儿童抗生素相关性肠炎的诊治策略ppt课件

儿童抗生素相关性腹泻诊治策略 抗 生 素 相 关 性 腹 泻 Antibiotic Associated Diarrhea，简称 AAD 应用抗菌药物后继发的腹泻 抗菌药物相关性腹泻或抗生素性肠炎 抗 生 素 相 关 性 腹 泻 临床诊断 近期曾应用或正在应用抗生素，出现腹泻， 可伴大便性状改变如水样便、血便、粘液脓血便 或见斑块条索状伪膜，可合并下列情况之一: 1.发热38。 2.腹痛或腹部压痛、反跳痛。 3.周围血白细胞升高。 抗 生 素 相 关 性 腹 泻 病原学诊断 临床诊断基础上，符合下述三条之一即可诊断。 1.大便涂片有菌群失调或培养发现有意义的优势菌群。 2.如情况许可时作纤维结肠镜检查见肠壁充血、水肿、出 血，或见到2mm-20mm灰黄(白)色斑块伪膜。 3.细菌毒素测定证实。 说明：1.急性腹泻次数3次/24小时。2.应排除慢性肠炎急性 发作或急性胃肠道感染及非感染性原因所致的腹泻。 Antibiotic-associated diarrhea (3% to 30% of pts on antibiotics) CDAD (20% to 30% of A-AD) 儿 童 A A D 患 病 率 儿科病房AAD危险因素分析 吴芝兰.儿科药学杂志2008,14:17-19 儿 科 病 房 A A D 危 险 因 素 分 析 吴 芝 兰 . 儿 科 药 学 杂 志 2 0 0 8 , 1 4 : 1 7 - 1 9 儿科门诊AAD患病率 Turck et al. JPGN 2003; 37: 22-6 A A D 临 床 表 现 抗生素应用史 发病可在抗菌药物应用410天出现症状 13的患者在抗生素已经停用，甚至停用 12周后发病 腹泻 大便次数增多，大便性状改变 导 致 A A D 病 原 体 艰难梭菌（Clostridium Difficile) 金黄色葡萄球菌 克雷伯杆菌 产气荚膜杆菌 白色念珠菌 ？ C D 生 物 学 特 性 革兰氏染色阳性芽孢杆菌 能运动或不能运动，运动性菌株为周毛菌。 芽胞为卵圆形，位于菌体次极端 在环境中广泛存在 专性厌氧菌，常规的厌氧培养法不易生长 生长温度2545，最适温度3037 对氨苄西林、头孢菌素、林可霉素、克林霉 素、红霉素、四环素耐药 艰难梭菌相关性腹泻 （Clostridium Difficile Assiciated Diarrea, CDAD ） 由艰难梭菌感染引起 占AAD 20%-30% 导致结肠炎 是医院内感染腹泻的主要原因 严重者导致伪膜性肠炎和中毒性巨结肠 McFarland, NEJM 1989; Bartlett, Clin Infect Dis 1992 几 个 名 词 的 定 义 Antibiotic-associated diarrhea C. difficile is only one cause Clostridium difficile-associated diarrhea diarrhea + positive stool test Clostridium difficile colitis underlying pathologic process Pseudomembranous colitis endoscopic demonstration of exudative lesions Toxic megacolon radiologic and surgical diagnosis A n n u a l C D A D r a t e s f o r h o s p i t a l s w i t h 5 0 0 b e d s ( N N I S 1 9 8 7 2 0 0 1 ) 出 院 病 人 中 发 生 C D A D 者 McDonald, Emerg Infect Dis 2006 临 床 表 现 和 并 发 症 无症状携带者 腹泻（轻中） 伪膜性肠炎(结肠镜检查) 中毒性巨结肠（放射影像学） 肠穿孔、腹膜炎 败血症、中毒性肠麻痹 C D 携 带 者 新生儿1岁健康儿童：15%-70% 正常成人：80% 抗生素应用时 （尤其是应用4-5天） 20% 停用抗生素后 多为4周内，最长12周 医 院 内 感 染 C D A D 无 症 状 携 带 者 常 见 胡云建. 中国医学科学院学报. 2008;30(5):618-621 长期使用抗生素 肠道正常菌群平衡被破坏 艰难梭菌过度生长 毒素A（肠毒素） 毒素B（细胞毒素） CDADCDAD发病机制发病机制 Pathogenicity Locus tcdDtcdBtcdEtcdAtcdCcdtA cdtB Binary toxin Spigaglia P and Mastrantonio P. J Clin Microbiol. 2002 Sep;40(9):3470-5. MacCannell DR, et al. J Clin Microbiol 2006; 44: 2147-52 CDCD主要致病因子主要致病因子 C D 致 病 因 子 肠毒素: toxin A (TcdA) 细胞毒素: toxin B (TcdB) Binary toxin (CDT) 编码在不同基因: cdtA cdtB 阻断肌动蛋白合成而诱导细胞死亡，介导毒素与细胞结合 l对对白细细胞有趋趋化作用 l肠肠壁炎症 l渗出 l出血 l坏死 l动动物无显显著致病作用 l是人类类的肠肠毒素 l直接破坏肠肠壁细细胞 胡云建. 中国医学科学院学报. 2008;30(5):618-621 长期使用抗生素 肠道正常菌群平衡被破坏 艰难梭菌过度生长 毒素A（肠毒素） 毒素B（细胞毒素） 对白细胞有趋化作用，引起肠壁 炎症、渗出、出血及坏死 直接破坏肠壁细胞， 导致伪膜形成 CDAD CDADCDAD发病机制发病机制 C C D D A A D D 肠肠 黏黏 膜膜 C D A D 病 理 特 征 CD新菌株 高毒力菌株: 限制性内切酶分型：BI、PFGE分型：NAPI 、PCR核糖体分型：027、毒素分型： (B1NAPI027毒素型) tcdC基因缺失，毒素A和毒素B高表达， 产毒性增加16、23倍 Binary toxin 对氟喹酮高度耐药 Warny, Lancet 2005 C D A D 天 然 免 疫 反 应 毒素激活吞噬细胞 多形核白细胞和巨噬细胞激活 NF-kB和有丝分裂原激活蛋白（MAP）激酶信号 细胞因子（IL-8,IL-1） IL-8启动子SNP与CDAD症状相关 动物实验：anti-CD18mAb对毒素介导黏膜损伤有 保护作用 C D A D : 适 应 性 免 疫 反 应 人群中60%具有高水平血清CD毒素-IgG和结 肠抗CD毒素-IgA 动物实验显示抗毒素免疫具有保护作用 机体免疫反应是CD感染临床预后的关键因素 无 症 状 携 带 者 血 清 抗 毒 素 A 抗 体 I g G 水 平 Kyne,et al. NEMJ 2000,342:390 毒 素 A 抗 体 I g G 水 平 与 C D A D 复 发 Kyne,et al. Lancet 2001 C D A D 的 诊 断 本 病 可 发 生 于 任 何 年 龄 特 别 在 应 用 抗 生 素 过 程 中 如 果 出 现 非 特 异 性 腹 泻 、 腹 胀 、 腹 痛 、 发 热 、 白 细 胞 升 高 等 现 象 ， 应 高 度 怀 疑 C D A D 可 能 及 时 进 行 粪粪 便便 细细 菌菌 培培 养养 ， C C . . d d i i f f f f i i c c i i l l e e 毒毒 素素 鉴鉴 定定 及及 结结 肠肠 镜镜 检检 查查 可 明 确 诊 断 C D A D 的 诊 断 方 法 内镜（伪膜性结肠炎） 粪培养（CCFA） 细胞培养毒素试验 毒素测定（EIA） 毒素基因检测 （PCR） 各种诊断方法的临床意义 C D A D 治 疗 策 略 C D A D 抗 生 素 治 疗 万万 古古 霉霉 素素 适 用 于 中 重 度 病 人 ， 疗 程 7 1 4 天 ， 2 4 天 后 症 状 可 消 失 甲甲 硝硝 唑唑 ， 疗 程 7 1 4 天 C D A D 复 发 复发率 20% ( 5% to 66% ) 导致复发的危险因素 既往复发次数 应用额外的抗生素 一些特定菌株感染 治疗4周后毒素持续阳性 复 发 性 C D A D 的 治 疗 M o n a g a n T , e t a l . G u t 2 0 0 8 , 5 7 : 8 5 0 - 8 6 0 C D A D 治 疗 策 略 研究方法：研究方法： 蒙脱石散稀释液（1ml） 1：2 1：4 1：8 1：16 1：32 1：64 1：128 1：256 + 37孵化1h 离心取上清用ELISA 法对毒素进行测定 含毒素的无菌 上清液（1ml ） 结果判定：结果判定：根据颜色反应强度推断毒素的存在情况，分值在根据颜色反应强度推断毒素的存在情况，分值在0-4+0-4+之之 间，分值越大，说明毒素浓度越高间，分值越大，说明毒素浓度越高 思密达对艰难梭菌毒素的吸附作用思密达对艰难梭菌毒素的吸附作用 Weese JS, Cote NM, deGannes RV.Equine Vet J. 2003 Nov;35(7):638-41 研究结果：蒙脱石散稀释度研究结果：蒙脱石散稀释度1:21:2到到1:161:16时可完全吸附艰难梭菌时可完全吸附艰难梭菌 毒素；稀释到毒素；稀释到1:2561:256仍存在部分吸附作用仍存在部分吸附作用 1:2 1:4 1:8 1:16 1:32 1:64 1:128 1:256 对照组 稀释度 0 1 2 3 4 5 ELISA反应强度 Weese JS, Cote NM, deGannes RV.Equine Vet J. 2003 Nov;35(7):638-41 思密达对艰难梭菌毒素的吸附作用思密达对艰难梭菌毒素的吸附作用 肠通透性试验（IPT）： 尿中乳果糖与甘露醇的比率 (L/M) 反映肠黏膜通透性的改 变，L/M比值增大，说明肠黏