tki耐药后治疗策略研究进展_ppt课件

EGFR TKIs耐药后治疗策略研究进展 江苏省肿瘤医院内科 史美祺 TKIs 耐药的方式 药理性和生物性 Nature review, Clinical Oncology Augest,2014 EGFR-TKI获得性耐药机制 Nature review, Clinical Oncology Augest,2014 EGFR 靶 基因改变 60% 旁路激活20% 机制不明 15-20% EGFR TKI耐药后治疗选择 EGFR TKI耐药 继续TKI治疗加或换化疗局部治疗 获益程度？ 合适患者？ TKI + 化疗？ 化疗？ 哪些患者需要 ？ 新药的研发 二次活检 新药临床研究 RECIST标准进展后持续TKI治疗? ASPIRATION研究：在RECIST进展后继持续TKI治疗 18岁 IV期 EGFR M+ NSCLC PD (医师评估) PD (RECIST 1.1) 厄洛替尼厄洛替尼 PFS1 PFS2 入组标准：18岁，确认为IV期或复发NSCLC，外显子18-21突变(除外T790M)，有可测 量病灶，ECOG PS 0-2 排除标准：T790M突变，既往接受过化疗，既往接受过抗HER治疗，未得到控制的全身性 疾病，之前已经存在的肺部疾病，使用华法林 主要终点：PFS1(至RECIST PD或死亡的时间) 次要终点：PFS2(如RECIST PD后继续使用厄洛替尼，则为至终止厄洛替尼治疗的PD的时 间)，OS，ORR/DCR/最佳总体疗效(BOR)，安全性 K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o 结论： RECIST标准耐药后继续TKI治疗是可行的，能够延缓后续的治疗，包括化疗 可能的获益人群为前期TKI治疗有较好疗效者，PS评分相对较好者 需要随机对照研究来验证 PD后新发病灶对比 在PFS1时，PD后未接受厄洛替尼治疗的患者出现新的肺部病灶占比(23.1%)多于PD 后接受厄洛替尼治疗的患者(10.8%) PD后继续接受厄洛替尼治疗患者的脑转移发生率(4.3%)高于未接受PD后厄洛替尼 治疗的患者(1.3%) 0 10 20 30 40 50 新病灶脑胸部其他 比例 (%) PD后有厄洛替尼治疗 PD后无厄洛替尼治疗 K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o 结论： RECIST标准耐药后继续TKI治疗是可行的，能够延缓后续的治疗，包括化疗 可能的获益人群为前期TKI治疗有较好疗效者，PS评分相对较好者 需要随机对照研究来验证 一线EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于EGFR突变 阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究 设计：多中心、前瞻性研究 目的：评估EGFR+的NSCLC患者一线TKI治疗，根据RECIST标准判断PD后，临床上实际治疗模式 研究人群：一线EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变/复发NSCLC 主要终点：根据自RECIST判断PD后继续EGFR-TKI治疗至临床PD的时间 EGFR突变的晚期NSCLC (N=511) 无R-PD仍接受TKI治疗 (E组，N=61，12%) 因毒性等其他原因中止TKI (D组，N=64，13%) PD后持续TKI (C组，N=84，16%) R-PD但未C-PD时，中止TKI (B组，N=154，30%) 同时出现R-PD/C-PD时中止TKI (A组，N=148，29% R-PD EGFR-TKI R-PD但未出现临床恶化的患者中，35%(84/238)持续接受TKI治疗 Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071. R-PD=RECIST-PD; C-PD=临床PD 研究结果 R-P DFS=264 d；C-P DFS=461 d；6例(1.3%)患者中止治疗后出现“疾病反弹” 中位自初始TKI治疗中止到开始二线治疗时间：11.5d；294例患者接受后续治疗 R-PD=RECIST-PD; C-PD=临床PD；R-PDFS=无RECIST-PD生存期；C-PDFS=无临床PD生存期 后线再次 TKI治疗 % 中位再次 治疗时间 (d) A (n=51)34.577 B (n=53)34.477.5 C (n=21)25.077.5 D (n=19)29.777 生存期 开始TKI治疗 后的中位时间 (月) A (n=148)16.7 B (n=154)24.4 C (n=84)28.6 D (n=64)15.9 初始TKI 治疗时间 中位 (d) A247 B264 C557 D55 研究结论： 约35%的R-PD但未C-PD的患者持续TKI治疗，中位至C-PD或TKI中止时间为162天，其中 40%的患者在R-PD后接受TKI治疗并且至少临床稳定6个月 TKI治疗中止后的“疾病反弹”率低于既往报告 初始TKI治疗直至临床进展(C组)患者的预后看来更好 1/3的患者再次接受EGFR-TKI治疗 Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071. 继续TKI+化疗 vs 化疗? IMPRESS研究：继续TKI+化疗 vs 化疗 N=265 18岁(日本20岁) WHO PS 0-1 组织学确认IIIB/IV期 EGFR突变阳性 晚期NSCLC 既往未化疗 一线吉非替尼治疗后 获得CR/PR4个月或 SD6个月 研究随机前疾病进展 (RECIST)=65岁)，既往吉非替尼疗效 (SD vs. PR/CR) Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2. 研究人群基线特征 吉非替尼 (n=133)安慰剂 (n=132) 65岁32%26% 平均年龄 (岁) (范围)59 (33-79)57 (35-79) 女性65%64% PS 0,141%, 59%40%, 60% 不吸烟66%69% 腺癌95%99% 转移性疾病 (基线)93%90% 脑转移 (基线)33%23% 一线吉非替尼治疗CR或PR/SD68% / 32%76% / 24% 至初始吉非替尼治疗后进展时间 10个月 10个月 39% 61% 44% 56% 外显子19缺失, L858R64%, 30%65%, 32% Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2. ORR 22:777-84 Herbst RS, J Clin Oncol 2004; 22:785-94 Gatzemeier U, J Clin Oncol 2007; 25:1545-52 Herbst RS，J Clin Oncol 2005; 23:5892-9 化疗与TKI的间插治疗模式 FAST ACT-II研究：一线治疗 EGFR TKI耐药后：化疗与TKI的间插治疗 TKI获得性耐药 患者27例 继续TKI治疗 d2-16 PEM: d1 中位6个疗程 ORR 25.9% DCR 77.8% mPFS 7.0个月 mOS 11.4个月 吉非替尼的再治疗 入组标准： 在2010年10月前诊断并在2002年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者 体力状况(PS) 0-2分，没有接受过根治性外科手术或放射治疗 吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上) 主要目的：评估治疗策略对总生存(OS)的影响 Namba Y, et al. Lung Cancer. 2013 Nov;82(2):299-304. 100 80 60 40 20 0 0200400600800100012001400 时间 (天) 吉非替尼再治疗 (n=65)：中位1272天 未接受吉非替尼再治疗 (n=270)：中位774天 P0.001 OS (%) EGFR M+ 一线 吉非替尼 二线化疗 三线 吉非尼替 治疗有效 6个月 1st PD 2nd PD 治疗有效 4个周期 疗效 安全性 生活质量 动态监测EGFR 入组 CTONG1304研究：该项目由南京军区总院宋勇主任牵头的多中心研究 Re-Challenge治疗模式：期待研究结果 EGFR TKI耐药后：临床现象的异质性 EGFR-TKI治疗NSCLC失败 爆发进展 化疗 缓慢进展 局部进展 持续TKI治疗 持续TKI治疗 +局部治疗 Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9. 个体化治疗 新药临床研究第三代TKI及其它? 30 EGFR-TKI获得性耐药后的治疗选择 换成化疗 局部进展者考虑加用局部治疗 加用化疗 RECIST定义的PD后继续TKI治疗 特别是无症状缓慢进展时 明确耐药机制 & 参加新药临床研究 T790M突变占耐药突变的60% 第三代EGFR-TKI 2014 ESMO Lung Highlights. 第三代EGFR-TKI：针对T790M 研究 吉非替尼 & 厄洛替尼 阿法替尼 & Dacomitinib AZD9291 & CO-1686 &HM 61713 野生型EGFR+ 突变型EGFR+ EGFR“门卫” 耐药突变 (T790M) -+ 对活化突变有效 但耐药性增加 剂量限制性毒性 阻止了剂量递增 以抑制T790M 对活化突变 和T790M均 有高度活性 Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33. AZD9291治疗TKI耐药NSCLC的I期研究数据更新 队列1 20 mg 队列2 40 mg 队列3 80 mg 队列4 160 mg 队列5 240 mg T790M+ T790M- 1线 EGFR突变 阳性 活检 Tablet T790M+ T790M- 1线 EGFR突变 阳性 活检 T790M+T790M+ T790M- T790M+ 6个研究组 剂量递增队列 未根据T790M 状态预选 扩展队列 根据本地检测T790M状态 结果入组后中心实验室确认 或仅由中心实验室检测 l 研究人群： 既往EGFR-TKI连续治疗期间影像学疾病进展，对既往EGFR或全身治疗方案次数无限制 EGFR突变型肿瘤或根据Jackman标准获益于EGFR-TKI l主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)的安全性与耐受性 l次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效 Yang J, et al. 2014 ESMO Abstract 449PD 全体可评估患者疗效反应 Yang J, et al. 2014 ESMO Abstract 449PD AZD9291用于T790M+患者疗效 Yang J, et al. 2014 ESMO Abstract 449PD 第三代TKI的安全性比较 Any grade(Gr3)DiarrheaRashILD Hyperglycemia QTc Erlotinib57%80%1%NR NR Afatanib/Cetux71%97%NRNRNR CO-168623%4%NR55%(22%)15(7%) AZD 9291 20%27%31%1% HM 6171321%24%100%3% Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8011. 其他耐药基因对应化合物的研发进展 机制发生率可能的治疗正在进行的研究 MET扩增5-11% Cabozantinib+厄洛替尼 LY2875358厄洛替尼 INC280+吉非替尼 II期 (NCT1866410) II期 (NCT01900652) IB/II期 (NCT01610336) HER2扩增12-13% 高剂量间插式阿法替尼 Dacomitinib Ib期 (NCT01647711) III期 (NCT1000025) (vs. 安慰剂， 预设EGFR突变亚组分析) PIK3CA突变0-5% 间插式Dacomitinib BKM1120+吉非替尼 BKM1120+厄洛替尼 II期(NCT01858389) I期(NCT01570296) II期(NCT01487265) ERK扩增NASelumetinib+吉非替尼IB/II期(NCT02025114) BRAF V600E1% CRC中：BRAF抑制剂 +EGFR抑制剂 Cancer Month 00, 2014 ALK重排的TKI获得性耐药机制 Nature review, Clinical Oncology Augest,2014 从有效到耐药：仅相差41页! Page 1693 Page 1734 克唑替尼耐药后的治疗选择 Slide 19 FDA批准Ceritinib用于Crizotinib耐药的ALK（+）NSCLC 46 总结 IMPRESS研究结果不支持在疾病进展(RECIST标准)后EGFR-TKI联合 化疗，也许需要进一步明确TKI联合化疗的适合人群。 RECIST定义的PD后，无症状的缓慢进展患者可能从继续TKI治疗中获 益，我们期待更多的研究数据（包括Re-challenge治疗模式）。 克服EGFR耐药的第三代EGFR TKIs（如AZD9291)的研究结果数据理 想，尤其对于T790M+患者，且副作用小，将为患者带来显著的获 益。 对于ALK重排NSC