晚期乳腺癌治疗的基本原则和策略

晚期乳腺癌治疗的基本原则和策略 烟台市烟台山医院 烟台市肿瘤医院 张恩宁 乳腺癌的复发高峰出现在术后1-3年 0 5 10 15 20 25 0.51.52.53.54.55.56.57.58.59.510.5 时间 (年) 各 年 度 的 复 发 风 险 比 合计 阳性淋巴结 0 阳性淋巴结 1-3 阳性淋巴结 4 肿瘤直径 (3 cm) ER +ve ER -ve 绝经前 绝经后 Saphner T et al, J Clin Oncol 1996; 14:2738-2746.ER=雌激素受体 常见复发转移部位 分期S5 I期 85% II期 65% III期 40% IV期 10% 总 生 存 率 局部复发* 10年生存率76% 56% 0 (%) 22% 20 9% 40 80 60 远处转移显著降低生存率 100 5年生存率 10年OS 10年OS 远处转移* *As a first event. L et al. Cancer. 2002;94:2813. 5年OS 5年OS 乳腺癌总体生存状况 乳腺癌的生物学分类与治疗选择 乳腺癌 ER+/Her2- 50%-60% Her2+/ER- 15-20% ER+/Her2+ 5-10% 三阴 10-15% Luminal B 单纯内分泌治疗效果差 内分泌 + 赫赛汀/拉帕替尼 与Basal-like相关联，c-kit/层粘连蛋白/CK5和6 等基底上皮标志物高表达，基因稳定性差，EGFR部 分阳性， p53突变率高(约65)，肿瘤侵袭性强， 呈高级别，且BRCAI种系突变率高 近期有效率高，但预后差.转移主要发生在前2年. 阻止DNA修复的药物（铂类/PRAP抑制剂）敏感. Luminal A 内分泌治疗效果确切 极低危者无需化疗 HER2阳性： IHC 3+/FISH+ 化疗+赫赛汀/拉帕替尼 肿瘤生物学行为决定乳癌治疗选择 NegativePositive ER / PgRHER-2 NegativePositive 化疗 Capxol Ixabepilone 内分泌治疗 瑞宁得 氟维司群 Herceptin Lapatinib AvastinAvastin 晚期乳腺癌的姑息治疗 晚期乳腺癌的主要治疗目的不是治愈患者，而是提高者生活质 量、延长患者生存时间。 治疗手段以化疗和内分泌治疗为主，必要时考虑手术或放射治 疗等其它治疗方式。 根据原发肿瘤特点、既往治疗、无病生存期、转移部位、进展 速度、患者状态等多方面因素，因时制宜、因人制宜，选择合 适的综合治疗手段，个体化用药。 适应证：符合下列某一条件的患者首选化疗 年龄小于35岁； 疾病进展迅速，需要迅速缓解症状； ER/PR阴性； 存在有症状的内脏转移。 卫生部乳腺癌诊疗规范(2011年版) 晚期乳腺癌全程管理治疗理念 对于人类表皮生长因子受体2（HER-2）阳性患者 ，采用曲妥珠单抗为基础的治疗至进展已成为共 识。 激素受体阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无 症状的内脏转移患者，可首选内分泌治疗。 对于临床上最常见到的激素受体阴性、激素受体 阳性但伴有症状的内脏转移、或激素受体阳性但 疾病进展较快或对内分泌治疗无效的患者，应首 先考虑化疗 对需要首先考虑化疗的管理 合理选择单药化疗和联合化疗，对于疾病 进展快、肿瘤负荷大，一般情况好、年轻 患者可选择联合化疗，对于疾病进展缓慢 、肿瘤负荷小、一般情况差、老年患者则 应考虑单药化疗。 对于需要联合化疗患者，树立（一线维 持）的理念，选择最佳的一线联合化疗方 案和后续维持化疗方案。 选择最佳的一线化疗方案 60 mg/m2 IV d1，21天为1个周期 或20mg/m2 IV，每周1次 60-90 mg/m2 IV d1，21天为1个周期 60-100 mg/m2 IV 1小时 d1，21天为1个周期 多柔比星50 mg/m2或表柔比星 75 mg/m2 d1 紫杉醇175 mg/m2或多西他赛 75 mg/m2 d1 21天为1个周期 （新）辅助治疗中紫杉类和蒽环类广泛使用 l 2002-2009年间作为辅助或新辅助接受蒽环类药物治疗的患者比例维持 在相对稳定比例约65 l 在同一时期，紫杉类作为辅助或新辅助治疗的患者比例从10大幅上升 至29 Source: Synovate Healthcare Cancer Therapy Monitor - Europe - Main Monitor MAT = moving annual total *Hormonal therapies are excluded Verma et al. ESMO 2010 Abst 282. 蒽环类 和 紫杉类 目前最有效的治疗乳癌化疗方案之一 对于未用过蒽环类 和 紫杉类的晚期患者 可能是术前新辅助治疗的最佳方案 非蒽环，紫杉类治疗失败患者的最佳选择 复发转移患者中应用机会不多 复发转移乳腺癌化疗药物选择原则cNCCN 2010 1、紫杉类治疗失败的患者，无标准方案推荐。 2、可以考虑的药物有 卡培他滨、长春瑞滨、 吉西他滨和铂类，纳米白蛋白紫杉醇， 3、可以采取 单药 或 联合 化疗 GP / NP / XN GX ？/ GN？ 复发转移的乳腺癌维持治疗 维持治疗（复发转移乳腺癌化疗治疗原则*） 维持治疗概念 联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化 疗者，可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽 量延长疾病控制时间 对于适合化疗的患者，晚期乳腺癌一线化 疗68个周期治疗有效后，采取有效维持 治疗，延缓复发，取代原有“停止化疗、 等待复发”的治疗模式 维持治疗药物选择包括化疗药物及内分泌 治疗和靶向药物治疗有效后的维持治疗。 维持治疗药物选择原则 应把晚期乳腺癌当作“慢性病”对待，制定方案时 不仅要考虑一线化疗方案，还应考虑一线治疗有 效后的维持治疗 乳腺癌治疗多采用连续性维持治疗，即在联合化 疗有效后，继续使用其中一种有效药物进行维持 ，也就是制定联合方案时应考虑适合后续维持治 疗的药物 抗肿瘤治疗是长期的，患者的依从性是药物发挥 作用的基础，因此维持治疗的理想选择应是单药 治疗有效、相对低毒、便于长期使用的药物。 新的分子靶向药物不断改写 未来MBC的治疗 Trastuzumab-DM1 (T-DM1) 如何应对紫杉类药物耐药 提高给药剂量？ 利用特殊转运机制提高药物在肿瘤组织浓度? 换用其他种类药物? 其他 ABRAXANE能否作为一种选择？ ABRAXANE利用白蛋白作为载体，摆脱了溶剂毒性带 来的剂量限制，可以提高给药剂量； 与溶剂型紫杉醇相比，等剂量的ABRAXANE在肿瘤组 织的积聚更高效，AUC提高33% 纳米白蛋白紫杉醇对比聚乙烯蓖麻油紫杉醇 治疗女性乳腺癌的III期随机研究 Abraxane欧美多中心临床研究 CA012 Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803 iv, 静脉给药 研究设计 随机分组 (1:1) n = 460 纳米白蛋白紫杉醇260mg/m2 静脉滴注30分钟 每3周给药一次 无标准预处理 溶剂紫杉醇 175 mg/m2 静脉滴注3小时 每3周给药一次 标准预处理：地塞米松、抗组胺药物 和H2受体拮抗剂 纳米白蛋白紫杉醇 n = 229 泰素 n = 225 蒽环类药物辅助治疗和/或解救治疗(%)77%78% 蒽环类药物解救治疗 (%)50%58% 既往解救治疗 (%) 无（一线治疗） 42%40% 一次治疗 41%43% 二次治疗10%16% 二次治疗以上 7%2% 入组患者既往治疗情况 Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803 试验结试验结 果:总总体有效率(ORR) 研究者评评估 所有接受治疗患者 白蛋白结合型紫杉醇 (n = 229 聚氧乙烯蓖麻油 紫杉醇 n = 225 完全缓解 + 部分缓解 (%) 3319 95% 可信区间27391424 P 值P 12周； 有按RECIST标准可衡量的病灶 N=106 ABX 100 mg/m2, d1, 8,15 q4w；IV，30 min； 不用预处理； 直至 PD 或不可耐受毒性 N=75 ABX 125 mg/m2, d1, 8,15 q4w；IV，30min； 不用预处理； 直至 PD 或不可耐受毒性 ABRAXANE单药用于紫杉耐药患者 一般状况 既往紫杉治疗状况项项目 白蛋白结结合型紫杉醇 100 mg/m2 (n=106) n (%) 125 mg/m2 (n=75) n (%) 平均年龄龄 （范围围 ） 53 (34-76)53 (33-74) 369 (65)52 (69) 主要病灶部位 内脏脏99 (94)67 (89) 非内脏脏6 (6)8 (11) 项项目 白蛋白结结合型紫杉醇 100 mg/m2 (n=106) n (%) 125 mg/m2 (n=75) n (%) 紫杉治疗疗mBC过过程中 疾病进进展 93 (88)67 (89) 溶剂剂型紫杉醇30 (28)20 (27) 多西他赛赛34 (32)28 (37) 溶剂剂型紫杉醇/多西他 赛赛 （sequential） 29 (27)19 (25) 紫杉辅辅助化疗疗12月内 复发发 13 (12)8 (11) 既往辅辅助化疗疗 任意85 (80)59 (79) 含紫杉类类方案31 (29)20 (27) 含蒽环类环类方案80 (75)42 (56) BlumJL， et al. Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes. Clinical Breast Cancer. 2007; 7(11):850-6 ABRAXANE单药用于紫杉耐药患者（疗效结果） 项项目 白蛋白结结合型紫杉醇 100 mg/m2 (n=106) 125 mg/m2 (n=75) ORR, n (%)15/106 (14)12/75 (16) CR, n (%)01/75 (1) PR, n (%)15/106 (14)11/75 (15) SD16周, n (%)13/106 (12)16/75 (21) DCR (CR+PR+SD16周), n (%)28/106 (26)28/75 (37) PFS （月）33.5 OS （月）9.29.1 -100 mg/m2与125 mg/m2两组患者之间ORR，DCR，PFS及OS也无统计学差异； -应答者（responder）与非应答SD 16周患者之间DCR，PFS及OS均无统计学差异。 BlumJL， et al. Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes. Clinical Breast Cancer. 2007; 7(11):850-6 ABRAXANE单药用于紫杉耐药患者（结果 ） BlumJL， et al. Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes. Clinical Breast Cancer. 2007; 7(11):850-6 ABRAXANE单药用于紫杉耐药患者（安全性） 白蛋白结结合型紫杉醇100 mg/m2 (n=106) 白蛋白结结合型紫杉醇125 mg/m2 (n=75) 2级级3级级4级级2级级3级级4级级 血液学毒性 白细细胞减少46 (45)19 (19)1 (1)21 (30)23 (33)2 (3) 中性粒细细胞减 少 32 (31)14 (14)4 (4)21 (30)22 (31)2 (3) 非血液学毒性 疲劳劳34 (32)5 (5)025 (33)9 (12)0 感觉觉神经经病 变变 18 (17)9 (8)024 (32)14 (19)0 恶恶心11 (10)4 (4)011 (15)2 (3)0 腹泻8 (8)1 (1)09 (12)4 (5)0 呕吐7 (7)3 (3)08 (11)1 (1)0 脱发发37 (35) - 36 (48)- - 100mg/m2组患者安全性、耐受性更优； 65岁以上患者与65岁以下患者安全性数据相似。 BlumJL， et al. Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes. Clinical Breast Cancer. 2007; 7(11):850-6 ABRAXANE单药用于紫杉耐药乳腺癌 对于紫杉耐药（包括