中山医科大学病理生理学ppt课件肝性脑病

肝 性 脑 病 Hepatic Encephalopathy, HE 杨惠玲 肝性脑病 l概述 l病因及分类 l发病机制 l治疗原则 lHE的诱因 概述 HE: 继发于严重肝病的神经精神综合征 （肝昏迷） 肝性脑病 l概述 l病因及分类 l发病机制 l治疗原则 lHE的诱因 病因及分类 l病因 l分类 病因 内源性 外源性 内源性和外源性HE的主要区别 点 内源性 外源性 病 因 急性肝功能衰竭 慢性肝功能衰竭 诱 因 无 有 实验室 血NH3 检查 肝功能损害：重度 轻度 临床特征 病情凶险 急性发病 病情波动 侧支循环 治疗反应 降血氨治疗 病因及分类 l病因 l分类 病因 内源性 外源性 发病过程 急性 慢性 血氨 非氮性 氮 性 肝性脑病 l概述 l病因及分类 l发病机制 l治疗原则 lHE的诱因 发病机制 lHE：脑组织并无明显的特征性形态学改变 l外源性HE：原浆型星形细胞增生和肥大 l内源性HE：脑水肿 lHE：脑组织的代谢和功能障碍 l中毒学说 l假性神经递质学说 l血浆氨基酸失衡学说 l内毒素血症 中毒学说 l氨中毒学说 l硫醇、脂肪酸、酚与氨的协同作用 氨中毒学说 l提出依据 lNH3 原因 l血NH3 引起HE的可能机制 提出依据 l病人 l动物实验 l实验室检查 l治疗反应 氨中毒学说 l提出依据 lNH3 原因 l血NH3 引起HE的可能机制 NH3 原因 l氨清除不足 l鸟氨酸循环障碍：底物、ATP、酶 l肠NH3直接进入体循环 l氨的生成过多 l肠源性产NH3 l肾源性产NH3 l其它:肌肉中腺苷酸分解 肠源性产NH3 蛋白质蛋白质 尿素尿素 AAAA氧化酶氧化酶 尿素酶尿素酶 肠肠NHNH 3 3 肝功肝功 门体分流门体分流 血血NHNH3 3 NH3 原因 l氨清除不足 l鸟氨酸循环障碍：底物、ATP、酶 l肠NH3直接进入体循环 l氨的生成过多 l肠源性产NH3 l肾源性产NH3 l其它:肌肉中腺苷酸分解 肾源性产NH3 谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸NH NH 3 3 铵盐铵盐 弥散入血弥散入血 + 尿pH值 H+ H+ 低钾性碱中毒 呼吸性碱中毒 利尿剂应用 NH3 原因 l氨清除不足 l鸟氨酸循环障碍：底物、ATP、酶 l肠NH3直接进入体循环 l氨的生成过多 l肠源性产NH3 l肾源性产NH3 l其它:肌肉中腺苷酸分解 氨中毒学说 l提出依据 lNH3 原因 l血NH3 引起HE的可能机制 血NH3引起HE的可能机制 l干扰脑组织的能量代谢 l产能 l耗能 l对神经细胞膜的抑制作用 l使脑内神经递质发生改变 l刺激大脑边缘系统 氨对脑组织的毒性 作用 产能 l丙酮酸氧化脱羧障碍乙酰CoA lNADHR链递H l-酮戊二酸 l激活糖酵解 l干扰苹果酸穿梭系统 l影响-氨基丁酸旁路琥珀酸 耗能 lNH3+谷氨酸 ATP 谷氨酰胺 血NH3引起HE的可能机制 l干扰脑组织的能量代谢 l产能 l耗能 l对神经细胞膜的抑制作用 l使脑内神经递质发生改变 l刺激大脑边缘系统 对神经细胞膜的抑制作用 lNa+-k+-ATPase l竞争性抑制K+进入细胞内 (钠泵) 血NH3引起HE的可能机制 l干扰脑组织的能量代谢 l产能 l耗能 l对神经细胞膜的抑制作用 l使脑内神经递质发生改变 l刺激大脑边缘系统 使脑内神经递质发生改变 l兴奋性：谷氨酸、乙酰胆碱、天门冬氨酸 (？) l抑制性：谷氨酰胺、-氨基丁酸（先后） 血NH3引起HE的可能机制 l干扰脑组织的能量代谢 l产能 l耗能 l对神经细胞膜的抑制作用 l使脑内神经递质发生改变 l刺激大脑边缘系统 刺激大脑边缘系统 l 15N-NH4Cl15N大脑边缘系统集聚 l电生理：海马、杏仁核等呈兴奋状态 中毒学说 l氨中毒学说 l硫醇、脂肪酸、酚与氨的协同作用 （神经毒质协同作用说） l中毒学说 l假性神经递质学说 l血浆氨基酸失衡学说 l内毒素血症 假性神经递质学说 l依据 l假性N递质 l假性神经递质的产生 l假性神经递质增多与HE(竞争性抑制) l存在问题 依据 l动物实验 l临床观察 l治疗效果 假性神经递质学说 l依据 l假性N递质 l假性神经递质的产生 l假性神经递质增多与HE(竞争性抑制) l存在问题 假性N递质 （False Neurotrasmitter, FNT） 化学结构与正常神经递质极为相似，但生理效 能却远较去甲肾上腺素和多巴胺为弱的物质如羟 苯乙醇胺和苯乙醇胺。 假性神经递质学说 l依据 l假性N递质 l假性神经递质的产生 l假性神经递质增多与HE(竞争性抑制) l存在问题 假性神经递质的产生 肠道肠道 苯丙氨酸苯丙氨酸 脱羧酶 脱羧酶 苯乙胺苯乙胺 酪氨酸酪氨酸 酪氨酪氨 肠道、血液肠道、血液 苯丙氨酸、酪氨酸苯丙氨酸、酪氨酸 肝功能不全肝功能不全 门腔侧支循环门腔侧支循环 血脑屏障血脑屏障 神经细胞内神经细胞内 苯乙胺苯乙胺 - - 羟化酶羟化酶 苯乙醇胺苯乙醇胺 酪氨酪氨 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 脱羧酶脱羧酶 苯丙氨酸苯丙氨酸 多巴胺多巴胺 酪氨酸酪氨酸 去甲去甲 假性神经递质学说 l依据 l假性N递质 l假性神经递质的产生 l假性神经递质增多与HE(竞争性抑制) l存在问题 假性神经递质增多与HE (竞争性抑制) 苯乙醇胺苯乙醇胺 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 多巴胺多巴胺 竞争性竞争性 网状结构上行激动系统：网状结构上行激动系统： 大脑皮质的兴奋性大脑皮质的兴奋性 觉醒：意识存在觉醒：意识存在 神经冲动传递神经冲动传递 昏迷昏迷 假性神经递质学说 l依据 l假性N递质 l假性神经递质的产生 l假性神经递质增多与HE(竞争性抑制) l存在问题 l中毒学说 l假性神经递质学说 l血浆氨基酸失衡学说 l内毒素血症 血浆氨基酸失衡学说 BCAA / AAA 正 常：3 3.5 肝昏迷: 0.6 1.2 l失衡原因 血浆氨基酸失衡原因 l血BCAA： l血AAA： 胰岛素/胰高血糖素 AAA 受损肝转化AAA为糖 胰岛素胰岛素 骨骼肌骨骼肌 脂肪组织脂肪组织 摄取与分解摄取与分解BCAA BCAA 肝蛋白质肝蛋白质 肌肉分解肌肉分解 血浆氨基酸失衡学说 BCAA / AAA 正 常：3 3.5 肝昏迷: 0.6 1.2 l失衡原因 l失衡与HE 血浆氨基酸失衡与HE 肝肝 功功 能能 不不 全全 胰岛素胰岛素 灭活灭活 高胰岛素血症高胰岛素血症肌肉等分解支链氨基酸肌肉等分解支链氨基酸 低血糖低血糖 血氨血氨 中性中性 氨基酸氨基酸 高胰高血糖素血症高胰高血糖素血症 ( (分解代谢亢进分解代谢亢进) ) 芳香族氨基酸分解代谢芳香族氨基酸分解代谢 芳香族氨基酸芳香族氨基酸 脑中 羟乙醇胺羟乙醇胺 苯乙醇胺苯乙醇胺 5-5-羟色胺羟色胺 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 多巴胺多巴胺 肝肝 性性 脑脑 病病 支链氨基酸支链氨基酸 (竞争同一载体) (通过血脑屏障) 芳 香 族 氨 基 酸 脱 羧 酶 FNT 中性氨基酸 5-羟色胺 苯丙氨酸酪氨酸色氨酸血浆 苯丙氨酸 苯乙胺 苯乙醇胺 酪氨酸 多巴 多巴胺 去甲肾上腺素 苯丙氨酸 羟化酶 酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶 多巴胺-羟化酶 FNT 苯丙氨酸 色氨酸 -羟化酶 酪胺 芳 香 族 氨 基 酸 脱 羧 酶 鱆胺 色氨酸 色 氨 酸 羟 化 酶 5-羟色氨酸 5-羟色胺 FNT -羟化酶 血脑屏障 脑 l“毒性”AA的作用 l正常NT lFNT l中枢抑制性NT 血浆氨基酸失衡学说 BCAA / AAA 正 常：3 3.5 肝昏迷: 0.6 1.2 l失衡原因 l失衡与HE l学说的实践意义 学说的实践意义 l预测病情 l指导治疗 血浆氨基酸失衡学说 BCAA / AAA 正 常：3 3.5 肝昏迷: 0.6 1.2 l失衡原因 l失衡与HE l学说的实践意义 l与假性神经递质学说的关系 (FNT学说的发展与补充) l中毒学说 l假性神经递质学说 l血浆氨基酸失衡学说 l内毒素血症 肝性脑病 l概述 l病因及分类 l发病机制 l治疗原则 lHE的诱因 HE治疗原则 l降低血NH3 l纠正AA失衡 (复方氨基酸溶液（FO80）) l增加正常神经递质 (左旋多巴) l控制内毒素血症 l护肝治疗 l纠正低血糖、低氧血症和电解质酸碱平衡 紊乱 降低血NH3 l加快NH3清除： 谷氨酸、精氨酸 l减少NH3产生： l限制含氮物摄入 l排除肠道内容物 l抑制肠道细菌生长 l造成肠道酸化环境 l纠正氮质血症 HE治疗原则 l降低血NH3 l纠正AA失衡 (复方氨基酸溶液（FO80）) l增加正常神经递质 (左旋多巴) l控制内毒素血症 l护肝治疗 l纠正低血糖、低氧血症和电解质酸碱平衡 紊乱 肝性脑病 l概述 l病因及分类 l发病机制 l治疗原则 lHE的诱因 HE诱因 l上消化道出血 l利尿剂使用不当 l止痛、镇静、麻醉药的使用不当 l肾功能衰竭 l便秘 l感染 l碱中毒 l放腹水不当 (ref.) l其它 上消化道出血 l机制： l肠源性产NH3 （血、尿素） l组织分解增强，产NH3 l脑等对毒物敏感性 l输入库存血 l对策： l避免食入粗糙食物和腹压升高 l排除肠道内积血等 l补充血容量，避免休克，缺O2,氮质血症 l输注新鲜血 利尿剂使用不当 l机制： l低K+性碱中毒：肠吸收NH3 l碱中毒时肾泌H+：肾排NH4+ l碱中毒时血NH3 (NH4+ NH3) l低血容量：加重肝衰 l对策： l使用排K+利尿剂时要补K+ l避免过度利尿 l纠正碱中毒 pH pH 止痛、镇静、麻醉药的使用 不当 l机制： l对脑直接抑制作用 l加重脑组织的低氧状态 l对策： l避免长期过量应用 肾功能衰竭 l机制： l芳香族氨基酸、FNT、NH3等体内 蓄积 l肠源性产NH3、肾排NH4+ l对策： l避免诱发肾衰的因素：过度利尿 l透析 便秘 l机制： lNH3和其它含氮物产生和吸收（肠道 ） l对策： l通便 l避免腹压 感染 l机制： l缺O2、体温组织分解代谢增强产 NH3 l脑对毒物（NH3）的敏感性 l脱水和肾功能受损 l微生物的内外毒素加重肝损害 l对策： l预防感染 l尽早治疗：抗感染，纠正水电解质失衡 碱中毒 NH3 NH4+ l机制： l血中游离NH3 l肾排NH4+ l对策： l避免和终止致低血K+的原因（进食 、呕吐腹泻、利尿剂、输糖、继发性醛 固酮） l降低血NH3、防止R过度、避免R性 碱中毒 l及时纠正碱中毒 pH pH 放腹水不当（大量、快速） l机制： l加重肝功能障碍 l肠道NH3和其它含氮物质吸收 l脱水和K+缺乏 l对策： l避免过多过快放腹水 l适当补充血容量和K+或蛋白质 外科手术、进食蛋白质、饮酒与腹 泻 l机制： l加重肝脑组织损伤、对毒性物质敏感 性 l增加肠道、组织产NH3 l低K+、脱水、碱中毒 l对策： l限制蛋白质摄入 l避免饮酒、腹泻和外科手术等 l及时纠正水电解质酸碱平衡紊乱 The End 硫醇、脂肪酸、酚与氨的协同 作用 l硫醇 l脂肪酸 l酚 硫醇 l尿素合成酶 l肝细胞线粒体的呼吸过程 lRBC内碳酸酐酶 l增强NH3和脂肪酸的作用 脂肪酸 l脑细胞呼吸ATP l脑神经细胞微粒体膜Na+-k+-ATPase l尿素和谷氨酰胺合成酶 l胰岛素、胰高血糖素 酚 l抑制大鼠肝或脑组织多种酶 lNa+-K+-ATPase ( (钠泵钠泵) ) 中毒学说 l氨中毒学说 l硫醇、脂肪酸、酚与氨的协同作用 l某些代谢异常 某些代谢异常 l低血糖 l低氧血症 l电解质紊乱 l酸碱平衡紊乱