丙肝的病原学和流行病学及丙肝的诊断课件

丙肝的病原学和流行病学 及丙肝的诊断 北京地坛医院 成军教授 病 原 学 HCV 的特性 黄病毒科1 有包膜2 单股正链 RNA (9.6 kb)1,3 3000 氨基酸组成的多聚蛋白3 RNA 聚合酶缺乏校正功能4 准种4 T: 2.7 小时2 每日复制量：10 兆 (1012) 病毒颗粒2 1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52. HCV电镜照片 结合 囊泡融合与病毒释放 RNA 复制 正链 负链 翻译与多肽链加工 脱壳 与膜融合 病毒装配与成熟 胞饮作用 Davis GL et al. Semin Liver Dis. 1999;19(suppl 1):103-112. HCV 生活周期 HCV基因组含有一个开放读框（ORF），编码10余种 结构和非结构（NS）蛋白 NS3和NS5B均为HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重 要靶位 NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶的活性 ，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是 RNA依赖的RNA聚合酶 HCV基因组结构特点 中国丙肝防治指南 对一般化学消毒剂敏感 100 5分钟或60 10小时 高压蒸气、甲醛熏蒸等 病毒灭活方法 中国丙肝防治指南 流 行 病 学 全球丙型肝炎的流行病学 丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等 国家终末期肝病的最主要原因。 WHO统计表明：全球HCV的感染率约为3 ，估计约1.7亿人感染了HCV，每年新发病 例约3.5万例。 中国丙肝防治指南 WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19. 丙肝病毒感染全球流行概况 我国是丙型肝炎的高发区，抗-HCV阳性率为3.2%， 近年来有上升趋势 抗-HCV 阳性率 （） 国内流行病学调查 中国丙肝防治指南 抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，由1岁组的2.0%至5059岁 组的3.9%，无明显性别差异（1） 。 HCV 1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主；6型主要见于香港 、澳门和南方边境省份（1）。 近年，我国丙肝发病数有明显的上升（2） 我国丙型肝炎的流行病学特点 1.中国丙肝防治指南 2.疾病监测.2005.20（12）：619 2003年 2005年截至11月 2004年 21145例 37748例 52057例 丙肝的主要传播途径 血液传播方式性传播方式母婴传播方式 经输血和血制品传播与HCV感染者性交或 不洁性行为 抗-HCV阳性母亲将 HCV传播给新生儿的 危险性为2% 经破损皮肤和黏膜暴露 ，是目前最主要的传播 方式 伴有其它性传播疾病者 ，特别是HIV者 若母亲在分娩时HCV RNA阳性，则传播的危 险性高至4%7% 合并HIV感染时，传播的 危险性增至20% HCV病毒载量高可能增加 传播的危险性 中国丙肝防治指南 接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共 用餐具和水杯、无皮肤破损及其它无血液暴露的 接触一般不传播HCV 下列途径不会传播HCV 中国丙肝防治指南 高危人群 经常接触血液或血制品者 血友病患者 静脉药瘾者 血液透析者 骨髓和肾移植者 心外科患者 经常静脉注射患者 同性恋、异性恋及性滥者 丙肝自然史与预后 丙肝自然史 13周 在外周血 检测到 HCV RNA 出现临床症 状时，仅有 5070 患者抗-HCV 阳性 3个月后 90患者 抗HCV阳 性 6个月 未清除者 约有50 85出 现慢性化 20年 一般人群 发生肝硬 化的机会 为10 15 30年后 HCV相关 的HCC发 生率在感 染30年后 为13 肝硬化和HCC是慢性 丙型肝炎患者的主要 死因，其中失 代偿期肝硬 化是最主要 死因 合并乙型肝炎病毒感染、嗜 酒（50g/日以上）、非酒精性 脂肪肝等 促进疾病发展 中国丙肝防治指南 感染时间 Adapted from Poynard T et al. J Hepatol. 2001;34:730-739. HCV感染时的年龄与发生肝硬化的概率 010203040 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 50 4150 3140 2130 21 感染持续时间（年） 概率 20 位患者 20% 痊愈 HCV 感染的预后 100 位 HCV 急性感染 80 位患者 80% 持续感染 24 位患者 30% 稳定，慢性，无进展 Adapted from Alter HF, Seeff LB. Semin Liver Dis. 2000;20:17-35. 28 位患者28 位患者 56 位患者接受抗 病毒治疗 持续性应答 (50%) 肝脏疾病终末期，肝细胞 癌，肝脏移植，死亡 治疗失败 (50%) 30% 呈严重进展40% 有不同程 度的进展 32 位患者24 位患者 病毒 - 载量 - 基因型 - Quasispecies 宿主 - 性别 - 年龄 - 种族 - 遗传 - 免疫应答 环境 - 酒精 - HBV - HIV - 药物 - 脂肪变性 - 铁元素 - NASH Alberti, J of Hepatology, 1999 可能影响丙肝转归的因素 预 防 目前尚无有效疫苗可供丙型肝炎预防 预防措施 严格筛选献血员 切断性传播途径 预防母婴传播 通过检测血清抗- HCV、ALT严格 筛选献血员 推行安全注射 戒毒 对有性乱史者应定 期检查，加强管理 建议HCV感染者在 性交时用安全套 对青少年进行正 确的性教育 应避免羊膜腔穿刺 ，缩短分娩时间 保证胎盘的完整性 ，尽量减少新生儿 暴露于母血的机会 中国丙肝防治指南 （ HCV RNA阳性的孕妇） 主要内容 丙肝的病原学和流行病学 丙肝的诊断 临床诊断 实验室诊断 病理学诊断 丙肝的抗病毒治疗 急性丙肝的诊断 流行病学史：有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴 露史。 临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和肝区疼痛等，其 他可有低热，轻度肝肿大，脾肿大，黄疸。部分患者无明显 症状。 实验室检查：ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA阳性。 有上述1+2+3或2+3者可诊断 中国丙肝防治指南 慢性丙肝的临床诊断 HCV感染超过6个月。 或发病日期不明，虽无肝炎史，但肝脏组织 病理学检查符合慢性肝炎。 或根据症状、体征、实验室及影像学检查结 果综合分析，亦可作出诊断。 中国丙肝防治指南 慢性丙肝与肝硬化、HCC、混合感染 和肝移植后复发 慢性丙肝 最严重结果 进行性肝纤维 化结果 肝硬化 和HCC 与其他病毒 重叠、合并 我国HCV、 HBV混合感 染多见 混合感染 肝脏移植后HCV感染的复发 与移植时HCV RNA 水平及移植后免疫抑 制程度有关 病程比 正常丙 肝患者 进度快 一旦移植后发生 肝硬化，出现并 发症的危险性将 高于免疫功能正 常的肝硬化患者 中国丙肝防治指南 Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:12-21. HCV 感染：肝外表现 血液系统 混合型冷球蛋白血症 再生障碍性贫血 血小板减少症 非霍杰金氏 b 细胞淋巴瘤 皮肤病 迟发性皮肤卟啉病 扁平苔癣 皮肤坏死性血管炎 肾脏 肾小球肾炎 肾病综合症 内分泌 抗甲状腺微粒体抗体 糖尿病 唾液 唾液腺炎 眼 角膜溃疡 葡萄膜炎 血管 坏死性血管炎 结节性多动脉炎 神经肌肉 肌无力 / 肌痛 周围神经病 关节炎 / 关节痛 自身免疫性疾病 肢端硬皮综合症 实验室诊断 血清生化学检测 ALT、AST水平变化可反映肝细胞损害程度，但与肝组织 炎症分度和病情的严重程度不平行； 急性丙型肝炎患者血清白蛋白、凝血酶原活动度、胆碱酯 酶活性降低较少；但慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时明显降 低，其降低程度与疾病的严重程度成正比。 中国丙肝防治指南 实验室诊断 血清生化学检测 ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标。 大约30%慢性丙型肝炎患者的ALT水平正常，且约40%慢 性丙型肝炎患者的ALT水平低于正常值上限2倍。 凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者肝纤维化进展 状况的监测指标。但尚无可对肝纤维化进行准确分期的 血清学标志。 中国丙肝防治指南 抗-HCV抗体检测 酶免疫法（EIA）检测抗-HCV适用于高危人群筛查，也可 用于HCV感染者的初筛。 抗HCV是否阴转不能作为抗病毒治疗疗效的考核指标 一些透析患者、免疫功能缺陷患者以及自身免疫性疾病患者 可出现抗HCV假阳性，对于这些患者，HCV RNA的检测有 助于确诊。 实验室诊断 中国丙肝防治指南 实验室诊断 HCV RNA检测 在HCV急性感染期，在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到105 107拷贝/ml。 在慢性感染者中，HCV RNA水平变化范围在51045106拷贝 /ml之间，同一患者血液中HCV RNA的水平相对稳定。 应注意HCV RNA检测中的假阳性和假阴性。 中国丙肝防治指南 HCV RNA定性检测 对抗-HCV阳性的HCV持续感染者需要通过HCV RNA 定性试验确证 HCV RNA定性检测的特异度在98%以上，只要一次病 毒定性检测为阳性即可确证HCV感染 一次检测阴性不能完全排除HCV感染，应重复检查 实验室诊断 中国丙肝防治指南 HCV RNA定量检测 定量聚合酶链反应（qPCR）、分枝DNA（bDNA）、 实时荧光定量PCR法均可检测HCV RNA病毒载量。 不同HCV RNA定量检测法有两种表示方法：拷贝/ml和 IU/ml，两者之间进行换算时，应采用不同检测方法的换算 公式(如罗氏公司Cobas V2.0的IU/ml与美国国立遗传学研 究所的SuperQuant的拷贝数/ml换算公式是： IU/ml=0.854 拷贝数/ml + 0.538 ) 实验室诊断 中国丙肝防治指南 实验室诊断 HCV RNA定量检测 HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的 进展并无绝对相关性,但可以作为抗病毒治疗疗效 评估的观察指标. 中国丙肝防治指南 实验室诊断 HCV基因分型 HCV RNA基因分型方法较多，Simmonds 等16型分 型法使用最为广泛. HCV RNA基因分型有助于判定治疗的难易程度及制定 抗病毒治疗的个体化方案. 中国丙肝防治指南 持续性应答 方法 筛选 确诊 疗程 疗效的评估 的预测 ALT/ASTX 酶免疫测定X (EIA) 重组免疫印迹测定 X (RIBA*) HCV RNA 定性检测XX HCV RNA 定量检测XX HCV 基因分型X CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 诊断实验的效用 *不再广泛使用 对 HCV 感染患 者行肝组织活检 的意义 临床诊断的确认 评价纤维化与炎症坏死 严重程度1,2 评价