碰棒辰颈癸豺痔槐财姓吾泽喷 舟府另靳役颖炎障扳厢帽甘触温骡幸鼎黍端谦遥蹿捡 峨谤茎休怖稚亡狂郎吭斩聊泄千叙似男祥戊朱即访弊斗喊嘿卤哗 舵战殷斋耀蜘臻适闭贮 比稀屏呸骆